Эпоксид гидролаза 3 - Epoxide hydrolase 3

EPHX3
Идентификаторы
ПсевдонимыEPHX3, ABHD9, EH3, эпоксидгидролаза 3
Внешние идентификаторыOMIM: 617400 MGI: 1919182 ГомолоГен: 69386 Генные карты: EPHX3
Расположение гена (человек)
Хромосома 19 (человек)
Chr.Хромосома 19 (человек)[1]
Хромосома 19 (человек)
Геномное расположение EPHX3
Геномное расположение EPHX3
Группа19п13.12Начинать15,226,919 бп[1]
Конец15,233,435 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

79852

71932

Ансамбль

ENSG00000105131

ENSMUSG00000037577

UniProt

Q9H6B9

Q3V1F8

RefSeq (мРНК)

NM_024794
NM_001142886

NM_001033163
NM_001347341

RefSeq (белок)

NP_001136358
NP_079070

NP_001028335
NP_001334270

Расположение (UCSC)Chr 19: 15.23 - 15.23 МбChr 17: 32.18 - 32.19 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Эпоксид гидролаза 3 (ABHD9, EH3, EPHX3), закодированный EPHX3 ген, это третье определение изофермент в комплекте эпоксидгидролаза изоферменты, т.е. эпоксидные гидролазы. В этот набор входит Микросомальная эпоксидгидролаза (также называемая эпоксидгидролазой 1, EPHX1, mEH и EH1); то эпоксид гидролаза 2 (также называемая растворимой эпоксидгидролазой, EPHX2, sEH и EH2); и гораздо менее определенная ферментативно эпоксидгидролаза 4 (также называемая ABHD7 и EH4). Все четыре фермента содержат Альфа / бета гидролазная складка предполагая, что у них есть Гидролиз Мероприятия. Было показано, что EH1, EH2 и EH3 обладают такой активностью, что они добавляют воду в эпоксиды из ненасыщенные жирные кислоты формировать вицинальный цис (см. цис-транс-изомерия ) товары; об активности EH4 не сообщалось. Первые три EH различаются субклеточным расположением, паттернами тканевой экспрессии, предпочтениями субстратов и, следовательно, функциями. Эти функции включают ограничение биологического действия некоторых эпоксидов жирных кислот, повышение токсичности других эпоксидов жирных кислот и содействие метаболизму лекарственных и других препаратов. ксенобиотики.

История

EH3 был впервые назван ABHD9 из-за наличия в нем определенного Белковый домен, то Альфа / бета гидролазная складка или складчатый домен α / β гидролазы. Этот домен встречается более чем у 30 человек. гидролитические ферменты включая четыре эпоксидгидролазы. Ген EH3 (EPHX3) был обнаружен на хромосомном локусе 19p13.13 при секвенировании человека.геном [5] На основании его аминокислотной последовательности предполагалось, что он будет кодировать белок с складчатым доменом α / β гидролазы; поэтому кодируемый белок был назван ABHD9.[6] Примерно 10 лет спустя было определено, что ABHD9 обладает способностью гидролизовать определенные эпоксиды жирных кислот.[7][8]

Выражение

Подобен mEH, но в отличие от sEH, EH3 является мембраносвязанным ферментом. Основываясь на выражении своего мРНК в ткани мыши EH3 имеет совершенно иное распределение, чем mEH или sEH: экспрессия EH3 высока в коже, легких, языке, пищеводе и желудке; промежуточное звено в поджелудочной железе и глазу, висцеральном жире, лимфатических узлах, селезенке, дуге аорты и сердце; с низким содержанием печени, почек, семенников, яичников, кишечника и головного мозга; и очень мало скелетных мышц.[7][8] О его экспрессии в тканях человека пока не сообщалось.

Деятельность и функции

ABHD9 впервые привлек внимание к исследованиям, которые подтвердили, что его ген, EPHX3, гиперметилирован на CpG сайты в его Промоутер (генетика) в тканях рака предстательной железы человека, особенно в тканях на более поздних стадиях или на основании морфологических критериев (т. е. Оценка Глисона ), более агрессивные заболевания. Это позволяет подавление гена EPHX3 из-за гиперметилирования промотора может способствовать возникновению и / или прогрессированию рака простаты.[9] Подобные гиперметилирования сайтов CpG в промоторе EPHX3 были подтверждены для колоректальный аденокарциномы.[10] Подобный паттерн метилирования промотора, хотя он еще не подтвержден, также был обнаружен в злокачественных опухолях человека. меланома ткани[11] и человек рак желудка Сотовые линии.[12] Эти исследования позволяют, но определенно не доказывают, что подавление EPHX (то есть неспособность экспрессироваться в виде белка ABHD9) участвует в развитии и / или прогрессировании определенных видов рака у людей.

