Генный гейтинг - Gene gating

Генный гейтинг это явление, при котором транскрипционно активные гены переносятся рядом с ядерные поровые комплексы (NPC), так что возникающие транскрипты могут быстро образовывать зрелую мРНК, связанную с факторами экспорта.[1][2] Генное гейтирование было впервые высказано Гюнтер Блобель в 1985 г.[3] Было показано, что это происходит в Saccharomyces cerevisiae, Caenorhabditis elegans, Drosophila melanogaster а также модельные системы млекопитающих.[1]

Белки, составляющие NPC, известные как нуклеопорины, было показано, что они играют роль в связывании ДНК и транспорте мРНК, что делает возможным стробирование генов. Кроме того, гейтинг генов организован двумя белковые комплексы, Spt-Ada-Gcn5-ацетилтрансфераза (SAGA) и транскрипционно-экспортный комплекс 2 (комплекс TREX-2). САГА - это ремоделирование хроматина комплекс, ответственный за активацию транскрипции некоторых индуцибельных генов. Комплекс SAGA связывается с промоторами генов, а также взаимодействует с комплексом TREX-2.[4] В свою очередь, комплекс TREX-2 взаимодействует с NPC, тем самым способствуя перемещению активно транскрибируемых генов на периферию ядро клетки.[2][5] Напротив, остальная периферия, то есть те части, которые не связаны с NPC, транскрипционно молчалива. гетерохроматин.

Механизм

Нуклеопорины и последовательности набора генов

Нуклеопорины (Nups) являются основными составляющими белками NPC и, как было показано, играют множество ролей в опосредовании нескольких процессов, участвующих в гейтинге генов.[1] Хотя известно, что периферия ядра служит основным местом расположения большей части гетерохроматина, теломерный и центросомный ДНК, исследования на дрожжах Saccharomyces cerevisiae показали, что NPC, содержащие Nup2p и Prp20p, создают границы активной экспрессии генов вблизи ядерной оболочки и предотвращают распространение гетерохроматина на периферии ядра. Эти белки Nup2p и Prp20p также обеспечивают место для связывания хроматин.[6]

Было показано, что некоторые индуцибельные гены у дрожжей перемещаются на периферию ядра, связывая NPC, состоящие из специфических Nups.[1] Некоторые из этих индуцибельных генов, включая GAL1, INO1, TSA2 и HSP104, содержат последовательности рекрутирования генов (GRS), обнаруженные в промоторе, которые необходимы для прикрепления гена к NPC посредством связывания ДНК со специфическими Nups.[7] Это начальное перемещение генов, содержащих GRS, требует действия Snf1-p-зависимой Spt-Ada-Gcn5 acetyltransferase (SAGA), комплекса ремоделирования хроматина, а также нескольких белков экспорта мРНК, для их транскрипционной активации на периферии ядра.[4]

В плодовой мушке Drosophila melanogaster большие участки хроматина связаны с Nups Nup153 и Megator.[8] Эти области генома часто встречаются у мужчин. Х хромосома, который проявляет высокий уровень транскрипционной активности за счет компенсация дозировки; эти области хроматина называются Nup-ассоциированными областями (NAR). Истощение Nup153 вызывает резкое снижение экспрессии генов, связанных с NAR, и снижает сродство этих последовательностей генов с периферией ядра. Другие Nups, такие как Nup50, Nup60 и Nup98, связаны с генами, участвующими в разработка и клеточный цикл.[9]

