Реперфузионная травма - Reperfusion injury

Реперфузионная травма
Другие именаРеперфузионное инсульт
СпециальностьКардиология  Отредактируйте это в Викиданных

Реперфузионная травмаиногда называют ишемия-реперфузионное повреждение (IRI) или реоксигенационная травма, это ткань ущерб, причиненный, когда кровь предложение возвращается в ткани (повторно + перфузия ) после периода ишемия или недостаток кислорода (аноксия или гипоксия ). Отсутствие кислород и питательные вещества из крови в период ишемии создает состояние, при котором восстановление обращение приводит к воспаление и окислительный повреждение за счет индукции окислительный стресс а не (или вместе с) восстановлением нормальной функции.

Механизмы

Реперфузия ишемизированных тканей часто связана с повреждением микрососудов, особенно из-за повышенной проницаемости капилляров и артериол, что приводит к увеличению диффузии и фильтрации жидкости через ткани. Активированные эндотелиальные клетки производят больше активные формы кислорода но меньше оксид азота после реперфузии, и дисбаланс приводит к последующей воспалительной реакции.[1]В воспалительная реакция частично ответственен за повреждение реперфузионной травмы. белые кровяные клетки, принесенные в эту область вновь вернувшейся кровью, выпустят множество воспалительные факторы такие как интерлейкины а также свободные радикалы в ответ на повреждение тканей.[2] Восстановленный кровоток повторно вводит кислород в клетки что повреждает сотовый белки, ДНК, а плазматическая мембрана. Повреждение клеточной мембраны, в свою очередь, может вызвать высвобождение большего количества свободных радикалов. Такие реактивные частицы могут также косвенно действовать в редокс-сигнализация включать апоптоз. Лейкоциты также могут связываться с эндотелий малых капилляры, блокируя их и приводя к еще большей ишемии.[2]Другая гипотеза заключается в том, что в норме ткани содержат поглотители свободных радикалов, чтобы избежать повреждения окисляющими веществами, обычно содержащимися в крови. Ишемическая ткань могла бы снизить функцию этих поглотителей из-за повреждения клеток. Как только кровоток восстановится, содержащиеся в крови виды кислорода повредят ишемизированную ткань, поскольку функция поглотителей снижается.

Реперфузионное повреждение играет важную роль в биохимии гипоксическое повреждение головного мозга при инсульте. Подобные процессы отказа участвуют в отказе мозга после обращения остановка сердца;[3] контроль этих процессов является предметом постоянных исследований. Повторные приступы ишемии и реперфузионного повреждения также считаются фактором, приводящим к формированию и неспособности исцелить из хронические раны такие как пролежни и диабетическая язва стопы.[4] Постоянное давление ограничивает кровоснабжение и вызывает ишемию, а во время реперфузии возникает воспаление. Поскольку этот процесс повторяется, он в конечном итоге повреждает ткани настолько, что вызывает рана.[4]

При длительной ишемии (60 минут и более) гипоксантин образуется как продукт распада АТФ метаболизм. Фермент ксантиндегидрогеназа действует наоборот, то есть как ксантиноксидаза в результате большей доступности кислорода. Это окисление приводит к превращению молекулярного кислорода в высокореактивный супероксид и гидроксил радикалы. Ксантиноксидаза также производит мочевая кислота, который может действовать как прооксидант, так и как поглотитель реактивных частиц, таких как пероксинитрит. Чрезмерно оксид азота образуется во время реперфузии, реагирует с супероксид производить сильнодействующие вещества пероксинитрит. Такие радикалы и активные формы кислорода атакуют липиды, белки и гликозаминогликаны клеточной мембраны, вызывая дальнейшее повреждение. Они также могут инициировать определенные биологические процессы путем редокс-сигнализация.

Реперфузия может вызвать гиперкалиемия.[5]

Реперфузионное повреждение является основной проблемой при трансплантация печени хирургия.[6]

лечение

Основная статья: Реперфузионная терапия
Родные записи сократительной активности левого желудочка изолированного сердца крысы, перфузируемого под Техника Лангендорфа. Кривая А - сократительная функция сердца сильно угнетена после ишемия -реперфузия. Кривая B - набор коротких эпизодов ишемии (ишемическое прекондиционирование ) перед длительной ишемией обеспечивает функциональное восстановление сократительной активности сердца при реперфузии.