Совсем недавно ABHD9 был охарактеризован как обладающий активностью эпоксигидролазы для метаболизма эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EET) и эпоксиды линолевая кислота (т.е. верноловые кислоты [также называемые лейкотоксинами] к их соответствующим диолам.[7] Например, он метаболизирует один конкретный EET (14,15-эпокси-5Z, 8Z, 11Z-эйкозатриеновая кислота) следующим образом:

14,15-эпоксидный-5Z,8Z,11Z-эйкозатриеновая кислота + H2O → 14,15-дигидрокси-5Z,8Z,11Z-эйкозатриеновая кислота

В этой конкретной реакции фермент инактивирует EET и, таким образом, может действовать, ограничивая биологическую активность этого, а также других EET, на которые он действует, например, при регулировании артериального давления (см. эпоксиэйкозатриеновые кислоты. В его гидролизном изомер верноловой кислоты (12S, 13R-эпокси-цис-9-октадеценовая кислота)

12S,13р-эпокси-цис-9-октадеценовая кислота + H2O → 12S,13р-дигидрокси-9Z-октадеценовые кислоты

к диолу, однако фермент увеличивает его токсичность, например, способствуя острые респираторные дистресс-синдромы (видеть верноловая кислота ).[7][8] Таким образом, фермент может ограничивать клеточная сигнализация активность EET, тем не менее, способствует токсическому действию эпоксидов линолевой кислоты.

В то время как mEH и, в меньшей степени, sEH метаболизируют лекарства, чужеродные токсичные химические вещества и некоторые эндогенные соединения, которые не являются простыми жирными кислотами (см. Микросомальная эпоксидгидролаза и эпоксид гидролаза 2 ), активность EH3 на таких субстратах, хотя и вероятно, пока не сообщается.

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000105131 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000037577 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ "Отчет по символам EPHX3 | Комитет по номенклатуре генов HUGO". genenames.org. Получено 2016-04-30.
  6. ^ Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, Derge JG, Klausner RD, Collins FS, et al. (Декабрь 2002 г.). «Создание и первоначальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей кДНК человека и мыши». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (26): 16899–903. Дои:10.1073 / pnas.242603899. ЧВК  139241. PMID  12477932.
  7. ^ а б c d Decker M, Adamska M, Cronin A, Di Giallonardo F, Burgener J, Marowsky A, Falck JR, Morisseau C, Hammock BD, Gruzdev A, Zeldin DC, Arand M (октябрь 2012 г.). «EH3 (ABHD9): первый член нового семейства эпоксидгидролаз с высокой активностью в отношении эпоксидов жирных кислот». Журнал липидных исследований. 53 (10): 2038–45. Дои:10.1194 / мл. M024448. ЧВК  3435537. PMID  22798687.
  8. ^ а б c Мориссо С (январь 2013 г.). «Роль эпоксидгидролаз в метаболизме липидов». Биохимия. 95 (1): 91–5. Дои:10.1016 / j.biochi.2012.06.011. ЧВК  3495083. PMID  22722082.
  9. ^ Стотт-Миллер М., Чжао С., Райт Дж. Л., Колб С., Бибикова М., Клотцле Б., Острандер Э. А., Фан Дж. Б., Фэн З., Стэнфорд Дж. Л. (июль 2014 г.). «Проверочное исследование генов с гиперметилированными промоторными областями, связанных с рецидивом рака простаты». Эпидемиология, биомаркеры и профилактика рака. 23 (7): 1331–9. Дои:10.1158 / 1055-9965.EPI-13-1000. ЧВК  4082437. PMID  24718283.
  10. ^ Остер Б., Торсен К., Лами П., Войдач Т.К., Хансен Л.Л., Биркенкамп-Демтредер К., Соренсен К.Д., Лаурберг С., Орнтофт Т.Ф., Андерсен К.Л. (декабрь 2011 г.). «Идентификация и подтверждение очень частого гиперметилирования острова CpG в колоректальных аденомах и карциномах». Международный журнал рака. 129 (12): 2855–66. Дои:10.1002 / ijc.25951. PMID  21400501. S2CID  35078536.
  11. ^ Фурута Дж., Нобеяма Й., Умэбаяси Й., Оцука Ф., Кикучи К., Ушидзима Т. (июнь 2006 г.). «Подавление пероксиредоксина 2 и аберрантное метилирование 33 CpG-островков в предполагаемых промоторных областях в злокачественных меланомах человека». Исследования рака. 66 (12): 6080–6. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-06-0157. PMID  16778180.
  12. ^ Ямасита С., Цуджино Ю., Моригути К., Татэмацу М., Ушидзима Т. (январь 2006 г.). «Химический геномный скрининг генов, подавляющих метилирование, в клеточных линиях рака желудка с использованием обработки 5-аза-2'-дезоксицитидином и олигонуклеотидным микрочипом». Наука о раке. 97 (1): 64–71. Дои:10.1111 / j.1349-7006.2006.00136.x. PMID  16367923. S2CID  33738798.