В модельных системах млекопитающих активируемые гены для транскрипции перемещаются Nup-зависимым образом, хотя некоторые эксперименты на людях Сотовые линии показывают обратное движение от периферии ядра к нуклеоплазматическому центру.[1] мРНП (мессенджер рибонуклеопротеин ) оставление сайтов транскрипции в ядерном центре следует по тому же пути через ядро ​​к NPC, что предполагает, что комплексы мРНК / белок могут перемещаться через ядро ​​направленным образом, через межхроматиновые каналы.[10] В линиях клеток мышей и человека трансмембранный Nup, Nup210, было показано, что он необходим для правильной транскрипции нескольких генов, участвующих в нейрогенез и миогенез. РНКи сбить Nup210 предотвращает миогенез в стволовых клетках мыши, но не влияет на ядерный транспорт, хотя предполагалось, что Nup210 или другие факторы, связанные с NPC, могут влиять на архитектуру хроматина, опосредуя пути мРНП / мРНК к ядерной мембране.[11] Движение транскрипционно активных генов от периферии ядра к нуклеоплазматической области также наблюдалось в линиях клеток человека. Человек Маш1, ГАФБ и β-глобин локусы все перемещаются от ядерной периферии, когда транскрипционно активны. Это, кажется, противоречит гипотезе генного гейтирования, но этот процесс все еще может быть опосредован Nup98, растворимый белок Nup, который перемещается между нуклеоплазмой и NPC на ядерной мембране. Nup98, по-видимому, отвечает за транспорт многих РНК из центра ядра в ядерная пластинка. Антитела Nup98, введенные в ядро, блокируют экспорт многих РНК.[12][13] Существует большое количество данных, которые подтверждают роль nulceoporins, как прикрепленных к NPC, так и растворимых, в роли посредника в транспорте мРНК и в правильной транскрипции активных генов, хотя многие другие белковые факторы влияют на эти сложные процессы.

