Антибиотики семейства моеномициновых - Википедия - Moenomycin family antibiotics

Моеномицин А

Впервые описанный в 1965 г. моеномицины семья фосфогликолипид антибиотики, метаболиты бактериального рода Streptomyces. Моеномицин А является одним из основателей семейства антибиотиков, большинство из которых было обнаружено к концу 1970-х годов.[1]

Структура

Структуры известных представителей семейства моеномициновых антибиотиков

Моеномицины можно свести к трем ключевым структурным особенностям[2]

  1. Центральный 3-фосфоглицериновая кислота позвоночник.
  2. 25-углеродный изопреноид цепь соединена простой эфирной связью с C2-положением 3-фосфоглицериновой кислоты.
  3. Замещенная тетрасахарид привязанный через фосфодиэфир связь с 3-фосфоглицериновой кислотой.

Это комбинация различных изопреноидных цепей и различных замещенных тетрасахаридов, которые приводят к разнообразию семейства моеномицинов.[3]

Основываясь на экспериментах по деградации, определяющим признаком моеномицина является наличие 25-углеродного алкоголь моеноцинол или диумицин при гидролизе липидного хвоста; эти спирты происходят из липидов L1 или L2 соответственно на чертеже.[4] Эти две структуры являются единственными наблюдаемыми липидными хвостами в семействе моеномицинов, при этом AC326-α является единственным известным для продуцирования диумицина.[5]

Что касается тетрасахаридной части, стереохимия и функциональность могут различаться при R1 и R2 в зависимости от того, является ли эта сахаридная единица D-глюко или D-галакто; в первом случае присутствует аксиальная метильная группа, за исключением моеномицина А12 и C1 где вместо аксиального гидроксила. Мотив олигосахарида может быть деоксигенирован, гидроксилирован или гликозилирован по R3 положение - известные примеры пентасахаридного мотива включают моеномицин A и AC326-α. Считается, что дополнительная гликан может повышать специфичность и связывание с целевым белком, обеспечивая повышенную активность.[6] За исключением фолипомицина и AC326-α, R4 сахаридной единицей обычно является дезоксисахарид. Наконец, в большинстве моеномицинов R5 положение связано с 2-аминоциклопентан-1,3-дионом - удобный хромофор используется для структурного анализа. Для подсемейства носокомицинов это положение образует карбоксамид или карбоновую кислоту.[7][8]

Химический синтез

Из-за структурной сложности моеномицинов полный синтез оказался трудным, и только один полный синтез сообщается до сих пор. Некоторые из самых больших проблем включают создание гликозидных связей с стереохимический контроль и специфическое для сайта украшение олигосахарида с подвесной функциональностью. Понимая, что большая часть вариаций в семействе моеномицинов происходит из различий внутри олигосахаридной единицы, Кан и лаборатория разработали эффективный и гибкий полный синтез моеномицина А, который дает доступ к аналогам, а также к другим членам семейства моеномицинов.[9]

Биосинтез

Биосинтетический механизм липидного хвоста моеноцинола моеномицина A. Из производного фарнезила и геранилпирофосфата: 1. Циклизация и отщепление пирофосфата 2. Расширение цикла 3. Раскрытие цикла, катализируемое основанием

Обширное исследование биосинтез семейства моеномицинов было проведено, чтобы лучше информировать генная инженерия и биосинтез новых аналогов моеномицина. Ранние работы по биосинтезу моеномицинов были сосредоточены на 25-углеродном липидном хвосте, полученном из моеноцинола; хвост представлял особый интерес, учитывая, что он, кажется, ломает правило изопрена в C8, содержащий четвертичный углерод. Исследования кормления показали, что липидный хвост моеноцинола происходит из 15-углеродного фарнезил предшественник и 10-углеродный геранил пирофосфат.[10]

Совсем недавно кластер биосинтетических генов моеномицина A был впервые описан в 2007 г. Streptomyces ghanaensis.[11] В 2009 году семнадцати ступенчатый путь биосинтеза был полностью охарактеризован, выявив порядок сборки молекулярного каркаса.[12]

Лекарственное использование

Моеномицины нацелены на бактериальную пептидогликан гликозилтрансферазы, ингибируя образование клеточной стенки, что приводит к гибели клеток.[13] Как правило, антибиотики особенно эффективны против грамположительные бактерии с минимальная ингибирующая концентрация (МИК) от 1 до 100 (нг / мл). В более высоких концентрациях моеномицины также эффективны против грамотрицательные бактерии с МПК от 0,3 до 150 (мкг / мл). В естественных условиях исследования на мышах предполагают, что антибиотики являются мощными профилактическими и терапевтическими средствами, причем подкожная инъекция является наиболее эффективным способом доставки.[14]

Моеномицины А и С коммерчески используются в рецептуре Бамбермицины (Флавомицин), ветеринарный антибиотик, используемый исключительно в кормах для домашней птицы, свиней и крупного рогатого скота.[15]

