FAT1 - FAT1
Протокадгерин FAT1 это белок что у людей кодируется FAT1 ген.[5][6]
Функция
Этот ген является ортолог из Дрозофила жирный ген, который кодирует подавитель опухолей необходим для контроля пролиферации клеток во время развития дрозофилы. Генный продукт является членом кадгерин суперсемейство, группа интегральных мембранных белков, характеризующаяся присутствием повторов кадгеринового типа. Этот ген экспрессируется на высоком уровне в ряде плодов. эпителий. Существуют варианты транскриптов, полученные в результате альтернативного сплайсинга и / или альтернативного использования промотора, но они полностью не описаны.[6]
Мышиный Fat1 нокаутирующая мышь не является смертельным для эмбриона, но детеныши умирают в течение 48 часов из-за аномального сращения отростков стопы подоциты внутри почки. У этих мышей с нокаутом Fat1 также наблюдались частично проникающие, но часто серьезные дефекты средней линии, включая голопрозэнцефалия, микрофтальм -анофтальмия и в редких случаях циклопия.[7]
Было показано, что EVH мотивы в цитоплазматическом хвосте мышиного Fat1 взаимодействуют с Ena / VASP и устраняют Fat1 посредством РНКи приводит к снижению клеточной миграции эпителиальных клеток крыс [8]
Также было показано, что цитоплазматический хвост Fat1 связывает репрессор транскрипции. Атрофин в гладкомышечных клетках сосудов крыс [9]
На карбоксильном конце FAT1 находится PDZ домен (PSD95 / Dlg1 / ZO-1) мотив лиганда (-HTEV). Данио Было обнаружено, что Fat1 связывает белок. каракули и регулируют передачу сигналов Hippo[10]
Используя человека SHSY5Y линия клеток в качестве модели дифференцировки нейронов, человеческий FAT1, как было показано, регулирует Бегемот компоненты киназы с потерей FAT1, ведущей к нуклеоцитоплазматическому перемещению ТАЗ и усиленная транскрипция гена-мишени Hippo CTGF. То же исследование также показало, что FAT1 может регулировать Передача сигналов TGF-бета [11]
Было обнаружено, что FAT1 связывает бета-катенин и регулировать Wnt-сигнализация при колоректальном раке.[12]
Структура
Ген кадгерина FAT1 человека был клонирован в 1995 г. из линии клеток Т-лейкемии человека (T-ALL) и состоит из 27 экзонов, расположенных на хромосоме 4q34–35.[5] Структурно белок FAT1 представляет собой однопроходный трансмембранный белок с внеклеточной частью, состоящей из 34 повторов кадгерина, 5 EGF -подобные домены и ламинин-G как домен.[13]
После трансляции белок FAT1 подвергается фурин опосредованное расщепление S1 с образованием нековалентного гетеродимер до достижения экспрессии на поверхности клетки, хотя этот процессинг часто нарушается в раковых клетках, которые экспрессируют нерасщепленный FAT1 на поверхности клетки.[14]
Кадгерин FAT1 умножается фосфорилированный на его эктодомен но фосфорилирование не катализируется FJX1.[15] Эктодомен FAT1 также может отделяться от клеточной поверхности шеддазой ADAM10, с высвобождением этого эктодомена, возможно, нового биомаркер в панкреатический рак.[16]
Также было обнаружено, что FAT1 подвергается альтернативное сращивание в клетках рака груди, подвергающихся эпителиально-мезенхимальный (EMT) переход с добавлением 12 аминокислот в цитоплазматический хвост.[17] Подобные варианты сплайсинга также были описаны для мышиного Fat1, где альтернативный сплайсинг цитоплазматического хвоста регулирует миграцию клеток.[18]
Клиническое значение
Рак
Кадгерин FAT1 был приписан как предполагаемый супрессор опухоли, так и онкоген в различных контекстах. Сообщалось о потере гетерозиготности по FAT1 при первичных карциномах полости рта.[19] и астроцитарные опухоли.[20] Имеются также сообщения о чрезмерной экспрессии FAT1 при различных формах рака, включая рак молочной железы DCIS,[21] меланома[14] и лейкемия.[22]
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000083857 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000070047 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б Данн Дж., Хэнби А.М., Поулсом Р., Джонс Т.А., Шир Д., Чин В.Г., Да С.М., Чжао К., Беверли П.К., Оуэн М.Дж. (ноябрь 1995 г.). «Молекулярное клонирование и тканевая экспрессия FAT, человеческого гомолога гена жира дрозофилы, который расположен на хромосоме 4q34-q35 и кодирует предполагаемую молекулу адгезии». Геномика. 30 (2): 207–23. Дои:10.1006 / geno.1995.9884. PMID 8586420.
