Высокодозная химиотерапия и трансплантация костного мозга - High-dose chemotherapy and bone marrow transplant

Высокодозная химиотерапия и трансплантация костного мозга
Другие именаABMT
Специальностьонкология

Высокодозная химиотерапия и трансплантация костного мозга (HDC / BMT), также высокодозная химиотерапия с аутотрансплантацией костного мозга (HDC / ABMT или просто ABMT), была схема лечения для метастатический рак груди, а затем и рак груди высокого риска, который считался многообещающим в 1980-х и 1990-х годах. В конечном итоге было установлено, что он не более эффективен, чем обычное лечение, и имеет значительно более высокие побочные эффекты, включая смерть, связанную с лечением.

С момента своего появления в 1980-х годах до осуждения в конце 1990-х HDC / BMT трансформировала клиническую практику, законодательство о медицинском страховании, политику общественного здравоохранения и провела двух десятилетний период предпринимательской деятельности. онкология. Это также привело к одному из самых серьезных случаев неправомерное поведение при исследовании ХХ века.[1]:3

История

Высокодозная химиотерапия (HDC) с аутологичной трансплантацией костного мозга (ABMT) была методом лечения распространенного рака груди, разработанным в 1980-х годах.[2] но идея HDC / ABMT была основана на предыдущем лечении лейкемии, которое появилось в 1950-х годах, когда Э. Донналл Томас показали, что костный мозг можно взять у человека и пересадить тому же или другому человеку.[3]Лечение высокодозной химиотерапией с аутологичной трансплантацией костного мозга имело серьезные побочные эффекты для пациента, включая сердечную токсичность, сепсис, легочную недостаточность и нефротоксичность. Хронические последствия лечения включали развитие лейкозов и лимфом и повышенную уязвимость к инфекциям вскоре после трансплантации. В рандомизированных клинических испытаниях сообщалось о показателях смертности от лечения от 0% до 7% для женщин, которые получали лечение HDC / BMT, по сравнению с отсутствием таких смертей в контрольных группах, которые получали типичный режим химиотерапии.[4]

В HDC трансплантация костного мозга использовалась для максимизации химиотерапевтических доз. Забрав и заморозив костный мозг, а затем имплантируя его после HDC, врачи теоретически смогли преодолеть границу токсичности; так называемый «красный потолок». Ранние сторонники этого метода были Джордж Канеллос и Эмиль Фрей из Институт рака Даны – Фарбера и Уильям Петерс, которого Фрей нанял в институт в 1982 году.[5] Говард Скиппер и Франк Шабель продемонстрировали эффективность мегадозовой терапии на мышах в 1983 году.[6]

Фрей и Петерс разработали режим программы по изучению солидных опухолей аутологичного костного мозга (STAMP). Исследователи из Национального института рака (NCI) не верили, что лечение будет эффективным, и опасались последствий этого лечения. Например, Джордж Канеллос, один из первых членов NCI, заметил, что долгосрочным побочным эффектом режимов химиотерапии с мегадозами была миелодисплазия, состояние, которое имеет тенденцию прогрессировать до лейкемии.[6]На ранних стадиях клинического исследования STAMP первыми пациентами были безнадежные пациенты - женщины с запущенным метастатическим раком груди, которые уже получали существующие методы лечения и не реагировали на них. Однако примерно в середине испытания женщина с метастатическим раком груди, ранее не получавшая лечения, была зачислена в программу STAMP, и многие коллеги Питерса обратили на нее внимание. Результаты лечения были беспрецедентными - опухоль и метастатические отложения значительно уменьшились. С тех пор и до конца этого предварительного клинического испытания Петерс пересадила и вылечила больше больных, а также добилась значительных ремиссий, аналогичных ремиссии этой женщины. Затем они посчитали, что STAMP вызывает более длительные ремиссии, чем при традиционной химиотерапии, и поэтому Питерс ушел, чтобы организовать рандомизированное клиническое исследование в Университете Дьюка.[6]

К декабрю 1984 года 32 женщины завершили Фазу I исследования режима, предназначенного для изучения безопасности. Исследователи перешли к фазе II испытаний, которые показали очень многообещающие результаты. Однако только женщины, которые были более здоровыми и лучше реагировали на обычную химиотерапию, имели право на участие в исследованиях фазы II. Проблема с исследованиями фазы II объяснялась следующим образом:

Если у вас есть сотня пациентов, и вы даете им лечение, применимое ко всем 100, и двое живы через 10 лет, это 2% абсолютной выживаемости. Если у вас 100 пациентов и у вас есть лечение, применимое к 20 из 100, и 20% из этих 20 живы через 10 лет, это всего 4% абсолютной выживаемости, а не 20%.

