Синдром хромосомной делеции - Chromosomal deletion syndrome

Синдром хромосомной делеции
22 del q11.2.png
Пример хромосомных делеций

Синдромы хромосомных делеций результат из удаление частей хромосомы. В зависимости от местоположения, размера и того, от кого делеция унаследована, существует несколько известных различных вариантов делеций хромосом. Синдромы хромосомных делеций обычно включают более крупные делеции, которые видны с помощью кариотипирование техники. Меньшие удаления приводят к Синдром микроделеции, которые обнаруживаются с помощью флуоресценция in situ гибридизация (РЫБЫ)

Примеры синдромов хромосомных делеций включают: 5p -Удаление (синдром кри-дю-чата ), 4p -Удаление (Синдром Вольфа-Хиршхорна ), Синдром Прадера – Вилли, и Синдром ангельмана.[1]

5p-удаление

Хромосомная основа синдрома Кри-дю-чата состоит из делеции самой терминальной части короткого плеча хромосомы 5. Делеции 5p, терминальные или интерстициальные, возникают в разных точках разрыва; хромосомная основа обычно состоит из делеции на коротком плече хромосомы 5. Вариабельность, наблюдаемая среди людей, может быть связана с различиями в их генотипы. Предполагается, что с частотой от 1 из 15 000 до 1 из 50 000 живорождений, это одно из наиболее распространенных нарушений с делецией смежных генов. 5p делеции наиболее распространены de novo случаи, которые имеют отцовское происхождение в 80–90% случаев, возможно, возникающие из-за поломки хромосом во время гамета формирование у мужчин

Некоторые примеры возможных дисморфических особенностей включают: наклонение глазных щелей вниз, широкую переносицу, микроцефалия, низко посаженные уши, преаурикулярные метки, круглые лица, короткая шея, микрогнатия, неправильный прикус зубов, гипертелоризм, эпикантальные складки, опущенные уголки рта. Не обнаружено конкретной корреляции между размером делеции и серьезностью клинических проявлений, поскольку результаты сильно различаются.[2]

4p-удаление

Хромосомная основа синдрома Вольфа-Хиршхорна (WHS) состоит из делеции самой конечной части короткого плеча хромосомы 4. Удаленный сегмент зарегистрированных индивидуумов составляет примерно половину p рука, располагаясь дистальнее тяжей 4p15.1-p15.2. Проксимальная граница WHSCR определялась концевой делецией 4p16.3 на 1,9 мегабаз. Этот аллель включает предполагаемые гены-кандидаты LEMT1 и WHSC1. Это было идентифицировано двумя людьми, у которых были обнаружены все 4 компонента основного фенотипа WHS, что позволило ученым проследить локусы удаленных генов. Многие отчеты особенно поразительны по внешнему виду черепно-лицевой структуры (выступающий лоб, гипертелоризм, широкая переносица, переходящая ко лбу), что привело к появлению описательного термина «внешний вид шлема греческого воина».

Существует множество свидетельств того, что основной фенотип WHS (задержка роста, умственная отсталость, судороги и отличительные черепно-лицевые особенности) обусловлен гаплонедостаточностью нескольких тесно связанных генов, а не одного гена. Родственные гены, влияющие на вариабельность, включают:

  • WHSC1 охватывает область генома размером 90 т.п.н., две трети которой картируются в теломерном конце WHCR; WHSC1 может играть важную роль в нормальном развитии. Его делеция, вероятно, вносит вклад в фенотип WHS. Однако вариации в тяжести и фенотипе WHS предполагают возможные роли генов, которые лежат проксимально и дистально по отношению к WHSCR.
  • WHSC2 (также известный как NELF-A) участвует во многих аспектах обработки мРНК и клеточного цикла.
  • SLBP, ген, кодирующий белок, связывающий стволовую петлю, находится на теломере WHSC2 и играет решающую роль в регулировании синтеза и доступности гистонов во время S-фазы.
  • LETM1 первоначально был предложен в качестве гена-кандидата для судорог; он функционирует в ионном обмене с потенциальной ролью в передаче сигналов клетками и производстве энергии.
  • FGFRL1, кодирующий предполагаемый рецептор-ловушку фактора роста фибробластов, был вовлечен в краниофациальный фенотип и, возможно, другие особенности скелета, а также низкий рост WHS
  • CPLX1 недавно был предложен в качестве потенциального гена-кандидата эпилепсии в WHS[3]