Исследование пережатие аорты, обычная процедура в операция на сердце, продемонстрировала сильную потенциальную пользу, и продолжаются дальнейшие исследования.[нужна цитата ]

Лечебное переохлаждение

Интригующая область исследований демонстрирует способность снижения температуры тела ограничивать ишемические повреждения. Эта процедура называется терапевтическая гипотермия, и ряд крупных высококачественных рандомизированных исследований показали, что они значительно улучшают выживаемость и уменьшают повреждение мозга после асфиксии при рождении у новорожденных, что почти вдвое увеличивает шансы на нормальное выживание. Полный обзор см. Гипотермия при неонатальной энцефалопатии.

Однако терапевтический эффект гипотермии не ограничивается метаболизмом и стабильностью мембран. Другая школа мысли фокусируется на способности гипотермии предотвращать травмы, которые возникают после того, как кровообращение возвращается в мозг, или то, что называется реперфузия травмы. Фактически человек, страдающий ишемическим инсультом, продолжает страдать от травм даже после восстановления кровообращения. У крыс было показано, что нейроны часто умирают через 24 часа после восстановления кровотока. Некоторые предполагают, что эта отсроченная реакция является следствием различных воспалительных иммунных реакций, возникающих во время реперфузии.[7] Эти воспалительные реакции вызывают внутричерепное давление, давление, которое приводит к повреждению клеток и в некоторых ситуациях гибели клеток. Было показано, что гипотермия помогает снизить внутричерепное давление и, следовательно, минимизировать вредное воздействие воспалительных иммунных реакций пациента во время реперфузии. Помимо этого, реперфузия также увеличивает производство свободных радикалов. Также было показано, что гипотермия сводит к минимуму выработку у пациента смертельных свободные радикалы во время реперфузии. Многие теперь подозревают, что это связано с тем, что гипотермия снижает как внутричерепное давление, так и выработку свободных радикалов, что переохлаждение улучшает исход пациента после блокировки кровотока в головном мозге.[8]

Обработка сероводородом

Некоторые предварительные исследования на мышах показывают, что лечение сероводород (ЧАС2S) может иметь защитный эффект от реперфузионного повреждения.[9]

Циклоспорин

В дополнение к его хорошо известным иммуносупрессивным возможностям, однократное введение циклоспорин в момент чрезкожное коронарное вмешательство Доказательство концепции исследования пациентов с реперфузионным повреждением, проведенное в небольшой группе, показало, что (ЧКВ) снижает размер инфаркта на 40%. Медицинский журнал Новой Англии в 2008.[10]

Исследования показали, что циклоспорин ингибирует действие циклофилин D, белок, который индуцируется избыточным внутриклеточным потоком кальция, чтобы взаимодействовать с другими компонентами поры и помогать открывать поры MPT. Было показано, что ингибирование циклофилина D предотвращает открытие поры MPT и защищает митохондрии и производство клеточной энергии от чрезмерного притока кальция.[11]

Однако в исследованиях CIRCUS и CYCLE (опубликованных в сентябре 2015 г. и феврале 2016 г. соответственно) рассматривалось использование циклоспорина как однократной внутривенной дозы, вводимой непосредственно перед перфузионной терапией (ЧКВ). Оба исследования не обнаружили статистической разницы в результатах при введении циклоспорина.[12][13] Исследования продолжаются.

Реперфузия приводит к биохимическому дисбалансу внутри клетки, что приводит к смерть клетки и увеличенный размер инфаркта. В частности, перегрузка кальцием и чрезмерное производство активные формы кислорода в первые несколько минут после реперфузии запускается каскад биохимических изменений, в результате которых открывается так называемый митохондриальная проницаемость переходная пора (Поры MPT) в митохондриальной мембране сердечных клеток.[11]

Открытие поры MPT приводит к проникновению воды в митохондрии, что приводит к дисфункции и коллапсу митохондрий. После коллапса кальций затем высвобождается, чтобы подавить следующие митохондрии в каскадной серии событий, которые вызывают снижение или полное прекращение выработки митохондриальной энергии, поддерживающей клетку. Прекращение производства энергии приводит к гибели клеток. Защита митохондрий - жизнеспособная кардиозащитная стратегия.[14]

В 2008 году редакционная статья в Медицинском журнале Новой Англии призвала к дополнительным исследованиям, чтобы определить, может ли циклоспорин стать средством лечения реперфузионного повреждения путем защиты митохондрий.[14] С этой целью в 2011 году исследователи, участвовавшие в первоначальном исследовании NEJM 2008 года, начали клиническое исследование фазы III реперфузионного повреждения у 1000 пациентов с инфарктом миокарда в центрах по всей Европе. Результаты этого исследования были объявлены в 2015 году и показали, что «внутривенный циклоспорин не привел к лучшим клиническим результатам, чем плацебо, и не предотвратил неблагоприятное ремоделирование левого желудочка через 1 год».[12]Тот же самый процесс разрушения митохондрий через открытие поры MPT участвует в создании черепно-мозговые травмы намного хуже.[15] Циклоспорин в настоящее время проходит фазу II / III (адаптивного) клинического исследования в Европе для определения его способности уменьшать повреждение нейрональных клеток при черепно-мозговой травме.