— Габриэль Н. Хортобадьи, доктор медицины, Журнал Национального института рака, 5 июля 1995 г.[7]

Этот критерий отбора делает лечение более привлекательным, потому что были отобраны кандидаты, у которых было бы лучше при любых условиях. Чтобы подробнее остановиться на этом пункте, Хортобаджи, используя данные из Техасский университет Онкологический центр М. Д. Андерсона в Хьюстон, сообщили в мае 1995 г., что те, кто подходил для лечения высокими дозами химиотерапии, выживали на 65% дольше на обычная химиотерапия чем те, кто не имел права на участие в протоколе.[7] Последующее исследование доксорубицин -содержащие протоколы лечения метастатический рак груди, обнаружил, что медиана выживаемость без прогрессирования (ВБП) составила 16 и 8 месяцев, а медиана Общая выживаемость (OS) составлял 30 и 17 месяцев соответственно для женщин, которые соответствовали критериям отбора, по сравнению с теми, кто этого не делал, когда все получали обычное лечение.[8]

III стадия рандомизированные контролируемые испытания были необходимы, чтобы подтвердить пользу HDC / BMT.[7] В 1985 году Уильям Питерс покинул Национальный институт рака, чтобы организовать испытание в Университет Дьюка в Северная Каролина. Он убедил Рак и лейкемия Группа B (CALGB) для спонсирования многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования.[6]

Клиническое использование этого лечения было инициировано женщинами с раком груди и группами защиты, такими как БАРАХЛИТЬ; они считали, что FDA процесс утверждения лечения был слишком медленным.[6] Отказ Health Net в трансплантации Нелин Фокс - случая, связанного с страховкой HDC / ABMT - вызвал общественную реакцию и побудил изменить доступ к лечению.[6] В отличие от новых лекарств, которые оцениваются и одобряются Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), медицинские процедуры официально не регулируются никакими агентствами, и не существует каких-либо законодательных требований для выполнения аналогичных функций.[9] Около 30 000 женщин прошли процедуру HDC / ABMT в период 1989–2002 годов; Медицинская профессия разделилась в своей приверженности клиническим испытаниям и одобрила эту процедуру как лучшую, чем существующее лечение, до того, как появились доказательства со стороны научного сообщества - из женщин, которым была проведена процедура, только около 1000 из них были включены в рандомизированные клинические испытания в Соединенные Штаты.[9] Напротив, повторные оценки пришли к выводу, что существующие данные не подтверждают утверждения об эффективности HDC / ABMT, что привело к высокоприоритетным клиническим испытаниям фазы 3 в 1990–1991 годах, которые были поддержаны усилиями Национального института рака (NCI). , скептически настроенные ученые, медицинские страховые компании и онкологические группы.[9]

Результаты клинических испытаний показали, что HDC / BMT для рака груди не является эффективным лечением и не увеличивает выживаемость по сравнению с существующим лечением. Эти выводы были сделаны на основе комбинации исследований, в том числе исследования Петерса и большого исследования, проведенного Нидерландским институтом рака, в обоих из которых был сделан вывод, что HDC / BMT не превосходит стандартное лечение рака груди. Другое исследование, проведенное исследователем Вернером Безвода, пришло к выводу, что лечение было эффективным, но его исследование позже было дискредитировано из-за неправильного научного поведения, включая фальсификацию данных.[4] Лечение было прекращено из-за рака груди, хотя оно все еще используется для борьбы с другими видами рака, такими как лейкемии и лимфомы.[10]

Механизмы финансирования и судебные разбирательства

С ростом популярности этого лечения все больше и больше женщин с раком груди хотели, чтобы он был доступен для широкой публики, а не просто предлагался в клинических испытаниях. Вдохновленные активизмом по борьбе с ВИЧ / СПИДом, несколько групп по защите интересов рака начали лоббировать общедоступность HDC / BMT. Это отвлекало потенциальных пациентов от клинических испытаний, таких как исследование Петерса. В результате к концу 1980-х годов в большинстве больниц и частных клиник были отделения для трансплантации, чтобы обеспечить HDC / BMT тем женщинам, которые обратились за ней.[6]

Лечение оставалось недоступным для большинства женщин из-за высокой стоимости; От 50 000 до 400 000 долларов на пациента. Пока ОПЗ считали режим экспериментальный или же следственный, не было договорных обязательств по его покрытию. Хотя в середине 1980-х годов пациентам с раком груди выполнялось менее 100 трансплантаций костного мозга в год,[11] потребление HDC / BMT увеличилось в шесть раз в период с 1 января 1989 г. по 30 июня 1995 г. Между этими датами в Реестр аутологичных трансплантатов крови и костного мозга было зарегистрировано 19 291 аутотрансплантат; 5886 были связаны с раком груди. После 1992 г. наиболее частым показанием к аутотрансплантации был рак груди. Только 11% женщин со стадией болезни 2/3 и менее одного процента женщин с болезнью стадии 4 участвовали в рандомизированных испытаниях.[12] По оценкам Международного реестра трансплантатов костного мозга, с 1989 по 1993 годы с 1989 по 1993 год лечились с помощью HDC / BMT не менее 4000 женщин, при этом менее 10% сделали это в рамках испытаний. Основываясь на необоснованной уверенности в успехе HDC / BMT, женщины отказались от рандомизации для получения обычных условий лечения, а врачам не возместили дополнительное время, потраченное на выполнение протоколов.[7] В то же время лечение было очень прибыльным для больниц, которые к 1995 году выставляли счет за процедуру в размере от 80 000 до 100 000 долларов, при стоимости для больницы менее 60 000 долларов.[11] Больницы, вроде Бет Исраэль в Бостон, посвятили целые этажи отделениям трансплантологии.[6]

