Мигель Ондетти - Miguel Ondetti

Мигель Анхель Ондетти (14 мая 1930 г. - 23 августа 2004 г.) американский химик аргентинского происхождения, который первым синтезировал каптоприл, первый Ингибитор АПФ который использовался для лечения болезней сердца. Вместе со своим коллегой Дэвидом Кушманом он выиграл в 1999 г. Премия Ласкера за: «разработка инновационного подхода к созданию лекарств на основе структуры белка и его использование для создания ингибиторов АПФ, мощных пероральных агентов для лечения высокого кровяного давления, сердечной недостаточности и диабетической болезни почек».

Ондетти родился и вырос в Буэнос-Айресе и получил кандидат наук по химии из Университет Буэнос-Айреса в своем родном городе в 1957 году. В 1960 году он переехал в Сквибб Институт медицинских исследований в Нью-Джерси, где он исследовал и разработал каптоприл в 1975 году.

Ранние годы

Мигель А. Ондетти родился в Буэнос-Айрес, Аргентина; 23 мая 1930 года Ондетти был итальянцем. Его мать была итальянкой, родившейся в Аргентине, а семья его отца сначала эмигрировала из Италии в Париж, а затем в Аргентину. Несмотря на это, Ондетти считал себя «аргентинцем в первом поколении». Отец Ондетти занимался семейным ремеслом изготовления садовой мебели из цемента, имитирующей стволы деревьев. С середины 30-х годов стал ночным сторожем. Его мать была домохозяйкой, которая заботилась о Мигеле и его единственном брате, который на два года старше. Первым опытом Ондетти в химии стал экспериментировать со своим старшим братом. Мигель пытался гальваника нож с использованием сульфат меди решение, только чтобы шокировать себя.

Образование

Оба брата Ондетти пошли в среднюю профессионально-техническую школу, чтобы изучать бухгалтерский учет и бухгалтерский учет. В возрасте 16 лет Мигель Ондетти работал днем, а по ночам проводил занятия. Ондетти заявил: «Но тогда я уже был заинтересован в том, чтобы стать ученым, я думаю, вероятно, с того года, когда я пошел в среднюю школу» в своем интервью 1995 года.^[1] Его интерес к химии проистекает из книг, взятых в публичной библиотеке.

После окончания средней коммерческой школы Ондетти пережил серьезную неудачу. Университет Буэнос-Айреса отказал в приеме, потому что он не получил степень бакалавра в академической средней школе. Не обескураженный, Ондетти посещал занятия и получил степень бакалавра всего за два года. Впоследствии Университет Буэнос-Айреса принял его на свою программу химии.

Ондетти обеспечивал себя во время учебы в университете, работая бухгалтером, получив первое высшее образование. Ему удалось получить раннюю смену в Министерстве энергетики. Это позволило ему посещать необходимые лабораторные занятия во второй половине дня. Опыт Ондетти в химической лаборатории был незнаком с его предыдущими знаниями в области бухгалтерского учета, но не отталкивал.

Ондетти заявил, что его главным интересом была биология, «но невозможно понять биологию без химии».^[1] Он использовал это для мотивации к изучению химии. Эта философия активно использовалась в течение последних 30 лет, спустя много времени после того, как Ондетти заявил об этом.

Ондетти изучал химию в начале 1950-х годов. Программа в Университете Буэнос-Айреса была похожа на комбинированную программу бакалавриата и магистратуры в американском образовании. Он провел пять лет, изучая органическую, физическую, неорганическую, биологическую и аналитическую химию. Это было стандартным в то время, когда на 4-м курсе Ондетти произошел переход к более целенаправленной программе, что сделало Ондетти одним из последних получателей общей степени. Обоснование этой очень широкой программы состояло в том, что химики должны быть готовы к работе во всех отраслях промышленности, таких как лакокрасочная, нефтехимическая или фармацевтическая индустрия

По прошествии пяти лет Ондетти получил Лиценциат в 1955 году. В 1950-х годах Аргентина переживала политические потрясения и медленный экономический рост. Многие профессора университетов перешли на работу в промышленности, в том числе заведующий кафедрой органической химии в Университете Буэнос-Айреса, доктор Венансио Деулофеу. Ондетти принял стипендию для исследовательской подготовки, предложенную Сквиббом по предложению одноклассника.

Ранняя карьера

Институт медицинских исследований Сквибба, Аргентина

Правительство Аргентины предоставило Squibb эксклюзивную лицензию на производство антител в стране. Чтобы дополнить ферментационный завод, Сквибб построил Институт медицинских исследований Сквибба. Это предоставило Ондетти поистине уникальную возможность, позволив ему работать в одной из самых передовых лабораторий Аргентины с такими учеными мирового класса, как доктор Деулофеу и доктор Альфредо Сорделли. Еще одна особенность лаборатории Сквибба заключалась в том, что Ондетти не был официальным сотрудником, потому что был ученым-исследователем, что позволило ему сосредоточиться на своей диссертации.