Синдром Прадера-Вилли и Ангельмана

Синдром Прадера-Вилли (PWS) и синдром Ангельмана (AS) представляют собой различные нейрогенетические нарушения, вызванные хромосомными делециями, однопородная дисомия или потеря экспрессии импринтированного гена в области 15q11-q13. Будет ли индивидуум проявлять PWS или AS, зависит от того, есть ли недостаток отцовского экспрессированного гена, способствующего развитию региона.

PWS часто оказывается причиной вторичного ожирения из-за раннего начала гиперфагия - ненормальное повышение аппетита к употреблению пищи. Известны три молекулярные причины развития синдрома Прадера – Вилли. Одна из них - микроделеции участка хромосомы 15q11 – q13. 70% пациентов имеют размер 5–7 МБ. de novo делеция в проксимальной области отцовской хромосомы 15. Вторая частая генетическая аномалия (~ 25–30% случаев) - материнская однопородная дисомия хромосомы 15. Механизм обусловлен отсутствием разделения материнского мейоза, за которым следует митотическая потеря отцовской хромосома 15 после оплодотворения. Третья причина СПВ - нарушение процесса импринтинга на наследуемой отцом 15 хромосоме (эпигенетический феномен). Это нарушение присутствует примерно у 2–5% пострадавших людей. Менее чем у 20% людей с дефектом импринтинга обнаруживается очень небольшая делеция в области центра импринтинга PWS, расположенной на 5'-конце гена SNRPN.[4]

АС - тяжелое изнуряющее расстройство нервного развития, характеризующееся умственной отсталостью, нарушением речи, судорогами, двигательной дисфункцией и высокой распространенностью аутизма. Отцовское происхождение генетического материала, затронутого синдромом, важно, потому что конкретная область хромосомы 15 подвержена импринтингу родительского происхождения, а это означает, что для ряда генов в этой области только одна копия гена выражается, в то время как другой заглушается посредством импринтинга. Для генов, затронутых PWS, материнская копия обычно импринтируется (и, таким образом, заглушается), в то время как мутированная отцовская копия не функционирует.[5]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «Синдромы хромосомных делеций». Получено 16 сентября 2013.
  2. ^ Nguyen, Joanne M .; Qualmann, Krista J .; Окаша, Ребекка; Рейли, ЭмиСью; Алексеев Михаил Ф .; Кэмпбелл, Деннис Дж. (01.09.2015). «Удаление 5p: текущие знания и будущие направления». Американский журнал медицинской генетики, часть C. 169 (3): 224–238. Дои:10.1002 / ajmg.c.31444. ISSN  1552-4876. ЧВК  4736720. PMID  26235846.
  3. ^ Батталья, Агатино; Кэри, Джон С .; Юг, Сара Т. (01.09.2015). «Синдром Вольфа-Хиршхорна: обзор и обновление». Американский журнал медицинской генетики, часть C. 169 (3): 216–223. Дои:10.1002 / ajmg.c.31449. ISSN  1552-4876. PMID  26239400.
  4. ^ Ботезату, Анка; Пуйу, Мария; Куку, Наталья; Diaconu, Carmen C .; Badiu, C .; Arsene, C .; Янку, Юлия В .; Плеса, Адриана; Антон, Габриэла (01.09.2015). «Сравнительные молекулярные подходы в диагностике синдрома Прадера-Вилли». Ген. 575 (2 Pt 1): 353–8. Дои:10.1016 / j.gene.2015.08.058. ISSN  1879-0038. PMID  26335514.
  5. ^ Кэссиди, Сюзанна Б.; Шварц, Стюарт; Миллер, Дженнифер Л .; Дрисколл, Дэниел Дж. (01.01.2012). «Синдром Прадера-Вилли». Генетика в медицине. 14 (1): 10–26. Дои:10.1038 / gim.0b013e31822bead0. ISSN  1098-3600. PMID  22237428.