В 1993 г. произошло знаменательное судебное дело, Fox против Health Net.[6] изменил существующую политику ОПЗ в отношении оплаты лечения. У учительницы государственной школы по имени Нелене Хиплер Фокс (1953–1993) в 1991 году был диагностирован рак груди.[1]:74 Она просила ее HMO платить за высокую дозу Химиотерапия и Пересадка костного мозга (HDC / BMT ), чтобы вылечить ее рак. Ее организация здравоохранения, Health Net отклонила ее просьбу, заявив, что эта терапия является недоказанной экспериментальной терапией. Брат Фокса, Марк Хиплер, взял ее HMO, Сеть здоровья, в суд, чтобы заставить их заплатить за HDC / BMT, что они отказались сделать. Несмотря на то, что она собрала 220 000 долларов и получила лечение, 22 апреля 1993 года Фокс умерла. Марк Хиплер потребовал от Health Net возмещения ущерба за задержку с лечением его сестры. 28 декабря калифорнийское жюри присудило семье Фокса 89 миллионов долларов, в том числе 12,1 долларов за недобросовестность и безрассудное причинение эмоционального стресса и 77 миллионов долларов в качестве компенсации. штрафные убытки.[11] Джим Фокс и поместье Нелин Фокс против Health Net считается переломным в том, что большинство страховых компаний впоследствии начали одобрять HDC / BMT для лечения распространенного рака груди.[6]

В период с 1988 по 2002 год было подано 86 исков с целью заставить больничные кассы платить за трансплантацию, 47 из которых были успешными.[6] Законодательные органы Массачусетс, Нью-Гемпшир, Вирджиния, и Миннесота обязательное страховое покрытие для всей высокодозной химиотерапии с ABMT или стволовые клетки периферической крови (PBSCT) трансплантат для женщин с раком груди.[7]

Средства массовой информации, как газеты, так и телевидение, сыграли важную роль в продвижении HDC / ABMT среди людей, особенно через их изображение женщин с раком груди, что вызвало общественные протесты и вызвало законодательные изменения, предусматривающие обязательное страхование HDC / ABMT. Например, Бостон Глобус опубликовал рассказ о Шарлотте Тернер, женщине с раком груди, больничная касса которой не платила за ее лечение, что стимулировало лоббирование законодательного собрания штата Массачусетс. В ответ на лоббирование и общественное давление, вызванное этой историей, в конце 1993 года законодательный орган штата Массачусетс принял закон, требующий от ОПЗ прикрывать лечение HDC / BMT.[4] Журналисты описали HDC / ABMT как чудодейственное лечение, в котором пациенты играют жертв, врачи - спасителей, а рак груди и страховые компании - злодеи.[9] В большинстве статей были отмечены три основных момента: во-первых, HDC было логичным, потому что если небольшая химиотерапия могла лечить ранние случаи, то явно требовалось больше химиотерапии для более запущенных случаев; во-вторых, HDC / ABMT была единственной надеждой для кого-то с запущенным раком груди; В-третьих, основным барьером между кем-то и его потенциальным лекарством были деньги, которые медицинские страховые компании не хотели тратить на оплату лечения.[9] Это привело к тому, что у многих людей сложилось неправильное впечатление о HDC / ABMT, которое на самом деле было лечением, не подтвержденным клиническими испытаниями. В результате пациенты настаивали на более широком назначении лечения и его покрытии страховыми компаниями.[9]

Нежелание страховых организаций оплачивать лечение HDC / BMT объясняется разницей во мнениях пациентов / врачей и исследователей о лечении.[4] Академические исследователи хотели дождаться результатов клинических испытаний, в то время как онкологи по раку груди и трансплантологи костного мозга поддержали процедуру.[9] В то время клинические испытания эффективности и пользы этого лечения сильно разошлись: испытания, проведенные Петерсом в США и других крупных исследовательских больницах в Европе, пришли к выводу, что лечение дало самые скромные результаты - даже отрицательные - в отношении превосходство этой высокодозной химиотерапии с аутотрансплантацией костного мозга. Тем не менее, исследование, проведенное исследователем Вернером Безвода, показало многообещающие преимущества этого лечения, хотя позже было подтверждено, что его исследование фальсифицировало данные. Кроме того, лечение уже получило много положительных отзывов, и 79% онкологов считали, что HDC / BMT является подходящим лечением для женщин с местнораспространенным раком груди. Фактически, количество женщин, получивших это лечение, увеличилось примерно на 8000 в период с 1990 по 1999 год.[4] Это несоответствие было одной из причин, по которым ОПЗ воздерживались от покрытия высоких доз химиотерапии аутологичной трансплантацией костного мозга; если лечение дорогое и не доказано клинически, медицинские организации могут отказаться платить за лечение, несмотря на протесты пациентов.

Общие стратегии для истцов включали аргументы в пользу того, что HDC / BMT были единственным шансом пациента на выживание, выбор пациента по рекомендации врача и представление HMO присяжным в неблагоприятных условиях. Общие стратегии для ответчика или страховщика включали заявление о том, что планы покрытия не считали, что HDC / BMT отвечает наилучшим интересам пациента из-за высокого уровня смертности и снижения качества жизни; заявив, что лечение не было клинически доказано, чтобы быть полезным и более эффективным, чем существующие методы лечения - результаты клинических испытаний еще не были опубликованы.[9]

Рандомизированные контролируемые испытания

В мае 1992 г. исследователи из Университет Витватерсранда (Сообразительность) в Южная Африка представили первые результаты рандомизированного контрольного исследования (РКИ) на ежегодном собрании Американское общество клинической онкологии (ASCO) в Сан Диего. Ведущим исследователем был Вернер Безвода, профессор гематология и онкология в Wits. Это было первое появившееся научное доказательство клинической пользы.[13]

