Слияние генов ETV6-NTRK3 - Википедия - ETV6-NTRK3 gene fusion

Слияние генов ETV6-NTRK3 это перемещение генетического материала между ETV6 ген, расположенный на коротком плече (обозначенном p) хромосомы 12 в положении p13.2 (т.е. 12p13.2), и НТРК3 ген, расположенный на длинном плече (обозначенном q) хромосомы 15 в положении q25.3 (т.е. 15q25.3), для создания гена слияния (12; 15) (p13; q25), ETV6-NTRK3. Этот новый ген состоит из 5 'конец из ETV6 слился с 3 'конец из НТРК3.[1] ETV6-NTRK3 поэтому коды для химерный онкопротеин состоящий из домена димеризации белка спираль-петля-спираль (HLH) белка ETV6, слитого с тирозинкиназа (то есть PTK) домена белка NTRK3.[2] В ETV6 генные коды для фактор транскрипции белок ETV6, который подавляет экспрессию и тем самым регулирует различные гены, которые необходимы у мышей для нормального кроветворение а также развитие и поддержание сосудистой сети.[3] НТРК3 коды для Киназа рецептора тропомиозина C белок поверхности клетки рецептора фактора роста NT-3, который при связывании со своим лигандом фактора роста, нейротрофин-3, становится активной тирозинкиназой, которая фосфорилирует остатки тирозина и тем самым стимулирует, сигнальные белки которые способствуют росту, выживанию и пролиферации своих родительских клеток. В тирозинкиназа слитого белка ETV6-NTRK3 является дисфункциональным в том смысле, что он постоянно активен в фосфорилировании тирозин остатки на белках и, таким образом, непрерывно стимулирующие их, которые способствуют росту, выживанию и пролиферации их родительских клеток. Вследствие этого эти клетки приобретают злокачественные свойства и становятся злокачественными.[4][5] Действительно, ETV6-NTRK3 Ген слияния, по-видимому, является важным фактором нескольких типов рака. Первоначально он был идентифицирован при врожденном фибросаркома[1] и впоследствии найден в секреторный рак груди (также называемый ювенильным раком груди), Секреторная карцинома аналога молочной железы слюнных желез (также называемых MASC или MASCSG), врожденная фибросаркома, врожденный мезобластическая нефрома, редкие случаи острый миелолейкоз, ALK-отрицательный Воспалительная миофибробластическая опухоль, и радиационно-индуцированные папиллярная карцинома щитовидной железы.[6][7][8][9][10]

Ингибиторы NTRK3 в клинической разработке

Поскольку известно или предполагается, что рак, связанный с экспрессией слитого белка ETV6-NTRK3, является прямым следствием чрезмерно активной тирозинкиназы ETV6-NTRK3, было высказано предположение, что ингибиторы тирозинкиназы со специфичностью для NTRK3 может иметь терапевтическое значение при этих раковых заболеваниях. Энтректиниб представляет собой пан-NTRK, а также ингибитор тирозинкиназы ALK и ROS1, как было обнаружено, полезным при лечении одного пациента с ETV6-NRTK3 слияние генов секреторная карцинома аналога молочной железы и оказал поддержку клинической разработке ингибиторов тирозинкиназы, направленных на NTRK3, для лечения злокачественных новообразований, связанных с гибридным белком ETV6-NTRK3.[9] Три клинических испытания находятся на стадии набора для определения эффективности лечения широкого спектра солидных опухолей, связанных с мутированными сверхактивными белками тирозинкиназы, включая белок ETV6-TRK3, с ларотректиниб, неселективный ингибитор тирозинкиназ NTRK1, NTRK2 и NTRK3.[11] Ларотректиниб был одобрен FDA 26 ноября 2018 г.

