Терапия плазмидной ДНК человека HGF - Википедия - Human HGF plasmid DNA therapy

Терапия плазмидной ДНК человека HGF кардиомиоцитов изучается в качестве потенциального средства лечения ишемическая болезнь сердца (основная причина инфаркт миокарда (МИ)), а также лечение повреждений сердца после ИМ.[1][2] После ИМ миокард страдает от реперфузионная травма что приводит к гибели кардиомиоцитов и нежелательному ремоделированию сердца, в результате чего снижается правильная сердечная функция.[2] Трансфекция сердечных миоцитов с человеческим HGF снижает ишемический реперфузионное повреждение после ИМ. Преимущества терапии HGF включают предотвращение неправильного ремоделирования сердца и улучшение сердечной дисфункции после инфаркта миокарда.[1][3]

Фактор роста гепатоцитов человека

Фактор роста гепатоцитов человека (HGF) это 80 кД[1] плейотропный белок, который эндогенно продуцируется различными типами клеток из мезенхимальный клеточная линия (например, кардиомиоциты и нейроны).[4] Он продуцируется и протеолитически расщепляется до активного состояния в ответ на клеточное повреждение или во время апоптоз. HGF связывается с рецепторами c-met, обнаруженными в типах мезенхимальных клеток, и производит множество различных эффектов, таких как повышение клеточной подвижности, морфогенез, пролиферация и дифференцировка.[5] Исследования показали, что HGF обладает сильным ангиогенный, антифиброзный, и антиапоптотические свойства.[1][4][5][6][3][7][8] Также было показано, что он действует как хемоаттрактант для взрослых мезенхимальных стволовых клеток через связывание с рецептором c-met.[4][5]

Исследования и клинические испытания

Исследования на животных показали, что введение HGF кДНК плазмиды в ишемическую ткань сердца может увеличивать сердечную функцию (улучшенная фракция выброса левого желудочка и фракционное сокращение по сравнению с контрольными субъектами) после индуцированного инфаркта миокарда или ишемии.[6][3] Трансфекция плазмидами HGF в поврежденную сердечную ткань также способствует ангиогенезу (повышенная плотность капилляров по сравнению с контрольными субъектами), а также уменьшению вредного ремоделирования ткани в месте повреждения (уменьшение фиброзного отложения).[4][6][7] Повышенная продукция HGF трансфицированными кардиомиоцитами во время травмы также оказалась мощным хемоаттрактантом взрослых мезенхимальных стволовых клеток через связывание HGF / c-Met.[4][5] В митогенный а морфогенные свойства HGF побуждают рекрутированные стволовые клетки принимать фенотипы кардиомиоцитов, потенциально помогая заживлению ишемической ткани.[5]Преимущества HGF в экспериментальных моделях привели к его исследованию в клинических испытаниях. А фаза I клинического испытания повлекло за собой введение аденовирус вектор с геном HGF человека (Ad-hHGF) в коронарные сосуды, локализованные в ишемической ткани. Результаты демонстрируют, что на самом деле безопасно вводить вектор Ad-hHGF пациентам с ишемической болезнью сердца в надежде на реваскуляризацию поврежденной ткани у пациентов, у которых операция шунтирования коронарной артерии (АКШ) или чрезкожное коронарное вмешательство (PCI) недоступны или невозможны. Несмотря на ограничения испытания (т.е. нет оценки функции левого желудочка, и размер выборки был довольно маленьким), при последующих оценках через 12 месяцев ни один из пациентов, получавших лечение, не был повторно госпитализирован по поводу ИМ, стенокардия или обострившаяся сердечная недостаточность.[1]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е Ян, З. Дж .; Zhang, Y.R .; Chen, B .; Zhang, S.L .; Jia, E. Z .; Wang, L. S .; Zhu, T. B .; Li, C.J .; Wang, H .; Huang, J .; Цао, К. Дж .; Ma, W. Z .; Wu, B .; Wang, L. S .; Ву, К. Т. (2008). «Фаза I клинических испытаний интракоронарного введения Ad-hHGF при лечении тяжелой ишемической болезни сердца». Отчеты по молекулярной биологии. 36 (6): 1323–1329. Дои:10.1007 / s11033-008-9315-3. PMID  18649012.
  2. ^ а б Yellon, D.M .; Хаузенлой, Д. Дж. (2007). «Реперфузионная травма миокарда». Медицинский журнал Новой Англии. 357 (11): 1121–1135. Дои:10.1056 / NEJMra071667. PMID  17855673.
  3. ^ а б c Shirakawa, Y .; Sawa, Y .; Takewa, Y .; Tatsumi, E .; Kaneda, Y .; Taenaka, Y .; Мацуда, Х. (2005). «Трансфекция генов плазмидами комплементарной ДНК фактора роста гепатоцитов человека ослабляет ремоделирование сердца после острого инфаркта миокарда в козьих сердцах, имплантированных с помощью вспомогательных устройств для желудочков». Журнал торакальной и сердечно-сосудистой хирургии. 130 (3): 624–632. Дои:10.1016 / j.jtcvs.2004.02.045. PMID  16153905.
  4. ^ а б c d е Vogel, S .; Трапп, Т .; Börger, V .; Peters, C .; Лакбир, Д .; Dilloo, D .; Сорг, Р. Д. В. (2009). «Опосредованное фактором роста гепатоцитов привлечение мезенхимальных стволовых клеток для апоптотических нейрональных и кардиомиоцитарных клеток». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 67 (2): 295–303. Дои:10.1007 / s00018-009-0183-3. PMID  19888551.
  5. ^ а б c d е Forte, G .; Миньери, М .; Cossa, P .; Antenucci, D .; Сала, М .; Gnocchi, V .; Fiaccavento, R .; Каротенуто, Ф .; De Vito, P .; Baldini, P.M .; Прат, М .; Ди Нардо, П. (2006). «Влияние фактора роста гепатоцитов на мезенхимальные стволовые клетки: пролиферация, миграция и дифференциация». Стволовые клетки. 24 (1): 23–33. Дои:10.1634 / стволовые клетки.2004-0176. PMID  16100005.
  6. ^ а б c Hahn, W .; Pyun, W. B .; Kim, D. S .; Yoo, W. S .; Lee, S.D .; Вон, Дж. Х .; Шин, Г. Дж .; Kim, J.M .; Ким, С. (2011). «Усиленные кардиозащитные эффекты за счет совместной экспрессии двух изоформ фактора роста гепатоцитов из обнаженной плазмидной ДНК в модели ишемической болезни сердца крыс». Журнал генной медицины. 13 (10): 549–555. Дои:10.1002 / jgm.1603. PMID  21898720.
  7. ^ а б Azuma, J .; Taniyama, Y .; Takeya, Y .; Иекуши, К .; Аоки, М .; Dosaka, N .; Matsumoto, K .; Накамура, Т .; Огихара, Т .; Моришита, Р. (2006). «Ангиогенное и антифибротическое действие фактора роста гепатоцитов улучшает сердечную дисфункцию при ишемической кардиомиопатии свиней». Генная терапия. 13 (16): 1206–1213. Дои:10.1038 / sj.gt.3302740. PMID  16625244.
  8. ^ Сала, В .; Крепальди, Т. (2011). «Новая терапия инфаркта миокарда: может ли HGF / Met быть полезным?». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 68 (10): 1703–1717. Дои:10.1007 / s00018-011-0633-6. PMID  21327916.