Безвода опубликовал первое рандомизированное контролируемое исследование высоких доз химиотерапии по сравнению с обычными дозами. лечение первой линии для метастатического рака груди в октябре 1995 г.[14] Девяносто пациентов были рандомизированы для сравнения двух циклов приема высоких доз циклофосфамид, митоксантрон, и этопозид (HD-CNV) по сравнению с шестью-восемью циклами обычных доз циклофосфамид, митоксантрон, и винкристин (CNV). Общий ответ на HD-CNV составил 95%, при этом 23 из 45 пациентов достигли полного ответа (ремиссии).[14]

Очевидный успех исследования 1995 года сразу привлек внимание его авторов; по состоянию на февраль 2001 г. статья 1995 г. цитировалась 354 раза.[2] Пациенты также были в восторге; В базе данных реестра аутологичных трансплантатов крови и костного мозга (ABMTR) количество пациентов, получавших терапию высокими дозами, быстро увеличилось после публикации исследования Bezwoda.[15] Многие центры в США перешли на предложение HDC / BMT на основе работы Безвода. К 1999/2000 г., возможно, около 35 000 женщин прошли курс лечения.[16] Однако в исследовательской работе Безвода были серьезные недостатки, и проверка пришла к выводу, что результаты были по сути сфабрикованы.

Ежегодное собрание Американского общества клинической онкологии (ASCO), 1999 г.

15–18 мая 1999 г. Американское общество клинической онкологии (ASCO) провело свое 35-е ежегодное собрание в г. Атланта. На пленарное заседание 17 мая, четыре исследования HDC / BMT были представлены около 20 000 участников.[17]

Филадельфийское межгрупповое исследование (PBT-1) было крупнейшим рандомизированным испытанием HDC по сравнению с химиотерапией в обычных дозах при лечении метастатического рака груди.[18] Исследование не показало разницы в общей выживаемости и существенной разницы в токсичности между группами.[19]

Это крупнейшее рандомизированное испытание трансплантата костного мозга при метастатическом раке молочной железы не демонстрирует улучшения общей выживаемости после трансплантации, улучшения времени до прогрессирования или выживаемости без прогрессирования после трансплантации, а также существенной разницы в летальной токсичности. Несмертельные серьезные токсические эффекты были выше в группе трансплантата, особенно гематологические, инфекция, тошнота и диарея. Очевидно, судя по кривым выживаемости, эти результаты не изменятся при дальнейшем наблюдении в этом исследовании.

— Эдвард А. Штадтмауэр, Ежегодное собрание ASCO, 17 мая 1999 г.[17]

Уильям Петерс представил предварительные результаты своего исследования CALGB (полностью описанного как CALGB 9082 / SWOG 9114 / NCIC MA-13). Петерс не обнаружил «существенной разницы ни в бессобытийной, ни в общей выживаемости между рандомизированными группами. 31 смерть была связана с терапией в группе высоких доз; уровень 7,4%». Дизайн исследования предусматривал дополнительное трехлетнее наблюдение, прежде чем можно было сделать окончательные выводы.[17][20]

Скандинавская группа по изучению рака груди 9401 рандомизировала 525 пациентов с высоким риском рака груди в период с 1 марта 1994 г. по 4 марта 1998 г.[21] Главный исследователь Джонас Берг сообщил об отсутствии общего улучшения выживаемости при терапии высокими дозами по сравнению с индивидуализированным режимом после лечения. среднее время наблюдения срок 27 месяцев.[17]

Наконец, Вернер Безвода представил свое рандомизированное контролируемое клиническое исследование 154 пациентов.[22][17]

Большинство пациентов были чернокожими, и все они были моложе 55 лет. Исследование отличалось от других тем, что не применялась индукционная терапия; Пациенты были немедленно рандомизированы для получения высоких доз или стандартной терапии. Через пять лет у 21 из 75 пациентов в группе высоких доз случился рецидив, по сравнению с 55 из 79 пациентов в группе стандартной дозы. Безрецидивная выживаемость и общая выживаемость были значительно лучше в группе, получавшей высокие дозы. Было обнаружено, что высокодозная химиотерапия с использованием комбинации CMVP может безопасно назначаться более молодым пациентам с раком груди высокого риска. Высокодозная химиотерапия привела к значительно низкому уровню рецидивов, а высокодозная химиотерапия была связана со значительно более длительной безрецидивной и общей выживаемостью в этой популяции пациентов.

— Вернер Р. Безвода, Ежегодное собрание ASCO, 17 мая 1999 г.[17]

Неправомерное поведение при исследовании

На момент встречи ASCO в 1999 г. исследования Безводы в 1995 и 1999 гг. Были единственными испытаниями, поддерживающими использование HDC / BMT. Еще на встрече Габриэль Хортобадьи призвал репликация южноафриканского исследования.[23] Раймонд Вайс из Джорджтаунский университет, который также видел презентацию, и Рой Беберидж помог организовать аудит южноафриканского исследования.[11]

Аудиторская группа обнаружила, что у Безвода есть истории болезни только 62 пациентов из 154. Многие записи содержали неподписанные рукописные записи, и не было никаких доказательств того, что Безвода произвольно распределял пациентов. Не было записей, свидетельствующих о том, что пациенты получали стандартное лечение.[11] Группа аудиторов проинформировала комитет по этике Wits о возможных этических проблемах, связанных с исследованием Безвода 28 января 2000 г.[24]