- ^ а б «Ген Entrez: FAT, гомолог 1 опухолевого супрессора FAT (Drosophila)».
- ^ Чиани Л., Патель А., Аллен Н. Д., французский - Константа С. (май 2003 г.). «Мыши, лишенные гигантского протокадгерина mFAT1, демонстрируют аномалии щелевого соединения почек и фенотип частично проникающей циклопии и анофтальмии». Молекулярная и клеточная биология. 23 (10): 3575–82. Дои:10.1128 / mcb.23.10.3575-3582.2003. ЧВК 164754. PMID 12724416.
- ^ Мёллер М.Дж., Софи А., Браун Г.С., Ли Х, Ватцл С., Криз В., Хольцман Л.Б. (октябрь 2004 г.). «Протокадгерин FAT1 связывает белки Ena / VASP и необходим для динамики актина и поляризации клеток». Журнал EMBO. 23 (19): 3769–79. Дои:10.1038 / sj.emboj.7600380. ЧВК 522787. PMID 15343270.
- ^ Hou R, Sibinga NE (март 2009 г.). «Белки атрофина взаимодействуют с кадгерином Fat1 и регулируют миграцию и ориентацию в гладкомышечных клетках сосудов». Журнал биологической химии. 284 (11): 6955–65. Дои:10.1074 / jbc.M809333200. ЧВК 2652288. PMID 19131340.
- ^ Skouloudaki K, Puetz M, Simons M, Courbard JR, Boehlke C, Hartleben B, Engel C, Moeller MJ, Englert C, Bollig F, Schäfer T., Ramachandran H, Mlodzik M, Huber TB, Kuehn EW, Kim E, Kramer- Цукер А., Вальц Г. (май 2009 г.). «Scribble участвует в передаче сигналов Hippo и необходим для нормального развития пронефроса у рыбок данио». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (21): 8579–84. Дои:10.1073 / pnas.0811691106. ЧВК 2688978. PMID 19439659.
- ^ Ахмед А.Ф., де Бок CE, Линц Л.Ф., Пундавела Дж., Зуикр И., Зонтаг Е., Хондермарк Х., Торн Р.Ф. (июнь 2015 г.). «Кадгерин FAT1 действует выше передачи сигналов Hippo через TAZ, регулируя дифференцировку нейронов». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 72 (23): 4653–69. Дои:10.1007 / s00018-015-1955-6. PMID 26104008. S2CID 15861327.
- ^ Моррис Л.Г., Кауфман А.М., Гонг И, Рамасвами Д., Уолш Л.А., Цуркан Ş, Энг С., Каннан К., Цзоу Й, Пэн Л., Банучи В.Е., Пати П., Зенг З., Вакиани Э, Солит Д., Сингх Б., Ганли И. , Liau L, Cloughesy TC, Мишель П.С., Меллингхофф И.К., Чан Т.А. (март 2013 г.). «Повторяющаяся соматическая мутация FAT1 при множественных раковых заболеваниях человека приводит к аберрантной активации Wnt». Природа Генетика. 45 (3): 253–61. Дои:10.1038 / нг.2538. ЧВК 3729040. PMID 23354438.
- ^ Садекзаде Э., де Бок CE, Торн РФ (январь 2014 г.). «Спящие гиганты: новые роли жирных кадгеринов в здоровье и болезнях». Обзоры медицинских исследований. 34 (1): 190–221. Дои:10.1002 / med.21286. PMID 23720094. S2CID 27462828.
- ^ а б Садекзаде Э., де Бок К.Э., Чжан XD, Шипман К.Л., Скотт Н.М., Сонг К., Йедон Т., Оливейра К.С., Джин Б., Херси П., Бойд А.В., Бернс Г.Ф., Торн РФ (август 2011 г.). «Двойной процессинг белка кадгерина FAT1 клетками меланомы человека дает различные белковые продукты». Журнал биологической химии. 286 (32): 28181–91. Дои:10.1074 / jbc.M111.234419. ЧВК 3151063. PMID 21680732.
- ^ Садекзаде Э., де Бок CE, О'Доннелл М.Р., Тимофеева А., Бернс Г.Ф., Торн РФ (сентябрь 2014 г.). «Кадгерин FAT1 многократно фосфорилируется на своем эктодомене, но фосфорилирование не катализируется четырехчленым гомологом». Письма FEBS. 588 (18): 3511–7. Дои:10.1016 / j.febslet.2014.08.014. PMID 25150169. S2CID 23869464.
