Эмодепсид - Википедия - Emodepside

Эмодепсид
Emodepside.png
Клинические данные
AHFS /Drugs.comМеждународные названия лекарств
Код ATCvet
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.123.218 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC60ЧАС90N6О14
Молярная масса1119.408 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Эмодепсид является глистогонное средство препарат, эффективный против ряда желудочно-кишечный нематоды, лицензирован для использования в кошки[1] и принадлежит к классу препаратов, известных как октадепсипептиды,[2] относительно новый класс глистогонное средство (исследования этих соединений начались в начале 1990-х годов),[3] которые подозреваются в достижении их антипаразитарного эффекта благодаря роману механизм действия из-за их способности убивать нематоды устойчив к другим глистогонным средствам.[4]

Синтез

Рисунок 1: Camellia japonica

Эмодепсид синтезируется путем присоединения морфолинового кольца «в параположении каждой из двух D-фениллмолочных кислот» к PF1022A, а метаболит из Мицелий стерильный, а грибок что населяет листья Камелия японика[3] - цветение кустарник.

Антигельминтные эффекты

Применительно к нематоды, эмодепсид, как было показано, оказывает ряд эффектов, подавляя мышечную активность паразитических нематод. Сумма аскарид[5] и подавление движения локомотива и глотки в Caenorhabditis elegans помимо воздействия на другие ткани, например, подавление откладки яиц.[6]

Механизм действия

Было показано, что одним из способов достижения эффекта этим лекарством является связывание с группой Рецепторы, сопряженные с G-белком называется латрофилины,[6] впервые идентифицированы как белки-мишени для α-латротоксина (другим белком-мишенью α-LTX является нейрексин,[7] мембранный рецептор с ламининоподобными внеклеточными доменами[8]), компонент черная вдова паук яд, который может вызвать паралич и последующая смерть нематод и людей. LAT-1 (1014 аминокислот, 113 кДа, кодируется геном B0457.1) и LAT-2 (1338 аминокислот, 147 кДа, кодируется геном B0286.2)[9] расположены пресинаптически на нервномышечное соединение в Caenorhabditis elegans[2] и имеют 21% идентичности аминокислот друг с другом[6] (Было показано, что гомология аминокислотной последовательности LAT-1 с латрофилинами крысы, крупного рогатого скота и человека составляет 22, 23 и 21% соответственно.[6]).

Рисунок 2: Предполагаемая структура рецептора LAT-1. Ссылка: оригинальный рисунок Джеймса Бакли, основанный на информации из.[9]

После связывания рецептор-лиганд конформационное изменение, индуцированное в рецепторе, активирует белок Gq, освобождая субъединицу Gqα от комплекса βγ. Затем белок Gqα присоединяется к сигнальной молекуле и активирует ее. фосфолипаза -C-β, белок, который был идентифицирован как ключ к модуляции регуляторных путей высвобождения везикул в C.elegans.[6]

В своем сигнальном каскаде PLC-β (как и другие фосфолипазы) гидролизует фосфатидилинозитолбисфосфат с образованием трифосфат инозита (IP3) и диацилглицерин (DAG).[10] Поскольку рецепторы IP3 редко или слабо распространены в глоточной нервной системе C.elegans[11] (одна из тканей, в которой агонисты LAT-1, такие как α-LTX и эмодепсид, оказывают наиболее сильное действие)[6] и сложные эфиры β-форбела (которые имитируют эффекты DAG), как было показано, оказывают стимулирующее действие на синаптическая передача,[12] был сделан вывод, что именно компонент DAG каскада регулирует нейротрансмиттер релиз.[6]

Действительно, у C.elegans DAG регулирует UNC-13, белок, связанный с плазматической мембраной, критический для опосредованного пузырьками высвобождения нейромедиатора.[13] и мутационные исследования показали, что два мутанта, снижающих функцию UNC-13, демонстрируют устойчивость к эмодепсиду, наблюдения подтверждают этот гипотетический механизм действия. Механизм, с помощью которого активация UNC-13 приводит к нейротрансмиттер высвобождение (конечный результат активации латрофилина) происходит через взаимодействие с белком синаптосомальной мембраны синтаксин,[6][14] со связыванием UNC-13 с N-концом синтаксина и способствующим переходу от закрытой формы синтаксин (который несовместим с комплексным синаптобревином SNARE, SNAP-25 и синтаксин формирование) к его открытому образованию, так что может быть достигнуто образование комплекса SNARE, тем самым позволяя везикул произойдет слияние и освобождение.[14]