Доктор Деулофеу был главой отдела химии в Squibb, и его интересы включали алкалоид и углевод химия. Ондетти неохотно работал над углеводами в течение года, после чего Деулофеу предложил ему работу в Squibb. Он отказался, сославшись на то, что «я отказался, потому что Деулофеу был выдающимся ученым, но он был очень холоден в общении со своими сотрудниками».^[1] Осознав свою ошибку после недели работы в другой компании, он вернулся в Сквибб и получил там должность, возобновив работу над диссертацией в 1957 году. Ондетти получил докторскую степень в Университете Буэнос-Айреса в 1960 году.

Как сотрудник Сквибба, Ондетти сосредоточился на химии алкалоидов. Богатое биоразнообразие Аргентины позволило Сквиббу проверить многие растения на наличие уникальных и полезных алкалоидов. Все потенциальные кандидаты в лекарства были протестированы в Исследовательском институте Сквибба в г. Нью-Брансуик, Нью-Джерси.

Научно-исследовательский институт Сквибба в Нью-Джерси возглавлял Асгер Ф. Лангликке, который посещал аргентинскую лабораторию раз в год. В 1960 году он предложил Ондетти работу в лаборатории в Нью-Джерси. Через два дня Ондетти решил устроиться на работу в Нью-Джерси за 7800 долларов в год.

Институт медицинских исследований Сквибба, Нью-Джерси

Ондетти пришлось преодолеть множество препятствий, чтобы работать в США. В основном ондетти изучал английский язык по учебникам химии. Удивительно, но самым большим языковым барьером Ондетти был не испанский язык, а английский, а переход от британского к английскому. Американский английский. К счастью, он нашел в Америке репетитора английского языка. В целом Ондетти получил удовольствие от своего переезда в Америку, приводя в качестве примера легкость поиска машины и квартиры.

Исследования, над которыми работал Ондетти, также были улучшены. Вместо того, чтобы отправить образцы в Соединенные Штаты из Аргентины, он принес их по коридору. Ондетти был помещен в пептидный синтез исследовательская группа. В отличие от его первоначальной реакции на химию углеводов, он был доволен, потому что ему нравилось общение с биологами. В течение следующих девяти лет Ондетти получил признание в области синтеза пептидов и занял позицию кафедры химии пептидов. После этого продвижения Мигель и его жена Жозефина определенно решили остаться в Америке, рассмотрев возможность вернуться во время первоначального переезда.

В 1960-х годах пептиды считались ценными кандидатами в лекарственные препараты. Группа Ондетти исследовала синтез пептидов инсулина и яда. В середине 1960-х директор создал целевую группу для работы над пептидами. В этой перестановке Ондетти начал работать с Эмили Сабо. Во время попытки Сквибба синтезировать секретин Ондетти перестал носить с собой лабораторный блокнот. Он считал Сабо настолько точным и опытным химиком, что позволял ей проводить все эксперименты. К концу 1960-х годов пептиды перестали использоваться в качестве кандидатов в лекарственные препараты.

Мигель Ондетти перешел в группу гормонов желудочно-кишечного тракта в середине 1960-х годов. Первым гормоном, изученным группой Ондетти, был холецистокинин, гормон пищеварения. Этот продукт представлял уникальные проблемы из-за небольших количеств, используемых в реакциях. К несчастью, биоанализы были недостаточно количественными, чтобы использовать их для получения результатов, и химические реакции не проходили хорошо в таких малых количествах.

Развитие каптоприла

В 1967 году компания изменила свои цели с новым президентом Института Сквибба Арнольдом Д. Велчем. Сердечно-сосудистые препараты стали областью сосредоточения внимания. Ондетти черпал вдохновение в своей предыдущей работе над пептидами. Пептиды являются жизненно важными компонентами in vivo, но пептиды расщепляются пептидазами, что снижает их применимость в качестве лекарств. Ингибируя эти пептидазы, можно повысить активность пептидных препаратов.

Ондетти начал работу по изоляции ангиотензин -превращающие ингибиторы ферментов. К 1973 году работа над ингибиторами АПФ прекратилась, после чего была прекращена пептидная программа. В 1974 году Ондетти с твердой решимостью возобновил неофициальную работу над ингибиторами АПФ: «Мы сказали, что это то, что мы должны были сделать».^[1] Первым шагом в создании каптоприла было определение характеристик фермента, обнаруженных путем сравнения его с другим ферментом, Карбоксипептидаза А. Его группа испытала тысячи соединений из библиотеки Squibb, но ни одно из них не дало удовлетворительных результатов.