31 января 2000 г. глава медицинского факультета передал председателю этического комитета подписанное 30 января заявление Безводы, в котором признал «серьезное нарушение научной честности и добросовестности в презентации, сделанной в Американском обществе клинической онкологии. (ASCO) в мае 1999 г. ". Дисциплинарное слушание назначено на 10 марта.[24][25][26] Макс Прайс, декан факультета медицинских наук, был назначен временно исполняющим обязанности заведующего отделением гематологии и онкологии.[27] Безвода был уволен из вуза 11 марта.[28]

Питер Клитон-Джонс, заведующий кафедрой Совет по институциональному обзору, ответила на выводы в выпуске 18 марта 2000 г. Ланцет. Он ясно дал понять, что исследования должны быть одобрены Комитетом по исследованиям на людях (медицинским) в Wits и не могут быть проведены без получения такого одобрения. У этического комитета Wits не было записей о клинических испытаниях Bezwoda.[24] Ланцет редактор Ричард Хортон спросил, мог ли Безвода действовать в одиночку, чтобы сфабриковать исследование без ведома своих коллег.[29] Вайс и его команда пришли к выводу:

Исследование Bezwoda не должно использоваться в качестве основы для дальнейших испытаний для проверки эффективности режима циклофосфамида, митоксантрона, этопозида для высокодозной химиотерапии у женщин с первичным раком груди высокого риска.

— Вайс и др., The Lancet, 18 марта 2000 г.[30]

Джордж Канеллос, главный редактор журнала Журнал клинической онкологии выразил дополнительную озабоченность по поводу более раннего исследования Безвода.[31] Документ 1995 года был проверен в 2001 году вместе с обзорами других опубликованных исследований, чтобы определить, подвергались ли они необходимому институциональному надзору.[2]

Исследователям удалось найти только 61 пациента из 90. Только у 27 было достаточно записанной информации, чтобы оценить право на участие в исследовании по опубликованным критериям. Из этих 27 18 не соответствовали одному или нескольким критериям отбора. Только 25 пациентов, по-видимому, получали назначенную им терапию примерно на момент включения в исследование, и только трое из этих 25 не получали HDC (т.е. могли входить в контрольную группу). Детали лечения мало походили на опубликованные данные. Кроме того, девять других испытаний Безвода не были рассмотрены и одобрены соответствующим институциональным комитетом и содержали по крайней мере одно серьезное неправдивое заявление.[2][32]

В Журнал клинической онкологии 26 апреля 2001 г. отозвал статью 1995 г., заключив: «Испытание не проводилось научно приемлемым способом. Протокол был явно написан через 9 лет после начала исследования, и только после того, как другое исследование, проведенное тем же исследователем, подлежало аудиту. Ни один пациент не подписал форму согласия, и существует мало доказательств истинной рандомизации ».[33][34] Президент ASCO Лоуренс Х. Эйнхорн назвал мошенничество «вопиющим предательством общественного доверия».[32][35]

Статус при раке груди

Использование HDC / ABMT при раке груди резко сократилось после негативных отчетов, опубликованных на заседании ASCO в 1999 году.[9] Кроме того, сочетание выигрышей и проигрышей в судебных процессах по поводу покрытия лечения медицинскими страховыми корпорациями повлияло на снижение лечения, поскольку оценки технологий, представленные в суде, пришли к выводу, что данные не подтверждают утверждения о том, что HDC / ABMT лучше, чем обычная терапия.[9] Из-за снижения качества жизни во время и после HDC / BMT по сравнению с обычным лечением рака груди, а также из-за минимального продления жизни многие врачи и большинство людей считают, что лечение неэффективно и слишком токсично.[36] Кроме того, вывод о том, что исследование Безводы было ложным, еще больше подтолкнул к тому, что лечение не имело значительной пользы по сравнению со стандартным лечением, потому что это было единственное исследование, которое предполагало степень преимущества безрецидивной выживаемости от HDC / BMT. Другие рандомизированные испытания, проведенные, например, в Нидерландах и Соединенных Штатах, подтвердили противоположную точку зрения: это лечение не является значительным улучшением по сравнению с нынешним традиционным лечением рака груди.[36] Терапия высокими дозами также связана с увеличением числа вторичных злокачественных новообразований, в том числе: миелодиспластические синдромы и лейкемии.[6] Размышляя над историей HDC / ABMT, особенно над широко распространенным лечением и отсутствием научных данных, многие исследователи и медицинские специалисты заявили, что HDC / ABMT никогда не должны были быть доступны для общественности без надежных научных данных и выводов; они рассматривают это как период позора для медицины рака.[9]

Обзор шести рандомизированных исследований за 2011 год показал:

Общая выживаемость пациентов с метастатическим раком молочной железы в шести рандомизированных исследованиях не была значительно улучшена при химиотерапии высокими дозами; польза от высоких доз была незначительной. По-видимому, ни одна подгруппа пациентов не получит пользу от химиотерапии в высоких дозах.