TRO40303

TRO40303 - это новое кардиозащитное соединение, которое, как было показано, ингибирует поры MPT и уменьшает размер инфаркта после ишемии-реперфузии. Он был разработан Трофос компания и в настоящее время находится в Клиническое испытание фазы I.[16]

Терапия стволовыми клетками

Недавние исследования предполагают возможное положительное влияние мезенхимальные стволовые клетки на реперфузионное повреждение сердца и почек.[17][18]

Супероксиддисмутаза

Супероксиддисмутаза является эффективным антиоксидантным ферментом, который превращает анионы супероксида в воду и перекись водорода. Недавние исследования показали значительный терапевтический эффект на доклинических моделях реперфузионного повреждения после ишемического инсульта.[19][20]

Метформин

Серия исследований 2009 г., опубликованных в Журнале сердечно-сосудистой фармакологии, предполагает, что Метформин может предотвратить реперфузионное повреждение сердца за счет ингибирования Митохондриальный комплекс I и открытие поры MPT и у крыс.[21][22]

Каннабиноиды

Исследование, опубликованное в 2012 году, показывает, что синтетический аналог фитоканнабиноид Тетрагидроканнабиварин (THCV), Δ8-Тетрагидроканнабиварин (Δ8-THCV) и его метаболит 11-ОН-Δ8-THCV, предотвратить печеночный ишемия / реперфузионное повреждение за счет уменьшения окислительный стресс и воспалительный ответы через каннабиноид CB2 рецепторы и тем самым уменьшить повреждение тканей и воспаление с защитным эффектом от повреждения печени. Предварительная обработка CB2 антагонист рецепторов ослабили защитные эффекты Δ8-THCV, а CB1 антагонист имел тенденцию увеличивать его.[23]

Более раннее исследование, опубликованное в 2011 году, показало, что Каннабидиол (CBD) также защищает от ишемии / реперфузии печени, ослабляя воспалительную передачу сигналов и ответ окислительной и нитративный стресс, и тем самым смерть клетки и ткань повреждение, но не зависит от классических рецепторов CB1 и CB2.[24]

