Решетчатый белок - Lattice protein

Белки решетки представляют собой сильно упрощенные модели белковоподобных гетерополимерных цепей в конформационном пространстве решетки, которые используются для исследования сворачивание белка.[1] Упрощение в решеточных белках двоякое: каждый остаток целиком (аминокислота ) моделируется как одна «бусинка» или «точка» конечного набора типов (обычно только двух), и каждый остаток ограничен размещением на вершинах (обычно кубической) решетка.[1] Чтобы гарантировать связность белковой цепи, соседние остатки основной цепи должны быть размещены в соседних вершинах решетки.[2] Стерические ограничения выражаются в том, что в одну вершину решетки можно поместить не более одного остатка.[2]

Потому что белки такие большие молекулы, существуют строгие вычислительные ограничения на моделируемые временные рамки их поведения при детальном моделировании всех атомов. В миллисекунда режим для полностью атомного моделирования не был достигнут до 2010 г.,[3] и все еще невозможно свернуть все настоящие белки на компьютере. Упрощение значительно снижает вычислительные затраты при работе с моделью, хотя даже в этом упрощенном сценарии проблема сворачивания белка остается НП-полный.[4]

Обзор

Различные версии решетчатых белков могут принимать разные типы решеток (обычно квадратные и треугольные) в двух или трех измерениях, но было показано, что общие решетки могут использоваться и обрабатываться с помощью единого подхода.[2]

Белки решетки сделаны так, чтобы они напоминали настоящие белки, путем введения функция энергии, набор условий, определяющих энергия взаимодействия между бусинами, занимающими соседние узлы решетки.[5] Энергетическая функция имитирует взаимодействия между аминокислотами в реальных белках, которые включают стерический, гидрофобный и водородная связь эффекты.[2] Бусинки делятся на типы, и энергетическая функция определяет взаимодействия в зависимости от типа бусинок, так же как разные типы аминокислот взаимодействуют по-разному.[5] Одна из самых популярных моделей решетки, гидрофобно-полярная модель (Модель HP ),[6] имеет всего два типа бусинок -гидрофобный (Рука полярный (P) - и имитирует гидрофобный эффект указав благоприятное взаимодействие между H-гранулами.[5]

Для любой последовательности в любой конкретной структуре энергия может быть быстро вычислена из функции энергии. Для простой модели HP это перечисление всех контактов между H-остатками, которые являются смежными в структуре, но не в цепи.[7] Большинство исследователей считают, что последовательность белков решетки белковый только если он обладает единственной структурой с более низким энергетическим состоянием, чем в любой другой структуре, хотя есть исключения, которые рассматривают ансамбли возможных свернутых состояний.[8] Это основное энергетическое состояние, или родное государство. Относительное положение шариков в нативном состоянии составляет белки кристаллической решетки. третичная структура[нужна цитата ]. Белки решетки не имеют подлинных вторичная структура; однако некоторые исследователи утверждали, что их можно экстраполировать на реальные белковые структуры, которые действительно включают вторичную структуру, апеллируя к тому же закону, по которому фазовые диаграммы различных веществ могут накладываться друг на друга ( теорема о соответствующих состояниях ).[9]

Изменяя функцию энергии и последовательность бусинок цепи ( первичная структура ), влияние на структуру родного государства и кинетика сворачивания можно исследовать, и это может дать представление о сворачивании реальных белков.[10] Некоторые из примеров включают изучение процессов сворачивания в белках кристаллической решетки, которые обсуждались как сходные с кинетикой двухфазного сворачивания в белках. Было показано, что белок решетки быстро схлопывается до компактного состояния с последующей медленной перестройкой структуры в нативное состояние.[11] Попытки разрешить Парадокс Левинталя в сворачивании белков - еще одна попытка в этой области. В качестве примера, исследование, проведенное Фибигом и Диллом, изучило метод поиска, включающий ограничения в формировании контактов остатков в решетчатом белке, чтобы дать представление о том, как белок находит свою нативную структуру без глобального исчерпывающего поиска.[12] Модели белков решетки также использовались для исследования энергетические пейзажи белков, то есть изменение их внутреннего свободная энергия как функция от конформации.[нужна цитата ]

Решетки

А решетка представляет собой набор упорядоченных точек, соединенных «ребрами».[2] Эти точки называются вершинами и соединяются ребрами с некоторым количеством других вершин решетки. Количество вершин, с которыми связана каждая отдельная вершина, называется координационный номер решетки, и ее можно масштабировать вверх или вниз, изменяя форму или измерение (Например, от двумерного к трехмерному) решетки.[2] Это число важно при формировании характеристик белка решетки, поскольку оно контролирует количество других остатки разрешено быть рядом с данным остатком.[2] Было показано, что для большинства белков координационное число используемой решетки должно находиться в диапазоне от 3 до 20, хотя наиболее часто используемые решетки имеют координационные числа на нижнем конце этого диапазона.[2]