— Берри и др., Журнал клинической онкологии, 20 августа 2011 г.[37]

В то время как HDC / ABMT был прекращен, растущая терапия рака, аналогичная HDC / BMT, продолжается. CAR-T клеточная терапия, который является разновидностью иммунотерапии.[38] CAR T-терапия собирает собственные иммунные клетки пациента для лечения рака, что аналогично идее HDC / BMT. В настоящее время существуют одобренные FDA препараты для лечения Т-клетками CAR для детей с острым лимфобластным лейкозом и взрослых с прогрессирующими лимфомами, но клинические испытания все еще находятся в стадии разработки, чтобы выяснить, может ли терапия CAR T-клетками быть эффективной против солидных опухолей, таких как рак груди .[38] Подобно HDC / BMT, лечение было впервые введено для людей, для которых все другие методы лечения перестали работать.[38] Первыми женщинами, принявшими участие в клиническом испытании Петерса, были также женщины с запущенным раком груди, для которых перестали работать другие методы лечения.[6]

Высокодозная химиотерапия и трансплантация костного мозга при других формах рака

Хотя лечение высокодозной химиотерапией и трансплантацией костного мозга известно своим влиянием на рак груди, в настоящее время это лечение используется для лечения других типов рака, включая рак яичек, нейробластому, множественную миелому и различные типы лейкозов и лимфом, например Ходжкина и неходжкинская лимфома.[10]

Существует два типа трансплантации стволовых клеток (костного мозга): трансплантация аутологичных стволовых клеток, при которой собственные стволовые клетки человека собираются, замораживаются и хранятся до режима химиотерапии и переливаются обратно в организм человека с помощью внутривенного введения после химиотерапии, и аллогенные стволовые клетки. трансплантат, при котором стволовые клетки поступают от донора, который соответствует типу HLA человека, чтобы предотвратить риск болезни трансплантат против хозяина.

Аутологичные трансплантаты стволовых клеток чаще используются для лечения лимфомы, но это может быть не вариант, если лимфома человека метастазировала в костный мозг или кровь. Трансплантация аллогенных стволовых клеток имеет побочные эффекты, из-за которых пациенту трудно переносить лечение.[39] Кроме того, поскольку костный мозг производит клетки, которые необходимы иммунной системе для борьбы с инфекцией, людям, которые проходят лечение, рекомендуется соблюдать меры предосторожности в отношении санитарии и часто помещают в частные больничные палаты со специальными воздушными фильтрами, чтобы уменьшить вероятность заражения. . Вскоре после лечения у пациентов наблюдается низкий уровень эритроцитов и лейкоцитов, поэтому им обычно назначают антибиотики, чтобы предотвратить заражение. Побочные эффекты лечения включают, среди прочего, проблемы с сердцем, легкими, желудком, почками или печенью.[40]