Из-за плохих фармакокинетических свойств липидной цепи из 25 атомов углерода моеномицины не используются у людей. Однако фармакофор хорошо изучен, что позволяет моеномицинам служить основой для будущих антибактериальных средств.[7]

Способ действия

Общий

Семейство моеномицинов действует как антибиотик, обратимо связывая бактериальные трансгликозилазы, важные ферменты, которые катализируют удлинение гликановой цепи клеточной стенки с образованием стабильного пептидогликанового слоя. Моеномицины имитируют естественный субстрат фермента и, таким образом, конкурируют с ним, подавляя рост клеточной стенки. Нарушение стенки приводит к утечке содержимого клеток и, в конечном итоге, к гибели клеток. Моеномицины являются единственными известными ингибиторами активных центров этих ферментов, которые, по их мнению, являются многообещающими антибиотиками для человека, поскольку патогенные бактерии еще не получили широкого распространения. сопротивление.[16]

Отношения структура-деятельность

Липидный хвост из 25 атомов углерода придает моеномицинам свойство, подобное детергенту, которое позволяет им встраиваться в цитоплазматическую мембрану бактериальной клетки-мишени. Это закрепление представляет олигосахаридную часть молекулы трансгликозилазе, где она может плотно и избирательно связывать фермент, ингибируя рост клеточной стенки.[17] Однако это свойство подрывает их использование в клинических условиях. В амфифильный Природа моеномицинов индуцирует гемолитическую активность, обеспечивает длительный период полужизни в кровотоке и создает тенденцию к агрегации в водном растворе. Сравнение моеномицинов с сокращенной изопреновой цепью из 10 атомов углерода показывает, что олигосахарид все еще может прочно связывать активный центр фермента, но in vivo MIC значительно увеличивается, поскольку лекарство не может закрепиться на цитоплазматической мембране и представить свою сахарную составляющую. Необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальной продолжительности благоприятных фармакокинетических свойств.[18]

В отличие от липидной части, олигосахаридная часть моеномицинов относительно хорошо изучена. При отсутствии хромофорная часть может снижать активность в 10 раз, что позволяет предположить, что она не является необходимой для распознавания, но обеспечивает дополнительные контакты с целевым ферментом.[19]

Рекомендации

  1. ^ Wallhausser, K.H., et al. Антимикробные агенты Chemother. 1965. С. 734-736.
  2. ^ Уокер С., Осташ Б.О. Композиции, связанные с биосинтезом моеномицина, и способы их использования. Патент США 9115358 B2, 25 августа 2015 г.
  3. ^ Welzel, P. Chem. Ред. 2005, 105, 4610–4660
  4. ^ Adachi, M., et al. Варенье. Chem. Soc., 2006, 128 (43), pp 14012–14013.
  5. ^ ОН, ХАЙИН; ШЕН, БО; КОРШАЛЛА, ИОЗИФ; SIEGEL, MARSHALL M .; КАРТЕР, Гай Т. (25 февраля 2000 г.). «Выделение и структурное выяснение AC326-.ALPHA., Нового члена группы моеномицина». Журнал антибиотиков. 53 (2): 191–195. Дои:10.7164 / антибиотики.53.191. PMID  10805581.
  6. ^ Yuan, Y. ACS Chem. Биол., 2008, 3 (7), стр. 429–436.
  7. ^ а б Осташ, Б .; Уокер, С. Нат. Prod. Респ., 2010, 27, 1594-1617
  8. ^ Шахт У., Хубер Г. Дж. Антибиотик (Токио). 1969 Dec; 22 (12): 597-602.
  9. ^ Kahne, D.E., et al. Варенье. Chem. Soc., 2006, 128 (47), pp 15084–15085
  10. ^ Arigoni, D., et al. Письма в тетраэдр, 2001, 42, 3835–37
  11. ^ Осташ Б. и др. Chem Biol. 2007, 14, 257-67.
  12. ^ Осташ Б. и др. Биохимия 2009, 48, 8830–41.
  13. ^ Gampe, C.J. Am. Chem. Soc., 2013, 135 (10), стр 3776–3779
  14. ^ Хубер Г. // Антибиотики. Хан Ф.Е., редактор. Springer-Verlag; Берлин / Гейдельберг: 1979. С. 135–153.
  15. ^ Национальный центр биотехнологической информации. База данных PubChem Compound; CID = 53385491, https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/53385491 (проверено 8 марта 2017 г.).
  16. ^ Уолш, К.Т., Журнал антибиотиков (2014) 67, 7–22.
  17. ^ Волке Ф. Химия и физика липидов 85 (1997) 115–123.
  18. ^ Аникин А. и др. Angew Chem Int Ed Engl. 1999 Dec 16; 38 (24): 3703-3707.
  19. ^ T. Ru¨hl et al. / Биоорг. Med. Chem. 11 (2003) 2965–2981