- ^ Войталевич Н., Садекзаде Э., Вайсс СП, Тегеран М.М., Кляйн-Скори С., Хан С., Шмигель В., Варнкен Ю., Шнёльцер М., де Бок К.Э., Торн Р.Ф., Шварте-Вальдхофф I (2014). «Растворимая форма гигантского кадгерина Fat1 высвобождается из клеток рака поджелудочной железы путем выделения эктодомена, опосредованного ADAM10». PLOS ONE. 9 (3): e90461. Дои:10.1371 / journal.pone.0090461. ЧВК 3953070. PMID 24625754.
- ^ Shapiro IM, Cheng AW, Flytzanis NC, Balsamo M, Condeelis JS, Oktay MH, Burge CB, Gertler FB (август 2011 г.). «Программа альтернативного сплайсинга, управляемая EMT, применяется при раке груди человека и модулирует клеточный фенотип». PLOS Genetics. 7 (8): e1002218. Дои:10.1371 / journal.pgen.1002218. ЧВК 3158048. PMID 21876675.
- ^ Браун Г.С., Кретцлер М., Хайдер Т., Флёге Дж., Хольцман Л. Б., Криз В., Мёллер М. Дж. (Август 2007 г.). «Дифференциально сплайсированные изоформы FAT1 асимметрично распределены в мигрирующих клетках». Журнал биологической химии. 282 (31): 22823–33. Дои:10.1074 / jbc.M701758200. PMID 17500054.
- ^ Накая К., Ямагата HD, Арита Н., Накаширо К.И., Нос М., Мики Т., Хамакава Х. (август 2007 г.). «Идентификация гомозиготных делеций гена-супрессора опухоли FAT при раке полости рта с использованием CGH-массива». Онкоген. 26 (36): 5300–8. Дои:10.1038 / sj.onc.1210330. PMID 17325662.
- ^ Чосдол К., Мишра А., Пури С., Шривастава Т., Чаттопадхьяй П., Саркар С., Махапатра А. К., Синха С. (2009). «Частая потеря гетерозиготности и измененная экспрессия гена-кандидата опухолевого супрессора« FAT »в астроцитарных опухолях человека». BMC Рак. 9: 5. Дои:10.1186/1471-2407-9-5. ЧВК 2631005. PMID 19126244.
- ^ Кваэпила Н., Бернс Дж., Леонг А.С. (апрель 2006 г.). «Иммуногистологическая локализация человеческого белка FAT1 (hFAT) в 326 раках молочной железы. У этой молекулы адгезии есть роль в патогенезе?». Патология. 38 (2): 125–31. Дои:10.1080/00313020600559975. PMID 16581652. S2CID 36772164.
- ^ de Bock CE, Ardjmand A, Molloy TJ, Bone SM, Johnstone D, Campbell DM, Shipman KL, Yeadon TM, Holst J, Spanevello MD, Nelmes G, Catchpoole DR, Lincz LF, Boyd AW, Burns GF, Thorne RF (май 2012). «Кадгерин Fat1 сверхэкспрессируется и является независимым прогностическим фактором для выживаемости в парных образцах диагноза и рецидива предшественника В-клеточного острого лимфобластного лейкоза». Лейкемия. 26 (5): 918–26. Дои:10.1038 / leu.2011.319. PMID 22116550.
дальнейшее чтение
- Боналду М.Ф., Леннон Г., Соарес МБ (сентябрь 1996 г.). «Нормализация и вычитание: два подхода для облегчения открытия генов». Геномные исследования. 6 (9): 791–806. Дои:10.1101 / гр.6.9.791. PMID 8889548.
- Мацуёси Н., Танака Т., Тода К., Имамура С. (июнь 1997 г.). «Идентификация новых кадгеринов, экспрессируемых в клетках меланомы человека». Журнал следственной дерматологии. 108 (6): 908–13. Дои:10.1111 / 1523-1747.ep12292703. PMID 9182820.
- Мацуёси Н., Имамура С. (июнь 1997 г.). «Множественные кадгерины экспрессируются в фибробластах человека». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 235 (2): 355–8. Дои:10.1006 / bbrc.1997.6707. PMID 9199196.
- Диас Нето Е., Корреа Р.Г., Верджовски-Алмейда С., Брионес М.Р., Нагаи М.А., да Силва В., Заго М.А., Бордин С., Коста Ф.Ф., Голдман Г.Х., Карвалью А.Ф., Мацукума А., Байя Г.С., Симпсон Д.Х., Брунштейн А., де Оливейра П.С., Бучер П., Джонженель К.В., О'Хара М.Дж., Соарес Ф., Брентани Р.Р., Рейс Л.Ф., де Соуза С.Дж., Симпсон А.Дж. (март 2000 г.). «Секвенирование человеческого транскриптома с использованием тегов последовательности, экспрессируемой ORF». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (7): 3491–6. Дои:10.1073 / pnas.97.7.3491. ЧВК 16267. PMID 10737800.