Рекомендации

  1. ^ а б Ричард А. Реттиг; Питер Д. Якобсон; Синтия М. Фаркуар; Уэйд М. Обри (2007). Ложная надежда: трансплантация костного мозга при раке груди. Издательство Оксфордского университета. ISBN  978-0195187762. Получено 22 декабря 2012.
  2. ^ а б c d Вайс, Раймонд; Гилл, Джеральдин; Худис, Клиффорд (1 июня 2001 г.).«Аудит на месте южноафриканского испытания высокодозной химиотерапии при метастатическом раке груди и связанных публикаций». Журнал клинической онкологии. 19 (11): 2771–77. Дои:10.1200 / jco.2001.19.11.2771. PMID  11387347.
  3. ^ Томас Э.Д., Лохте Х.Л., Лу В.К., Ферреби Дж.В. (12 сентября 1957 г.). «Внутривенное вливание костного мозга пациентам, получающим лучевую и химиотерапию». Медицинский журнал Новой Англии. 257 (11): 491–96. Дои:10.1056 / NEJM195709122571102. PMID  13464965.
  4. ^ а б c d е Мелло, Мишель; Бреннан, Троен (сентябрь 2001 г.). «Споры по поводу высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией костного мозга при раке груди». По вопросам здравоохранения. 20 (5): 101–17. Дои:10.1377 / hlthaff.20.5.101. PMID  11558695.
  5. ^ Хейс, Дэниел (6 сентября 2007 г.). «Ложная надежда: трансплантация костного мозга при раке груди». Медицинский журнал Новой Англии. 357 (10): 1059–60. Дои:10.1056 / NEJMbkrev58584.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м Мукерджи, Сиддхартха (2011). Император всех болезней. Издательство HarperCollins. ISBN  978-0007435814.
  7. ^ а б c d е Смигель, Кара (5 июля 1995 г.). «Женщины стекаются в ABMT по поводу рака груди без окончательных доказательств». Журнал Национального института рака. 87 (13): 953–55. Дои:10.1093 / jnci / 87.13.952. PMID  7629880. Получено 24 декабря 2012.
  8. ^ Rahman, Z.U .; Д.К. Фрай; А.У. Буздар; T.L. Смит; Л. Асмар; R.E. Чамплин; Г. Хортобаджи (октябрь 1997 г.). «Влияние процесса отбора на скорость ответа и долгосрочную выживаемость потенциальных кандидатов на химиотерапию в высоких дозах, получавших химиотерапию, содержащую стандартную дозу доксорубицина, у женщин с метастатическим раком груди». Журнал клинической психологии. 15 (10): 3171–77. Дои:10.1200 / jco.1997.15.10.3171. PMID  9336352.
  9. ^ а б c d е ж грамм час я j k Реттиг, Ричард (2007). Ложная надежда: трансплантация костного мозга при раке груди. Нью-Йорк: Издательство Оксфордского университета.
  10. ^ а б «Трансплантация кроветворных стволовых клеток». Национальный институт рака. Национальный институт рака. 2005-09-09. Получено 2 марта, 2018.
  11. ^ а б c d е Браунли, Шеннон; Уинтерс, Дэн (1 августа 2002 г.). «Плохая наука и рак груди». Откройте для себя журнал. Получено 24 декабря 2012.
  12. ^ Антман К.Х., Роулингс П.А., Воан В.П., Пелц С.Дж., Фэй Дж.В., Филдс К.К., Фрейтес КО, Гейл Р.П., Хиллнер Б.Е., Голландия Г.К., Кеннеди М.Дж., Кляйн Дж.П., Лазарус Н.М., Маккарти П.Л., Саез Р., Спитцер Г., Штадтмауэр Э.А. , Уильямс С.Ф., Вольф С., Собочински К.А., Армитаж Дж.О., Горовиц М.М. (май 1997 г.). «Высокодозная химиотерапия с поддержкой аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при раке груди в Северной Америке». Журнал клинической онкологии. 15 (5): 1870–79. Дои:10.1200 / JCO.1997.15.5.1870. PMID  9164197.
  13. ^ Безвода, Вернер; Сеймур Л .; Воробьёв Д.А. (1992). «Высокие дозы циклофосфамида, митоксантрона и VP-16 (HD-CNV) в качестве лечения первой линии при метастатическом раке груди». Процедуры Американского общества клинической онкологии. 11 (64).
  14. ^ а б Безвода, Вернер; Л. Сеймур; Р.Д. Дэнси (октябрь 1995 г.). «Высокодозная химиотерапия со спасением кроветворения в качестве основного лечения метастатического рака груди: рандомизированное испытание». Журнал клинической онкологии. 13 (10): 2483–89. Дои:10.1200 / JCO.1995.13.10.2483. PMID  7595697.
  15. ^ Антман, Карен Х. (2000). «Высокодозная химиотерапия при раке груди: конец начала?». Биология трансплантации крови и костного мозга. 6 (5): 469–75. Дои:10.1016 / S1083-8791 (00) 70018-8. ISSN  1083-8791. PMID  11063376.
  16. ^ Брюс Р. Шац; Ричард Б. Берлин (2011). Инфраструктура здравоохранения: системы здравоохранения для отдельных лиц и населения. Springer. ISBN  978-0857294524. Получено 26 декабря 2012.
  17. ^ а б c d е ж Бюллетень онкологов (июнь 1999 г.). «Что может быть лучше? Пленарное заседание ASCO открывает дискуссию о высокодозной химиотерапии». Онколог. 4 (3): 269–74. Получено 25 декабря 2012.
  18. ^ Stadtmauer, Edward A .; О'Нил, Энн; Goldstein, Lori J .; Crilley, Pamela A .; Mangan, Kenneth F .; Ingle, James N .; Бродский, Исадор; Мартино, Сильвана; Lazarus, Hillard M .; Эрбан, Джон К .; Серпы, Шерил; Luger, Selina M .; Klumpp, Thomas R .; Litzow, Mark R .; Топольский, Давид Л .; Глик, Джон Х. (2000). «Обычная химиотерапия по сравнению с химиотерапией в высоких дозах плюс трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при метастатическом раке молочной железы». Медицинский журнал Новой Англии. 342 (15): 1069–76. CiteSeerX  10.1.1.469.3163. Дои:10.1056 / NEJM200004133421501. ISSN  0028-4793. PMID  10760307.
  19. ^ Stadtmauer, E.A; А. О'Нил; Л. Дж. Гольдштейн; П. Крилли; К.Ф. Манган; J.N. Ingle; H.M. Лазарь; Дж. Эрбан; C. Серпы; J.H. Глик (май 1999 г.). «Фаза III рандомизированного испытания высокодозной химиотерапии (HDC) и поддержки стволовыми клетками (SCT) не показывает разницы в общей выживаемости или тяжелой токсичности по сравнению с поддерживающей химиотерапией циклофосфамидом, метотрексатом и 5-фторурацилом (CMF) для женщин с метастатическим раком молочной железы. Кто реагирует на традиционную индукционную химиотерапию: межгрупповое исследование «Филадельфия» (PBT-1) (аннотация встречи) ». Годовое собрание ASCO 1999 г.. Получено 25 декабря 2012.