На молекулярном уровне чистым результатом активации этого пути является спонтанная стимуляция ингибирующего PF1-подобного нейропептид высвобождение (это подозревается из-за подавления Emodepside вызванного ацетилхолином мышечного сокращения, требующего как ионов кальция, так и внеклеточных ионов калия, аналогично действию PF1 / PF2). Хотя в экспериментах с синаптосомами α-LTX запускал не зависимый от кальция экзоцитоз везикул, содержащих ацетилхолин, глутамат и ГАМК,[15] обе глутамат[6] и ГАМК[15] были исключены как единственные нейротрансмиттеры, ответственные за действие эмодепсида), который затем действует на постсинаптическую мембрану (то есть глоточную / мышечную мембрану) нематоды, оказывая ингибирующее действие, тем самым вызывая паралич или ингибирование глоточной перекачки, оба из которых в конечном итоге приводят к гибели организма.

Диаграмма

Мутационные исследования с участием мутантов с нокаутом LAT-1 и делецией гена LAT-2 показали, что роль рецепторов латрофилина в различных тканях, в которых они экспрессируются, различается между подтипами, при этом LAT-1 экспрессируется в глотке C.elegans (тем самым модулируя фарингеальная помпа) и LAT-2, играющая роль в передвижении.[6]

Помимо воздействия на нематод за счет связывания с рецепторами латрофилина, недавно появились данные, указывающие на то, что эмодепсид также взаимодействует с калиевым каналом BK, кодируемым геном Slo-1.[16] Этот белок (структура см. На рисунке) является членом структурного класса 6 трансмембранных спиралей ионных каналов калия, каждая субъединица которых состоит из 6 трансмембранных спиралей и 1 домена P (этот домен P сохраняется во всех каналах ионов калия и формирует фильтр селективности. что позволяет каналу транспортировать ионы калия через мембрану в большей степени, чем другие ионы).[17] Эти субъединицы группируются вместе, образуя каналы BK-типа с высокой проводимостью, которые управляются как мембранным потенциалом, так и уровнями внутриклеточного кальция.[17] (эта способность воспринимать ионы кальция размещена внутриклеточной хвостовой областью на Slo-подобных субъединицах, которые образуют мотив связывания ионов кальция, состоящий из ряда консервативных остатков аспартата, называемого «кальциевой чашей»),[18] при этом их физиологическая роль заключается в регулировании возбудимости нейронов и мышечных волокон посредством того, как они участвуют в реполяризации потенциала действия (при этом отток ионов калия используется для реполяризации клетки после деполяризации).[19]

Предполагаемый эффект, который взаимодействие эмодепсида с этими каналами будет оказывать на нейрон, будет заключаться в активации канала, вызывающего отток ионов калия, гиперполяризацию и последующее ингибирование возбуждающего нейротрансмиттерного эффекта (ацетилхолин, если действует на нервно-мышечный переход), оказывающий тормозящее действие на синаптическая передача, производство постсинаптических потенциалов действия и, в конечном итоге, сокращение мышц (проявляющееся в виде паралича или снижения глоточной помпы).

Остается полностью выяснить, какой из рецепторов латрофилина и BK-калиевых каналов является основным местом действия эмодепсида. И LAT-1 / LAT-2, и мутанты slo-1 (снижение / потеря функции) проявляют значительную устойчивость к эмодепсиду, при этом возможно, что присутствие обоих необходимо для того, чтобы эмодепсид вызвать его полный эффект.

Терапевтическое использование

Патент на эмодепсид принадлежит группе Bayer Health Care и продается в сочетании с другим глистогонным средством (празиквантел ) для местного применения под торговой маркой Профендер.

