Моройдин - Moroidin

Моройдин
Moroidin.svg
Имена
Название ИЮПАК
(8S, 9S, 12S, 15S, 18S, 21S, 27S) -21- [3- (диаминометилиденамино) пропил] -12- (2-метилпропил) -10,13,16,19,22,25-гексаоксо-9 - {[(2S) -5-оксопирролидин-2-карбонил] амино} -8,15-ди (пропан-2-ил) -2,11,14,17,20,23,26,30,32-ноназапентацикло [16.14.2.13,7.129,32.04,33] гексатриаконта-1 (33), 3,5,7 (36), 29 (35), 30-гексаен-27-карбоновая кислота
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ChemSpider
Характеристики
C47ЧАС66N14О10
Молярная масса987.133 г · моль−1
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Моройдин это биологически активное соединение, содержащееся в растениях Dendrocnide moroides и Celosia argentea.[1] Это пептид состоит из восьми аминокислот, с необычными перекрестными связями лейцин-триптофан и триптофан-гистидин, которые образуют его два кольца. Было показано, что моридин является по крайней мере одним из нескольких биоактивных соединений, ответственных за болезненное покалывание Dendrocnide moroides растение. Он также продемонстрировал антимитотические свойства, в частности, за счет ингибирования полимеризации тубулина. Антимитотическая активность дает мороидину потенциал в качестве химиотерапевтического препарата, и это свойство в сочетании с его необычной химической структурой сделало его мишенью для органический синтез.

Структура

Мороидин, бициклический октапептид, был выделен из Dendrocnide moroides (также называемый Laportea moroides) и Celosia argentea. Структура мороидина была подтверждена в 2004 г. Рентгеновская кристаллография.[2] Он содержит две необычные сшивки, одна между лейцин и триптофан а другой - между триптофаном и гистидин. Эти связи также присутствуют в аналогичном семействе соединений, целогентинах.[3]

Полный синтез

В полный синтез мороидина еще не описано.[4] Достигнут частичный синтез, включая связи Leu-Trp и Trp-His. В своем полном синтезе целогентина C Касл с сотрудниками впервые получили поперечную связь Leu-Trp. В образовании этой связи участвует межмолекулярный Конденсация Кневенагеля с последующим радикальное сопряженное присоединение и нитро восстановление. Это дало смесь продуктов диастереомеры, причем основной продукт имеет желаемую конфигурацию.[3]

Во втором подходе Цзя и его коллеги использовали асимметричный Майкл дополнение и бромирование, а стереоселективный реакция, которая дала соединение с правильной конфигурацией и связью Leu-Trp.[5]

Чен и его коллеги продемонстрировали другой стереоселективный подход, при котором йодотриптофан связывается с 8-аминохинолином посредством палладиевый катализ чтобы получить единственный диастереомер с желаемой связью и конфигурацией Leu-Trp.[6]

Упрощенная версия частичного синтеза Кастла и его коллег сшивки Leu-Trp. Связывание достигается на втором этапе путем добавления радикального конъюгата.[3]
Схема реакции от Jia и соавторов, демонстрирующая синтез поперечной сшивки Leu-Trp. На первом этапе показано асимметричное присоединение по Михаэлю, которое образует поперечную связь, с последующим бромированием, которое позволяет добавлять заместители на последующих этапах.[5]
Упрощенная схема реакции для образования поперечной связи Leu-Trp от Chen и соавторов. Связь образуется в одну стадию при катализе палладием (II).[6]
Примеры синтетических подходов к сшивке Leu-Trp в левом кольце мороидина.

Перекрестная ссылка Trp-His адресована Касл и его коллегами, которые использовали окислительная связь к NCS чтобы сформировать связь C-N. Чтобы предотвратить чрезмерное хлорирование, NCS инкубировали с Pro-OBn, который реагирует с NCS, чтобы модулировать его концентрацию.[3] Этот метод поперечного сшивания триптофана и гистидина был использован в последующих попытках полного синтеза.[6]

Упрощенная схема реакции, показывающая образование сшивки Trp-His, от Castle и соавторов. Эта стадия окислительного сочетания использовалась в нескольких последующих попытках синтеза.[6]

Токсичность

Жгучий токсин

Смотрите также: Dendrocnide moroides § Токсичность

Мороидин - одно из нескольких биологически активных соединений, выделенных из яда Dendrocnide moroides, член семейства крапивы двудомной. Растение хранит свой яд в волосах из кремнезема, которые от прикосновения ломаются, доставляя токсины через кожу и вызывая сильную боль.[7] Мороидин также вызывает аналогичную болевую реакцию при подкожном введении, поэтому считается, что он частично ответственен за токсичность растения. Однако инъекции мороидина не так эффективны, как инъекции сырого вещества, выделенного из Dendrocnide moroides, что свидетельствует о наличии в яде дополнительных жалящих токсинов.[8]

Антимитотический агент

Мороидин обладает антимитотическими свойствами, главным образом за счет ингибирования полимеризации тубулин.[9] Белковые полимеры тубулина являются основным компонентом микротрубочки. В течение митоз микротрубочки образуют организующую структуру, называемую митотический аппарат, который захватывает, выравнивает и разделяет хромосомы. Правильное выравнивание и разделение хромосом имеет решающее значение для обеспечения того, чтобы клетки делили свой генетический материал поровну между дочерними клетками.[10] Неспособность прикрепить хромосомы к митотическому аппарату активирует митотическая контрольная точка, предотвращая попадание клеток анафаза продолжить деление клеток. Следовательно, агенты, разрушающие микротрубочки, ингибируют митоз посредством активации этой контрольной точки.[11]