  20. ^ Петерс В., Рознер Дж., Вреденбург Дж., Шпалл Е., Крамп М., Ричардсон П., Маркс Л., Чирринсионе С., Вуд В., Хендерсон И., Херд Д., Нортон Л. (17 мая 1999 г.). «Проспективное рандомизированное сравнение двух доз комбинированных алкилирующих агентов (AA) в качестве консолидации после CAF при первичном раке молочной железы с высоким риском с вовлечением десяти или более подмышечных лимфатических узлов (LN): предварительные результаты CALGB 9082 / SWOG 9114 / NCIC MA- 13 (Аннотация встречи) ". Ежегодное собрание ASCO 1999 г.. Получено 25 декабря 2012.
  21. ^ Скандинавская группа по изучению рака груди 9401 (17 мая 1999 г.). «Результаты рандомизированного адъювантного исследования рака молочной железы с химиотерапией высокими дозами с ЦКО [индекс b] при поддержке аутологичных стволовых клеток костного мозга по сравнению с терапией с повышенным дозированием и индивидуализированной терапией FEC (резюме встречи)». Годовое собрание ASCO 1999 г.. Получено 25 декабря 2012.
  22. ^ Безвода, Вернер (17 мая 1999 г.). «Рандомизированное контролируемое испытание химиотерапии высокими дозами (HD-CNVp) по сравнению со стандартной химиотерапией (CAF) при первичном раке молочной железы с высоким риском хирургического лечения (аннотация)». Годовое собрание ASCO 1999 г.. Получено 25 декабря 2012.
  23. ^ Грейди, Дениз (18 мая 1999 г.). «Конференция разделилась на тему лечения рака груди с применением высоких доз». Нью-Йорк Таймс. Получено 25 декабря 2012.
  24. ^ а б c Клитон-Джонс, Питер (18 марта 2000 г.). «Нарушение научной дисциплины в исследовании химиотерапии рака груди: ответ Университета Витватерсранда». Ланцет. 355 (9208): 1011–12. Дои:10.1016 / S0140-6736 (00) 90003-5. PMID  10768451. Получено 23 декабря 2012.
  25. ^ Грэди, Дениз (10 марта 2000 г.). «В исследовании рака подозревается еще больший обман». Нью-Йорк Таймс. Получено 23 декабря 2012.
  26. ^ Грейди, Дениз (5 февраля 2000 г.). "Исследователь рака груди признает фальсификацию данных". Нью-Йорк Таймс. Получено 23 декабря 2012.
  27. ^ Фархэм, Бриджит; Джейн Брэдбери (12 февраля 2000 г.). "Подозрения, возникшие в связи с испытанием терапии рака груди". Ланцет. 355 (9203): 553. Дои:10.1016 / S0140-6736 (00) 00022-2. PMID  10683012. Получено 25 декабря 2012.
  28. ^ Кавен, Анри (11 марта 2000 г.). "Исследователь рака из Южной Африки, который фальсифицировал данные, уволен". Нью-Йорк Таймс. Получено 23 декабря 2012.
  29. ^ Хортон, Ричард (18 марта 2000 г.). "После Безвода". Ланцет. 355 (9208): 942–43. Дои:10.1016 / S0140-6736 (00) 90006-0. PMID  10768426. Получено 25 декабря 2012.
  30. ^ Вайс, Раймонд; Роберт М. Рифкин; Ф. Марк Стюарт; Ричард Л. Терио; Лори А. Уильямс; Аллен А. Герман; Рой А. Беверидж (18 марта 2000 г.). «Высокодозная химиотерапия при первичном раке молочной железы с высоким риском: обзор исследования Bezwoda на месте». Ланцет. 355 (9208): 999–1003. Дои:10.1016 / S0140-6736 (00) 90024-2. PMID  10768448. Получено 25 декабря 2012.
  31. ^ Канеллос, Джордж (12 июня 2000 г.). «Контроль за клиническими испытаниями». Журнал клинической онкологии. 18 (12): 2353. Дои:10.1200 / JCO.2000.18.12.2353. PMID  10856093.
  32. ^ а б Томас Х. Мо II; Рози Местель (27 апреля 2001 г.). «Ключевое исследование рака молочной железы было мошенничеством». Лос-Анджелес Таймс. Получено 25 декабря 2012.
  33. ^ «Отзыв для Безвода». Журнал клинической онкологии. 19 (11): 2973. 1 июня 2001 г. Дои:10.1200 / JCO.2001.19.11.2973. PMID  11387377.
  34. ^ Макнейми, Дэвид (28 апреля 2001 г.). "Раковая бумага отозвана". Ланцет. 357 (9265): 1343. Дои:10.1016 / S0140-6736 (00) 04535-9. PMID  11343749. Архивировано из оригинал 27 января 2013 г.. Получено 22 декабря 2012.
  35. ^ ASCO. «Заявление ASCO о выпуске нового аудита южноафриканских исследований рака молочной железы». Американское общество клинической онкологии. Получено 25 декабря 2012.[постоянная мертвая ссылка ]
  36. ^ а б Роденхейс, С. (октябрь 2000 г.). «Состояние высокодозной химиотерапии при раке груди». Онколог. 5 (5): 369–75. Дои:10.1634 / теонколог. 5-5-369. PMID  11040272.
  37. ^ Берри, Д. А .; Ueno, N.T .; Джонсон, M.M .; Lei, X .; Caputo, J .; Smith, D.A .; Yancey, L.J .; Crump, M .; Stadtmauer, E.A .; Biron, P .; Crown, J.P .; Schmid, P .; Lotz, J.-P .; Рости, G .; Bregni, M .; Демирер, Т. (20 августа 2011 г.). «Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при метастатическом раке молочной железы: обзор шести рандомизированных испытаний». Журнал клинической онкологии. 29 (24): 3224–31. Дои:10.1200 / JCO.2010.32.5936. ЧВК  4322116. PMID  21768454.
  38. ^ а б c "CAR Т-клетки: разработка иммунных клеток пациентов для лечения их рака". Национальный институт рака. Национальные институты здоровья. 2013-12-06. Получено 7 апреля, 2018.
  39. ^ «Высокодозная химиотерапия и трансплантация стволовых клеток при неходжкинской лимфоме». Американское онкологическое общество. Американское онкологическое общество. Получено 2 марта, 2018.
  40. ^ "Каково это - трансплантация стволовых клеток?". Трансплантация стволовых клеток при раке. Американское онкологическое общество. Получено 2 марта, 2018.

дальнейшее чтение