Комплексы SAGA и TREX-2

Spt-Ada-Gcn5 ацетилтрансфераза (SAGA) представляет собой коактиватор транскрипции, модифицирующий гистоны, который состоит из 21 белка и проявляет гистонацетилтрансфераза (HAT) и деубиквитинирующий (DUB) активность. В дрожжах комплекс SAGA служит для активации транскрипции примерно 10% генома, и этот активный комплекс ген / SAGA затем может взаимодействовать с комплексом TREX-2, комплексом экспорта мРНК, связанным с NPC. Многочисленные белки, участвующие в образовании мРНК, взаимодействуют с NPC, причем большинство из них белок-белковые взаимодействия происходит между комплексом SAGA и комплексом TREX-2 в NPC.[4] Правильная транскрипция и последующий экспорт мРНК во многом зависят от этого взаимодействия. Общая белковая субъединица как SAGA, так и TREX-2 комплексов, Sus1, связывается с восходящей активирующей последовательностью через SAGA, которая затем служит точкой присоединения к TREX-2 комплексу. Взаимодействующие поверхности между Sus1 и комплексом TREX-2 облегчаются белковыми субъединицами Mex67 и Yra1 комплекса TREX-2, что подтверждается экспериментами по совместной иммунопреципитации.[4] Комплекс TREX-2 связан с комплексом NPC нуклеопорином Nup1. Все субъединицы TREX-2 необходимы для успешного образования и экспорта транскрипта мРНК на ядерную мембрану для генов, активируемых комплексом SAGA, и данные свидетельствуют о том, что SAGA и TREX-2 действуют согласованно, рекрутируя Sus1 в гены, подлежащие транскрипции. Другие исследования показали, что несколько субъединиц SAGA взаимодействуют с белком NPC Mlp1, обеспечивая еще одну связь между NPC и комплексом SAGA / активный ген.[4]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Бернс, LT; Венте, SR (июнь 2014 г.). «От гипотезы к механизму: раскрытие связей комплекса ядерных пор с экспрессией генов». Мол. Клетка. Биол. 34 (12): 2114–20. Дои:10.1128 / MCB.01730-13. ЧВК  4054283. PMID  24615017.
  2. ^ а б Strambio-De-Castillia, C; Niepel, M; Раут, депутат (июль 2010 г.). «Ядерный поровый комплекс: мосты между ядерным транспортом и генной регуляцией». Nat. Преподобный Мол. Cell Biol. 11 (7): 490–501. Дои:10.1038 / nrm2928. PMID  20571586. S2CID  27808433.
  3. ^ Блобель, G (1985). «Гейтинг: гипотеза». Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки. 82 (24): 8527–29. Дои:10.1073 / пнас.82.24.8527. ЧВК  390949. PMID  3866238.
  4. ^ а б c d е Гарсия-Оливер, Энкар; Гарсия-Молинеро, Вариния; Родригес-Наварро, Сусана (июнь 2012 г.). «Экспорт мРНК и экспрессия генов: связь SAGA – TREX-2». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - механизмы регуляции генов. 1819 (6): 555–565. Дои:10.1016 / j.bbagrm.2011.11.011. PMID  22178374.
  5. ^ Умлауф, Д; Капот, Дж; Waharte, F; Фурнье, М; Стирл, М; Фишер, Б. Брино, L; Девис, Д; Тора, Л. (15 июня 2013 г.). «Человеческий комплекс TREX-2 стабильно связан с корзиной ядерных пор». J. Cell Sci. 126 (12): 2656–67. Дои:10.1242 / jcs.118000. PMID  23591820.
  6. ^ Дилворт, Дэвид Дж .; Tackett, Alan J .; Роджерс, Ричард С .; Йи, Юджин С .; Рождество, Роуэн Х .; Смит, Дженнифер Дж .; Сигел, Эндрю Ф .; Chait, Брайан Т .; Возняк, Ричард В .; Эйчисон, Джон Д. (19 декабря 2005 г.). «Мобильный нуклеопорин Nup2p и связанный с хроматином Prp20p функционируют в эндогенном NPC-опосредованном контроле транскрипции». Журнал клеточной биологии. 171 (6): 955–965. Дои:10.1083 / jcb.200509061. ЧВК  2171315. PMID  16365162.
  7. ^ Брикнер, Джейсон Х; Уолтер, Питер; Том Мистели (28 сентября 2004 г.). «Привлечение гена активированного локуса INO1 к ядерной мембране». PLOS Биология. 2 (11): e342. Дои:10.1371 / journal.pbio.0020342. ЧВК  519002. PMID  15455074.
  8. ^ Vaquerizas, Juan M .; Суяма, Рицуко; Добрый, Джоп; Миура, Кота; Luscombe, Николас М .; Ахтар, Асифа; Рейк, Вольф (12 февраля 2010 г.). «Белки ядерных пор Nup153 и Megator определяют транскрипционно активные области в геноме дрозофилы». PLOS Genetics. 6 (2): e1000846. Дои:10.1371 / journal.pgen.1000846. ЧВК  2820533. PMID  20174442.
  9. ^ Калверда, Бернике; Пикерсгилл, Хелен; Шлома, Виктор В .; Форнерод, Маартен (февраль 2010 г.). «Нуклеопорины напрямую стимулируют экспрессию генов развития и клеточного цикла внутри нуклеоплазмы». Клетка. 140 (3): 360–371. Дои:10.1016 / j.cell.2010.01.011. PMID  20144760. S2CID  17260209.
  10. ^ Мор, Амир; Сулиман, Шимрит; Бен-Ишай, Ракефет; Юнгер, Шарон; Броуди, Иегуда; Шав-Тал, Ярон (9 мая 2010 г.). «Динамика нуклеоцитоплазматического транспорта и экспорта одиночных мРНП через ядерную пору в живых клетках». Природа клеточной биологии. 12 (6): 543–552. Дои:10.1038 / ncb2056. PMID  20453848. S2CID  205286953.
  11. ^ Д'Анджело, Максимилиано А .; Гомес-Кавасос, Дж. Себастьян; Мэй, Арианна; Lackner, Daniel H .; Хетцер, Мартин В. (февраль 2012 г.). «Изменение в составе комплекса ядерных пор регулирует дифференцировку клеток». Клетка развития. 22 (2): 446–458. Дои:10.1016 / j.devcel.2011.11.021. ЧВК  3288503. PMID  22264802.
  12. ^ Гриффис, Э. Р. (7 марта 2002 г.). «Nup98 - это мобильный нуклеопорин с транскрипционно-зависимой динамикой». Молекулярная биология клетки. 13 (4): 1282–1297. Дои:10.1091 / mbc.01-11-0538. ЧВК  102269. PMID  11950939.
  13. ^ Гриффис, Э. Р. (18 ноября 2002 г.). «Nup98 локализуется как на ядерной, так и на цитоплазматической сторонах ядерной поры и связывается с двумя различными субкомплексами нуклеопоринов». Молекулярная биология клетки. 14 (2): 600–610. Дои:10.1091 / mbc.E02-09-0582. ЧВК  149995. PMID  12589057.