Форма решетки является важным фактором точности моделей решетчатых белков. Изменение формы решетки может резко изменить форму энергетически выгодных конформаций.[2] Это также может добавить нереалистичные ограничения к структуре белка, например, в случае паритет проблема, когда в квадратной и кубической решетках остатки одинаковой четности (нечетные или четные) не могут вступать в гидрофобный контакт.[5] Также сообщалось, что треугольные решетки дают более точные структуры, чем решетки других форм по сравнению с кристаллографический данные.[2] Для решения проблемы четности несколько исследователей предложили по возможности использовать треугольные решетки, а также квадратную матрицу с диагоналями для теоретических приложений, где квадратная матрица может быть более подходящей.[5] Гексагональные решетки были введены для уменьшения резких поворотов соседних вычетов в треугольных решетках.[13] Гексагональные решетки с диагоналями также были предложены как способ решения проблемы четности.[2]

Гидрофобно-полярная модель

Схема термодинамически стабильной конформации универсального полипептида. Обратите внимание на большое количество гидрофобных контактов. аминокислотные остатки представлены точками вдоль белой линии. Гидрофобные остатки показаны зеленым цветом, а полярные остатки - синим.
Схема термодинамически нестабильной конформации универсального полипептида. Обратите внимание на меньшее количество гидрофобных контактов, чем указано выше. Гидрофобные остатки показаны зеленым цветом, а полярные остатки - синим.

В гидрофобно-полярный белок model - это исходная модель решеточного белка. Впервые он был предложен Диллом и др. al. в 1985 году как способ преодолеть значительную стоимость и сложность предсказания структуры белка, используя только гидрофобность из аминокислоты в белке, чтобы предсказать структуру белка.[5] Считается, что это парадигматическая модель белка решетки.[2] Метод позволил быстро оценить структуру белка, представив белки в виде «коротких цепей на двумерной квадратной решетке», и с тех пор стал известен как модель гидрофобно-полярной связи. Это разбивает проблему сворачивания белка на три отдельные задачи: моделирование конформации белка, определение энергетических свойств аминокислот, когда они взаимодействуют друг с другом, чтобы найти указанную конформацию, и разработка эффективного алгоритма для предсказания этих конформаций. Это делается путем классификации аминокислот в белке как гидрофобных или полярных и предположения, что белок сложенный в водный Окружающая среда. Статистическая модель решетки направлена ​​на воссоздание сворачивания белка путем минимизации свободная энергия контактов между гидрофобными аминокислотами. Предполагается, что гидрофобные аминокислотные остатки группируются друг вокруг друга, тогда как гидрофильные остатки взаимодействуют с окружающей водой.[5]

Различные типы решеток и алгоритмы использовались для изучения сворачивания белков с помощью модели HP. Были предприняты попытки получить более высокие коэффициенты аппроксимации, используя аппроксимационные алгоритмы в 2-х мерных и 3-х мерных, квадратных и треугольных решетках. Альтернатива аппроксимационным алгоритмам, некоторые генетические алгоритмы также использовались квадратные, треугольные и гранецентрированные кубические решетки.[14]

Проблемы и альтернативные модели

Простота гидрофобно-полярной модели привела к возникновению ряда проблем, которые люди пытались исправить с помощью альтернативных моделей решетчатых белков.[5] Главной среди этих проблем является проблема вырождение, то есть когда существует более одной минимальной энергии конформация для смоделированного белка, что приводит к неопределенности в отношении того, какая конформация является нативной. Попытки решить эту проблему включают модель HPNX, которая классифицирует аминокислоты как гидрофобные (H), положительный (P), отрицательный (N) или нейтральный (X) в соответствии с плата аминокислоты,[15] добавление дополнительных параметров для уменьшения количества низкоэнергетичный конформации и возможность более реалистичного моделирования белков.[5] Другой моделью является модель Криппена, в которой используются характеристики белков, взятые из кристаллические структуры сообщить выбор родного экстерьера.[16]

Еще одна проблема с решетчатыми моделями заключается в том, что они обычно не принимают во внимание пространство, занимаемое аминокислотой. боковые цепи, вместо этого рассматривая только α-углерод.[2] Модель боковой цепи решает эту проблему, добавляя боковую цепь к вершине, смежной с α-углеродом.[17]