Рекомендации

  1. ^ а б Кнезевич С.Р., Макфадден Д.Е., Тао В., Лим Дж. Ф., Соренсен PH (февраль 1998 г.). «Новое слияние генов ETV6-NTRK3 при врожденной фибросаркоме». Природа Генетика. 18 (2): 184–7. Дои:10.1038 / ng0298-184. PMID  9462753.
  2. ^ Вай Д.Х., Кнезевич С.Р., Лукас Т., Янсен Б., Кей Р.Дж., Соренсен П.Х. (февраль 2000 г.). «Слияние гена ETV6-NTRK3 кодирует химерный протеинтирозинкиназу, которая трансформирует клетки NIH3T3». Онкоген. 19 (7): 906–15. Дои:10.1038 / sj.onc.1203396. PMID  10702799.
  3. ^ De Braekeleer E, Douet-Guilbert N, Morel F, Le Bris MJ, Basinko A, De Braekeleer M (август 2012). «Гены слияния ETV6 при гематологических злокачественных новообразованиях: обзор». Исследование лейкемии. 36 (8): 945–61. Дои:10.1016 / j.leukres.2012.04.010. PMID  22578774.
  4. ^ Стенман Г. (июль 2013 г.). «Слияние онкогенов в опухолях слюнных желез: молекулярные и клинические последствия». Патология головы и шеи. 7 Приложение 1: S12–9. Дои:10.1007 / s12105-013-0462-z. ЧВК  3712096. PMID  23821214.
  5. ^ Лу Х., Виллафане Н., Догрулук Т., Гжесковяк К.Л., Конг К., Цанг Й.Х., Загородна О, Пантази А., Ян Л., Нил Н.Дж., Ким Ю.В., Крейтон С.Дж., Верхаак Р.Г., Миллс ГБ, Парк П.Дж., Кучерлапати Р., Скотт К.Л. (Июль 2017 г.). «Инженерная и функциональная характеристика слитных генов определяет новые онкогенные факторы рака». Исследования рака. 77 (13): 3502–3512. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-16-2745. ЧВК  5568774. PMID  28512244.
  6. ^ Тогнон С., Кнезевич С.Р., Хантсман Д., Роскелли С.Д., Мельник Н., Мазерс Дж. А., Беккер Л., Карнейро Ф., Макферсон Н., Хорсман Д., Поремба С., Соренсен П. Х. (ноябрь 2002 г.). «Экспрессия слияния гена ETV6-NTRK3 как первичное событие в секреторной карциноме молочной железы человека». Раковая клетка. 2 (5): 367–76. Дои:10.1016 / S1535-6108 (02) 00180-0. PMID  12450792.
  7. ^ Majewska H, ​​Skálová A, Stodulski D, Klimková A, Steiner P, Stankiewicz C, Biernat W. "Секреторная карцинома молочных желез слюнных желез: новый объект, связанный с перестройкой гена ETV6". Арка Вирхова. 2015 Март; 466 (3): 245-54. DOI: 10.1007 / s00428-014-1701-8. Epub 2014 12 декабря.
  8. ^ Аргани П., Фрич М., Кадкол С.С., Шустер А., Беквит Дж. Б., Перлман Э. Дж. (Январь 2000 г.). «Обнаружение химерной РНК ETV6-NTRK3 инфантильной фибросаркомы / клеточной врожденной мезобластической нефромы в залитой парафином ткани: применение к сложным педиатрическим опухолям стромы почек». Современная патология. 13 (1): 29–36. Дои:10.1038 / modpathol.3880006. PMID  10658907.
  9. ^ а б Хотская Ю.Б., Холла В.Р., Фараго А.Ф., Миллс Шоу К.Р., Мерик-Бернстам Ф., Хонг Д.С. (май 2017 г.). «Нацеливание на белки семейства TRK при раке». Фармакология и терапия. 173: 58–66. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2017.02.006. PMID  28174090.
  10. ^ Скалова А., Михал М., Симпсон Р.Х. (январь 2017 г.). «Недавно описанные опухоли слюнных желез». Современная патология. 30 (s1): S27 – S43. Дои:10.1038 / modpathol.2016.167. PMID  28060365.
  11. ^ "Искать ETV6-NTRK3". ClinicalTrials.gov.