Защита от реперфузии в облигатных гибернаторах

Обязательные спящие такой как суслики проявляют устойчивость к ишемическому / реперфузионному (I / R) повреждению печени, сердца и тонкой кишки во время сезона гибернации, когда происходит переключение с углеводный обмен к липидный обмен для энергоснабжения клеток.[25][26][27] Этот метаболический переключатель ограничивает анаэробный метаболизм и формирование лактат, предвестник плохого прогноза и полиорганная недостаточность (MOF) после травмы I / R. Кроме того, повышение липидного обмена вызывает кетоновые тела и активирует рецепторы, активируемые пролиферацией пероксисом (PPAR), оба из которых, как было показано, защищают от повреждений I / R.[28]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Карден, DL; Грейнджер, Д. Н. (февраль 2000 г.). «Патофизиология ишемически-реперфузионного повреждения». Журнал патологии. 190 (3): 255–66. Дои:10.1002 / (SICI) 1096-9896 (200002) 190: 3 <255 :: AID-PATH526> 3.0.CO; 2-6. PMID  10685060.
  2. ^ а б Кларк, Уэйн М. (5 января 2005 г.). «Реперфузионная травма при инсульте». eMedicine. WebMD. Получено 2006-08-09.
  3. ^ Криппен, Дэвид. «Отказ мозга и смерть мозга: Введение». Scientific American Surgery, Critical Care, апрель 2005 г.. Получено 2007-01-09.
  4. ^ а б Мустое Т. (2004). «Понимание хронических ран: объединяющая гипотеза об их патогенезе и значениях для терапии». Американский журнал хирургии. 187 (5A): 65S – 70S. Дои:10.1016 / S0002-9610 (03) 00306-4. PMID  15147994.
  5. ^ Джон Л. Атли (2007). Осложнения при анестезии. Elsevier Health Sciences. С. 55–. ISBN  978-1-4160-2215-2. Получено 25 июля 2010.
  6. ^ Lemasters JJ. (1997). «Реперфузионное повреждение после консервирования печени для трансплантации». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии. 37: 327–38. Дои:10.1146 / annurev.pharmtox.37.1.327. PMID  9131256.
  7. ^ Адлер, Джерри. "Восстать из мертвых." Newsweek. 23 июля 2007 г.
  8. ^ Полдерман Х. (2004). «Применение терапевтической гипотермии в отделении интенсивной терапии: возможности и недостатки многообещающего метода лечения. Часть 1: Показания и доказательства». Интенсивная терапия. 30 (4): 556–75. Дои:10.1007 / s00134-003-2152-x. PMID  14767591.
  9. ^ Элрод Дж. У., Дж. У. Калверт, М.Р.Дурански, Д.Дж. Лефер. «Донор сероводорода защищает от острого ишемического реперфузионного повреждения миокарда». Тираж 114 (18): II172, 2006.
  10. ^ Piot C .; Croiselle P .; Staat P .; и другие. (2008). «Влияние циклоспорина на реперфузионное повреждение при остром инфаркте миокарда». Медицинский журнал Новой Англии. 359 (5): 473–481. Дои:10.1056 / nejmoa071142. PMID  18669426.
  11. ^ а б Джавадов С .; Кармазын М. (2007). «Открытие пор перехода митохондриальной проницаемости как конечная точка для инициации гибели клеток и как предполагаемая цель для кардиозащиты». Cell Physiol Biochem. 20 (1–4): 1–22. Дои:10.1159/000103747. PMID  17595511.
  12. ^ а б Cung TT, Morel O, Cayla G, Rioufol G, Garcia-Dorado D, Angoulvant D и др. (2015). «Циклоспорин перед ЧКВ у пациентов с острым инфарктом миокарда» (PDF). Медицинский журнал Новой Англии. 373 (11): 1021–31. Дои:10.1056 / NEJMoa1505489. HDL:10044/1/41761. PMID  26321103.
  13. ^ Оттани Ф., Латини Р., Сташевский Л., Ла Веккья Л., Локуратоло Н., Сикуро М., Массон С., Барлера С., Милани В., Ломбарди М., Косталунга А, Молличелли Н., Сантарелли А., Де Чезаре Н., Сганзерла П., Бой А., Маггиони А.П., Лимбруно У. (2016). «Циклоспорин А при реперфузии инфаркта миокарда: многоцентровое контролируемое открытое испытание CYCLE». Варенье. Coll. Кардиол. 67 (4): 365–374. Дои:10.1016 / j.jacc.2015.10.081. PMID  26821623.
  14. ^ а б Hausenloy D .; Йеллон Д. (2008). «Пора серьезно отнестись к реперфузионным травмам миокарда». Медицинский журнал Новой Англии. 359 (5): 518–520. Дои:10.1056 / nejme0803746. PMID  18669431.
  15. ^ Салливан П.Г., Себастьян А.Х., Холл ED (2011). «Терапевтический оконный анализ нейропротекторного действия циклоспорина А после черепно-мозговой травмы». J. Нейротравма. 28 (2): 311–8. Дои:10.1089 / neu.2010.1646. ЧВК  3037811. PMID  21142667.