использованная литература

  1. ^ а б Лау К.Ф., Дилл К.А. (1989). "Модель решеточной статистической механики конформационных пространств и пространств последовательностей белков". Макромолекулы. 22 (10): 3986–97. Bibcode:1989MaMol..22.3986L. Дои:10.1021 / ma00200a030.
  2. ^ а б c d е ж г час я j k л м Бечини А (2013). «О характеризации и программной реализации общих моделей белковой решетки». PLOS ONE. 8 (3): e59504. Bibcode:2013PLoSO ... 859504B. Дои:10.1371 / journal.pone.0059504. ЧВК  3612044. PMID  23555684.
  3. ^ Воелц В.А., Боуман Г.Р., Бошамп К., Панде В.С. (февраль 2010 г.). «Молекулярное моделирование сворачивания белка ab initio для миллисекундной папки NTL9 (1-39)». Журнал Американского химического общества. 132 (5): 1526–8. Дои:10.1021 / ja9090353. ЧВК  2835335. PMID  20070076.
  4. ^ Бергер Б., Лейтон Т. (1998). «Сворачивание белка в гидрофобно-гидрофильной (HP) модели является NP-полным». Журнал вычислительной биологии. 5 (1): 27–40. Дои:10.1089 / cmb.1998.5.27. PMID  9541869.
  5. ^ а б c d е ж г час я Дубей С.П., Кини Н.Г., Баладжи С., Кумар М.С. (2018). «Обзор предсказания структуры белка с использованием модели решетки». Критические обзоры в биомедицинской инженерии. 46 (2): 147–162. Дои:10.1615 / critrevbiomedeng.2018026093. PMID  30055531.
  6. ^ Дилл К.А. (март 1985 г.). «Теория сворачивания и стабильности глобулярных белков». Биохимия. 24 (6): 1501–9. Дои:10.1021 / bi00327a032. PMID  3986190.
  7. ^ Су СК, Линь С.Дж., Тинг К.К. (декабрь 2010 г.). «Эффективный гибрид лазания по холмам и генетического алгоритма для предсказания двумерной треугольной структуры белка». 2010 Международная конференция IEEE по биоинформатике и биомедицине, семинары (BIBMW). IEEE. С. 51–56. Дои:10.1109 / BIBMW.2010.5703772. ISBN  978-1-4244-8303-7.
  8. ^ Бертрам, Джейсон; Масел, Джоанна (апрель 2020 г.). «Эволюция быстро оптимизирует стабильность и агрегацию в решетчатых белках, несмотря на широко распространенные ландшафтные долины и лабиринты». Генетика. 214 (4): 1047–1057. Дои:10.1534 / генетика.120.302815.
  9. ^ Onuchic JN, Wolynes PG, Luthey-Schulten Z, Socci ND (апрель 1995 г.). «К наброску топографии реалистичной воронки сворачивания белка». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 92 (8): 3626–30. Bibcode:1995PNAS ... 92.3626O. Дои:10.1073 / пнас.92.8.3626. ЧВК  42220. PMID  7724609.
  10. ^ Морено-Эрнандес С., Левитт М. (июнь 2012 г.). «Сравнительное моделирование и белковые особенности гидрофобно-полярных моделей на двумерной решетке». Белки. 80 (6): 1683–93. Дои:10.1002 / prot.24067. ЧВК  3348970. PMID  22411636.
  11. ^ Socci ND, Onuchic JN (1994-07-15). «Кинетика сворачивания белковоподобных гетерополимеров». Журнал химической физики. 101 (2): 1519–1528. arXiv:cond-mat / 9404001. Дои:10.1063/1.467775. ISSN  0021-9606.
  12. ^ Фибиг К.М., Дилл К.А. (15 февраля 1993 г.). «Процессы сборки белкового ядра». Журнал химической физики. 98 (4): 3475–3487. Дои:10.1063/1.464068.
  13. ^ Цзян М., Чжу Б. (февраль 2005 г.). «Сворачивание белка на гексагональной решетке в модели HP». Журнал биоинформатики и вычислительной биологии. 3 (1): 19–34. Дои:10.1142 / S0219720005000850. PMID  15751110.
  14. ^ Шоу Д., Шохидулл Ислам А.С., Сохель Рахман М., Хасан М. (24.01.2014). «Сворачивание белка в модели HP на гексагональных решетках с диагоналями». BMC Bioinformatics. 15 Дополнение 2 (2): S7. Дои:10.1186 / 1471-2105-15-S2-S7. ЧВК  4016602. PMID  24564789.
  15. ^ Бакофен Р., Уилл С., Борнберг-Бауэр Э. (март 1999 г.). «Применение методов программирования с ограничениями для предсказания структуры белков решетки с расширенными алфавитами». Биоинформатика. 15 (3): 234–42. Дои:10.1093 / биоинформатика / 15.3.234. PMID  10222411.
  16. ^ Криппен GM (апрель 1991 г.). «Прогнозирование сворачивания белка из аминокислотной последовательности по дискретным конформационным пространствам». Биохимия. 30 (17): 4232–7. Дои:10.1021 / bi00231a018. PMID  2021616.
  17. ^ Дилл К.А., Бромберг С., Юэ К., Фибиг К.М., Йи Д.П., Томас П.Д., Чан Х.С. (апрель 1995 г.). «Принципы сворачивания белков - взгляд с простых точных моделей». Белковая наука. 4 (4): 561–602. Дои:10.1002 / pro.5560040401. ЧВК  2143098. PMID  7613459.