Мороидин и родственные ему соединения, целогентины, ингибируют полимеризацию тубулина. Из этого семейства целогентин С является наиболее сильнодействующим (IC50 0.8×10−6 M), и он более мощный, чем антимитотический агент винбластин (IC50 3.0×10−6). Мороидин обладает той же эффективностью, что и винбластин.[12] Благодаря такой биологической активности соединения этого семейства обладают потенциалом противораковых средств.[3]

Механизм разрушения тубулина не известен, но степень биологической активности была связана со структурой правого кольца, содержащего связь Trp-His. Мороидин и целогентины можно разделить на три группы в соответствии со структурным сходством правого кольца. Целогентин С, наиболее мощное соединение, имеет уникальное правое кольцо, содержащее пролин остаток. Мороидин и аналогичные ему целогентины обладают активностью, сравнимой с активностью винбластина, а у третьей группы целогентинов активность снижена.[3] Напротив, стефанотовая кислота, циклическое соединение, аналогичное только левому кольцу и содержащее такую ​​же связь Leu-His, не обладает антимитотической активностью.[12]

Другие антитубулиновые агенты, используемые в качестве химиотерапевтических агентов, имеют болезненные побочные эффекты, известные как невропатия когда препараты попадают в ткани. Хотя точный механизм причины невропатии неизвестен, считается, что он связан с деградацией микротрубочек, которые являются важными компонентами нейроны.[13]

Рекомендации

  1. ^ Морита, Хироши; Симбо, Казутака; Сигемори, Хидеюки; Кобаяси, Дзюнъити (март 2000 г.). «Антимитотическая активность мороидина, бициклического пептида из семян Celosia argentea». Письма по биоорганической и медицинской химии. 10 (5): 469–471. Дои:10.1016 / S0960-894X (00) 00029-9. PMID  10743950.
  2. ^ Сузуки, Хаято; Морита, Хироши; Широ, Мотоо; Кобаяши, Дзюнъити (2004). «Целогентин К, новый циклический пептид из семян Celosia argentea и рентгеновская структура мороидина». Тетраэдр. 60 (11): 2489–2495. Дои:10.1016 / j.tet.2004.01.053.
  3. ^ а б c d е ж Ма, Бинг; Банерджи, Биплаб; Литвинов Дмитрий Н; Он, Ливен; Замок, Стивен Л. (2010). «Полный синтез антимитотического бициклического пептида целогентина C». J Am Chem Soc. 132 (3): 1159–1171. Дои:10.1021 / ja909870g. ЧВК  2810426. PMID  20038144.
  4. ^ Ли, Лей; Ху, Вэйминь; Цзя, Янсин (2014). «Синтетические исследования циклических пептидов метилового эфира стефанотовой кислоты, целогентина С и мороидина». Тетраэдр. 70 (42): 7753–7762. Дои:10.1016 / j.tet.2014.05.082.
  5. ^ а б Ху, Вэйминь; Чжан, Фэнгин; Сюй, Чжэнжэнь; Лю, Цян; Цуй, Юсинь; Цзя, Янсин (2010). «Стереоконтролируемый и эффективный полный синтез метилового эфира (-) - стефанотовой кислоты и (-) - целогентина C». Org Lett. 12: 956–959. Дои:10.1021 / ol902944f. PMID  20108939.
  6. ^ а б c d Arndt H-D; Milroy L-G; Риццо С (2011). «Биомиметический синтез индол-окисленных и сложных пептидных алкалоидов». In Poupon, Эдвин; Нет, Бастьен (ред.). Биомиметический органический синтез. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. стр.357 –394.
  7. ^ Херли, Марина (2000). «Избирательные жала» (Октябрь – декабрь). ЭКОС.
  8. ^ Люнг, T-W Кристина; Уильямс, Дадли H; Барна, Дженнифер СиДжей; Фоти, Сальваторе; Элрикс, Питер Б. (1986). «Структурные исследования пептида мороидина из Laportea moroides». Тетраэдр. 42 (12): 3333–3348. Дои:10.1016 / с0040-4020 (01) 87397-х.
  9. ^ Морита, Хироши; Симбо, Казутака; Сигемори, Хидеюки; Кобаяси, Дзюнъити (2000). «Антимитотическая активность мороидина, бициклического пептида из семян Celosia argentea». Bioorg Chem Med Lett. 10 (5): 469–471. Дои:10.1016 / s0960-894x (00) 00029-9. PMID  10743950.
  10. ^ Лодиш, H; Берк, А; Зипурский, SL (2000). «Динамика микротрубочек и моторные белки во время митоза». Молекулярная клеточная биология (4-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman.
  11. ^ Блаески, апрель L; Phan, Vy A; Коттке, Тимоти Дж; Кауфманн, Скотт Х (2002). «Остановка клеточного цикла G1 и G2 после деполимеризации микротрубочек в клетках рака груди человека». J Clin Invest. 110 (1): 91–99. Дои:10.1172 / JCI200213275. ЧВК  151025. PMID  12093892.
  12. ^ а б Юэнь, Александр К.Л .; Джоллифф, Катрина А; Хаттон, Крейг А (2006). «Получение центральной части триптофана семейства целогентин / мороидин антимитотических циклических пептидов». Aust J Chem. 59 (11): 819–826. Дои:10.1071 / CH06324.
  13. ^ Мухтар, Эйман; Adhami, Vaqar M; Мухтар, Хасан (2014). «Нацеливание на микротрубочки естественными агентами для лечения рака». Мол Рак Тер. 13 (2): 275–284. Дои:10.1158 / 1535-7163.MCT-13-0791. ЧВК  3946048. PMID  24435445.