- Бранденбергер Р., Вэй Х, Чжан С., Лей С., Мурадж Дж., Фиск Дж. Дж., Ли И, Сюй С., Фанг Р., Гуглер К., Рао М. С., Мандалам Р., Лебковски Дж., Стэнтон Л. В. (июнь 2004 г.). «Характеристика транскриптома проясняет сигнальные сети, которые контролируют рост и дифференцировку ES-клеток человека». Природа Биотехнологии. 22 (6): 707–16. Дои:10.1038 / nbt971. PMID 15146197. S2CID 27764390.
- Tanoue T, Takeichi M (май 2004 г.). «Кадгерин Fat1 млекопитающих регулирует динамику актина и межклеточный контакт». Журнал клеточной биологии. 165 (4): 517–28. Дои:10.1083 / jcb.200403006. ЧВК 2172355. PMID 15148305.
- Судзуки Ю., Ямасита Р., Широта М., Сакакибара Ю., Чиба Дж., Мидзусима-Сугано Дж., Накай К., Сугано С. (сентябрь 2004 г.). «Сравнение последовательностей генов человека и мыши выявляет гомологичную блочную структуру в промоторных областях». Геномные исследования. 14 (9): 1711–8. Дои:10.1101 / гр.2435604. ЧВК 515316. PMID 15342556.
- Wu Q (апрель 2005 г.). «Сравнительная геномика и разнообразный отбор кластеризованных генов протокадгерина позвоночных». Генетика. 169 (4): 2179–88. Дои:10.1534 / генетика.104.037606. ЧВК 1449604. PMID 15744052.
- Мэгг Т., Шрейнер Д., Солис Г.П., Баде Е.Г., Хофер Х.В. (июль 2005 г.). «Обработка человеческого протокадгерина Fat1 и транслокация его цитоплазматического домена в ядро». Экспериментальные исследования клеток. 307 (1): 100–8. Дои:10.1016 / j.yexcr.2005.03.006. PMID 15922730.
- Блэр И.П., Четкути А.Ф., Баденхоп Р.Ф., Сцимон А., Мозес М.Дж., Адамс Л.Дж., Крэддок Н., Грин Е., Киров Г., Оуэн М.Дж., Квок Дж.Б., Дональд Дж.А., Митчелл П.Б., Скофилд П.Р. (апрель 2006 г.). «Позиционное клонирование, ассоциативный анализ и исследования экспрессии предоставляют конвергентные доказательства того, что ген кадгерина FAT содержит аллель предрасположенности к биполярному расстройству». Молекулярная психиатрия. 11 (4): 372–83. Дои:10.1038 / sj.mp.4001784. PMID 16402135.
- Шрайнер Д., Мюллер К., Хофер Х.В. (октябрь 2006 г.). «Внутриклеточный домен человеческого протокадгерина hFat1 взаимодействует с белками, передающими сигналы Homer». Письма FEBS. 580 (22): 5295–300. Дои:10.1016 / j.febslet.2006.08.079. PMID 16979624. S2CID 10267922.
- Олсен Дж. В., Благоев Б., Гнад Ф, Мацек Б., Кумар С., Мортенсен П., Манн М. (ноябрь 2006 г.). «Глобальная, in vivo и сайт-специфическая динамика фосфорилирования в сигнальных сетях». Клетка. 127 (3): 635–48. Дои:10.1016 / j.cell.2006.09.026. PMID 17081983. S2CID 7827573.
- Накая К., Ямагата HD, Арита Н., Накаширо К.И., Нос М., Мики Т., Хамакава Х. (август 2007 г.). «Идентификация гомозиготных делеций гена-супрессора опухоли FAT при раке полости рта с использованием CGH-массива». Онкоген. 26 (36): 5300–8. Дои:10.1038 / sj.onc.1210330. PMID 17325662.
- Браун Г.С., Кретцлер М., Хайдер Т., Флёге Дж., Хольцман Л. Б., Криз В., Мёллер М. Дж. (Август 2007 г.). «Дифференциально сплайсированные изоформы FAT1 асимметрично распределены в мигрирующих клетках». Журнал биологической химии. 282 (31): 22823–33. Дои:10.1074 / jbc.M701758200. PMID 17500054.