Рекомендации

  1. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2007-01-11. Получено 2007-01-10.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  2. ^ а б Уилсон Дж., Амливала К., Хардер А., Холден-Дай Л., Уокер Р. Дж. (2003). «Эффект антигельминтного эмодепсида на нервно-мышечном соединении паразитарной нематоды Ascaris suum». Паразитология. 126 (Pt 1): 79–86. Дои:10.1017 / S0031182002002639. PMID  12613766.
  3. ^ а б Механизмы действия эмодеспида - A Horder et al.
  4. ^ Сложнее А; Schmitt-Wrede HP; Krücken J; и другие. (2003). «Циклооктадепсипептиды - антигельминтный класс соединений, проявляющих новый механизм действия». Int. J. Antimicrob. Агенты. 22 (3): 318–31. Дои:10.1016 / S0924-8579 (03) 00219-X. PMID  13678839.
  5. ^ Ионофорная и антигельминтная активность PF 1022A, циклооктадепсипептида, не связаны - Gesner et al.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я j Уилсон Дж; Amliwala K; Дэвис А; и другие. (2004). «Передача сигналов рецептора латротоксина задействует UNC-13-зависимый путь прайминга везикул у C. elegans». Curr. Биол. 14 (15): 1374–9. Дои:10.1016 / j.cub.2004.07.056. PMID  15296755.
  7. ^ Давлетов Б.А.; Meunier FA; Ashton AC; и другие. (1998). «Экзоцитоз везикул, стимулируемый альфа-латротоксином, опосредуется латрофилином и требует как внешнего, так и накопленного Ca2 +». EMBO J. 17 (14): 3909–20. Дои:10.1093 / emboj / 17.14.3909. ЧВК  1170726. PMID  9670008.
  8. ^ Сайбил Х.Р. (2000). «Универсальный яд черной вдовы». Nat. Struct. Биол. 7 (1): 3–4. Дои:10.1038/71190. PMID  10625413.
  9. ^ а б Червячная база
  10. ^ Молекулярная биология клетки - Alberts et al.
  11. ^ Бейлис Х.А., Фуруичи Т., Йошикава Ф., Микошиба К., Sattelle DB (1999). «Инозитол-1,4,5-трифосфатные рецепторы сильно экспрессируются в нервной системе, глотке, кишечнике, гонадах и выделительных клетках Caenorhabditis elegans и кодируются одним геном (itr-1)». J. Mol. Биол. 294 (2): 467–76. Дои:10.1006 / jmbi.1999.3229. PMID  10610772.
  12. ^ Маевский Х., Ианнаццо Л (1998). «Протеинкиназа C: физиологический медиатор повышенного выхода медиатора». Прог. Нейробиол. 55 (5): 463–75. Дои:10.1016 / S0301-0082 (98) 00017-3. PMID  9670214.
  13. ^ Аравамудан Б., Фергестад Т., Дэвис В.С., Родеш К.К., Броди К. (1999). «Drosophila UNC-13 необходим для синаптической передачи». Nat. Неврологи. 2 (11): 965–71. Дои:10.1038/14764. PMID  10526334.
  14. ^ а б Зёлльнер Т., Беннетт М.К., Уайтхарт С.В., Шеллер Р.Х., Ротман Дж. Э. (1993). «Путь сборки-разборки белка in vitro, который может соответствовать последовательным этапам стыковки, активации и слияния синаптических пузырьков». Клетка. 75 (3): 409–18. Дои:10.1016/0092-8674(93)90376-2. PMID  8221884.
  15. ^ а б Роль кальция в высвобождении нейромедиаторов, вызываемых альфа-латротоксином или гипертонической сахарозой - Хвотчев и др.
  16. ^ Возможный механизм действия нового глистогонного эмодепсида с использованием препаратов мышц стенки тела Ascaris suum - Willson et al.
  17. ^ а б Калиевые каналы у C. elegans - Salkoff et al.
  18. ^ Шрайбер М, Салкофф Л (1997). «Новый кальций-чувствительный домен в BK-канале». Биофиз. J. 73 (3): 1355–63. Bibcode:1997BpJ .... 73.1355S. Дои:10.1016 / S0006-3495 (97) 78168-2. ЧВК  1181035. PMID  9284303.
  19. ^ Араке А., Буньо В. (1999). «Быстрый канал BK-типа опосредует активированный Ca (2 +) - K (+) ток в мышцах раков». J. Neurophysiol. 82 (4): 1655–61. Дои:10.1152 / jn.1999.82.4.1655. PMID  10515956.