Прочитав литературу, посвященную пептидам Байерса и Вольфендена, Ондетти указал на недостатки их логики. Он утверждал, что использование сильного химического вещества, связывающего цинк в ферменте, повысит его активность. Он решил использовать сульфгидрил группа, которая прочно связывается с цинком. Ондетти открыл каптоприл, ингибитор АПФ с гораздо большей активностью, чем предыдущие соединения.

Ондетти опубликовал свою первую статью о своем синтезе в Наука, 1977 г. Первые испытания на людях были проведены в Швейцарии, потому что европейские правила тестирования на наркотики были менее строгими. Каптоприл появился на американском рынке в 1982 году. Каптоприл получил большой коммерческий успех для Squibb. Это также было одним из первых успешных методов лечения сердца и установило для них давнюю традицию.

Более поздняя карьера

Ондетти добился успеха с синтезом каптоприла. Он продолжал активно заниматься исследованиями, получая патенты в 1985, 1992 и 1993 годах. Сквибб признал его лидерские качества, и он получил многочисленные повышения в Squibb. После открытия каптоприла он стал вице-президентом по фундаментальным исследованиям. В следующие десять лет Ондетти взял на себя больше руководящих ролей в отделе сердечно-сосудистых и метаболических исследований, кульминацией чего стало его повышение до старшего вице-президента по сердечно-сосудистым и метаболическим заболеваниям в 1990 году.

Ондетти вышел на пенсию в следующем 1991 году. В то время он жил в Принстон, Нью-Джерси. В 1991 году Ондетти был удостоен престижной Медаль Перкина. Ондетти взял интервью у Джеймса Дж. Бохнинга из Фонда химического наследия в 1995 году для программы «Устная история» в Фонд химического наследия.

Мигель А. Ондетти умер 23 августа 2004 года.

Публикации

• Ондетти М. А., Сабо Е. Ф. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента из яда Bothrops jararaca. Выделение, выяснение структуры и синтез, Биохимия 1971; 10 (22): 4033-4039.
• Ондетти М. А., Рубин Б., Кушман Д. В. Дизайн специфических ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента: новый класс перорально активных антигипертензивных средств, Science 1977; 196 (4288): 441-444.

Патенты

• Патент США 3740385 "N-концевые производные секретина", подана в мае 1970 г., выдана в июне 1973 г.
• Патент США 4,199,512 «Составы для облегчения гипертонии», подана в сентябре 1978 г., опубликована в апреле 1980 г.
• Патент США 4,154,935 "Галогензамещенные меркаптоациламиновые кислоты", подана в сентябре 1978 г., выдана в мае 1978 г.
• Патент США 4241076 "Галогенированные замещенные меркаптоациламиновые кислоты", подана в мае 1979 г., опубликована в декабре 1980 г.
• Патент США 4339600 «Соединения для облегчения артериальной гипертензии, связанной с ангиотензином», подана в феврале 1978 г., опубликована в июле 1982 г.
• Патент США 4722810 «Ингибиторы энкефалиназы», ​​подана в августе 1986 г., выдана в феврале 1988 г.

Почести и награды

• Премия Альфреда Бургера в области медицинской химии, Американское химическое общество, 1981^[2]
• Патентная премия Томаса Алвы Эдисона, Совет по исследованиям и развитию, Нью-Джерси, 1983 г.
• Премия Ciba за исследования гипертонии, Американская кардиологическая ассоциация, Совет по исследованиям высокого кровяного давления, 1983 г.
• Премия председателя Эдварда Робинсона Сквибба, E. R. Squibb & Sons, Inc., 1986
• Премия за вклад в медицинскую науку, Ассоциация фармацевтических производителей и Национальный совет здравоохранения, 1988 г.
• «Изобретатель года», Конгресс изобретателей в Нью-Джерси, 1988 г.
• Медаль Перкина, Общество химической промышленности, Американская секция, 1991 г.
• Премия Фонда Уоррена Альперта, Гарвардская медицинская школа, 1991 г.
• Премия за творческое изобретение Американского химического общества, 1992 г.
• Премия Германа Блоха за научные достижения в промышленности, Чикагский университет, 1992 г.
• Премия Ласкера-Дебейки за клинические медицинские исследования, 1999

Рекомендации

внешняя ссылка

• Центр устной истории. "Мигель А. Ондетти". Институт истории науки.
• Бохнинг, Джеймс Дж. (12 января 1995 г.). Мигель Анхель Ондетти, стенограмма интервью, проведенного Джеймсом Дж. Боунингом в Принстоне, штат Нью-Джерси, 12 января 1995 г. (PDF). Филадельфия, Пенсильвания: Фонд химического наследия.
• Зал славы, профиль изобретателя: Мигель Ондетти