  16. ^ Le Lamer S (февраль 2014 г.). «Перевод TRO40303 из моделей инфаркта миокарда для демонстрации безопасности и переносимости в рандомизированном исследовании фазы I». J Transl Med. 12: 38. Дои:10.1186/1479-5876-12-38. ЧВК  3923730. PMID  24507657.
  17. ^ ван дер Споэль Т.И. (сентябрь 2011 г.). «Актуальность доклинических исследований в области терапии стволовыми клетками для человека: систематический обзор и метаанализ крупных животных моделей ишемической болезни сердца». Cardiovasc Res. 91 (4): 649–58. Дои:10.1093 / cvr / cvr113. PMID  21498423.
  18. ^ Чжао JJ (январь 2014 г.). «Защита мезенхимальных стволовых клеток при остром повреждении почек». Мол Мед Реп. 9 (1): 91–96. Дои:10.3892 / mmr.2013.1792. PMID  24220681.
  19. ^ Цзян, Юйхан; Arounleut, Phonepasong; Райнер, Стивен; Пэ, Юнсу; Кабанов, Александр В .; Миллиган, Кэрол; Маникам, Девика С. (10.06.2016). «Нанозим СОД1 с пониженной токсичностью и накоплением МПС». Журнал контролируемого выпуска. Тринадцатый международный симпозиум по наномедицине и доставке лекарств. 231: 38–49. Дои:10.1016 / j.jconrel.2016.02.038. PMID  26928528.
  20. ^ Цзян, Юйхан; Брынских, Анна М .; С-Маникам, Девика; Кабанов, Александр Васильевич (10.09.2015). «Нанозим SOD1 спасает ишемический мозг, локально защищая сосуды головного мозга». Журнал контролируемого выпуска. 213: 36–44. Дои:10.1016 / j.jconrel.2015.06.021. ЧВК  4684498. PMID  26093094.
  21. ^ Пайва, Марта; Riksen, Niels P .; Дэвидсон, Шон М .; Хаузенлой, Дерек Дж .; Монтейро, Педро; Гонсалвеш, Лино; Провиденсия, Луис; Rongen, Gerard A .; Смитс, Пол (2009-05-01). «Метформин предотвращает реперфузионное повреждение миокарда, активируя рецептор аденозина». Журнал сердечно-сосудистой фармакологии. 53 (5): 373–378. Дои:10.1097 / FJC.0b013e31819fd4e7. ISSN  1533-4023. PMID  19295441.
  22. ^ Bhamra, Gurpreet S .; Хаузенлой, Дерек Дж .; Дэвидсон, Шон М .; Карр, Ричард Д .; Пайва, Марта; Винн, Эбигейл М .; Mocanu, Mihaela M .; Йеллон, Дерек М. (01.05.2008). «Метформин защищает ишемическое сердце посредством Akt-опосредованного ингибирования открытия пор перехода митохондриальной проницаемости». Фундаментальные исследования в кардиологии. 103 (3): 274–284. Дои:10.1007 / s00395-007-0691-y. ISSN  0300-8428. PMID  18080084.
  23. ^ Баткаи, Шандор; Мукхопадхьяй, Партха; Хорват, Бела; Раджеш, Моханрадж; Гао, Рэйчел Y; Махадеван, Ану; Амере, Мукканти; Баттиста, Наталья; Лихтман, Арон Х (2012). «Δ8-Тетрагидроканнабиварин предотвращает ишемию / реперфузионное повреждение печени за счет снижения окислительного стресса и воспалительных реакций через каннабиноидные рецепторы CB2». Британский журнал фармакологии. 165 (8): 2450–2461. Дои:10.1111 / j.1476-5381.2011.01410.x. ISSN  0007-1188. ЧВК  3423240. PMID  21470208.
  24. ^ Мукхопадхьяй, Партха; Раджеш, Моханрадж; Хорват, Бела; Баткаи, Шандор; Парк, Огьи; Танашян, Галин; Гао, Рэйчел Y; Патель, Вивек; Подмигивание, Дэвид А. (2011-05-15). «Каннабидиол защищает от ишемии / реперфузии печени, ослабляя воспалительную передачу сигналов и реакцию, окислительный / нитрационный стресс и гибель клеток». Свободная радикальная биология и медицина. 50 (10): 1368–1381. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2011.02.021. ISSN  0891-5849. ЧВК  3081988. PMID  21362471.
  25. ^ Темный, J (2005). «Годовые липидные циклы у гибернаторов: интеграция физиологии и поведения». Ежегодный обзор питания. 25: 469–97. Дои:10.1146 / annurev.nutr.25.050304.092514. PMID  16011475.
  26. ^ Эндрюс, MT (май 2007 г.). «Успехи молекулярной биологии гибернации млекопитающих». BioEssays. 29 (5): 431–40. Дои:10.1002 / bies.20560. PMID  17450592.
  27. ^ Курц, С.К .; Lindell, SL; Мангино, MJ; Кэри, HV (ноябрь 2006 г.). «Гибернация придает устойчивость к ишемическому реперфузионному повреждению кишечника». Американский журнал физиологии. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени. 291 (5): G895–901. Дои:10.1152 / ajpgi.00155.2006. PMID  16751173.
  28. ^ Зингарелли, B; Хек, PW; О'Коннор, М; Берроуз, Т.Дж.; Вонг, HR; Соломкин, Я.С. Ленч, А.Б. (июнь 2009 г.). «Повреждение легких после кровотечения зависит от возраста: роль гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом». Реанимационная медицина. 37 (6): 1978–87. Дои:10.1097 / CCM.0b013e31819feb4d. ЧВК  2765201. PMID  19384226.

внешние ссылки

Классификация
Внешние ресурсы