Оксистерин-связывающий белок - Oxysterol-binding protein

Оксистерин-связывающий белок
1ZHT.png
Кристаллографическая структура оксистеринсвязывающего белка (мультфильм цвета радуги, N-конец = синий, C-конец = красный) привязан к 7-гидроксихолестерин (диаграмма, углерод = белый, кислород = красный).[1]
Идентификаторы
СимволOxysterol_BP
PfamPF01237
ИнтерПроIPR000648
PROSITEPDOC00774
OPM суперсемейство164
Белок OPM1zi7
Мембранома484

В белки, связанные с оксистерин-связывающим белком (OSBP) (ORP) - это семейство белки-переносчики липидов (ДП). Конкретно они составляют семью стерол и фосфоинозитид связывание и перенос белков в эукариоты[2] которые консервированный от дрожжей до человека. Они есть липид-связывающие белки участвует во многих клеточных процессах, связанных с оксистерин, включая передачу сигналов, везикулярный транспорт, липидный метаболизм и невезикулярный транспорт стеролов.

В дрожжи клетки, некоторые ОВП могут функционировать как переносчики стеролов или липидов, хотя дрожжевые штаммы, лишенные ОВП, не имеют существенных дефектов в транспорте стеролов между эндоплазматическим ретикулумом и плазматической мембраной.[3]. Хотя предполагается, что перенос стеролов происходит в областях, где мембраны органелл близко соприкасаются, разрушение участков контакта эндоплазматического ретикулума и плазматической мембраны не оказывает значительного влияния на перенос стеролов, хотя гомеостаз фосфолипидов нарушается.[4]. Различные ORP ограничиваются участками мембранных контактов (MCS), где эндоплазматический ретикулум (ER) соединяется с другими ограничивающими органеллы мембранами. ОВП дрожжей также участвуют в везикулярном переносе, в котором они влияют на Sec14-зависимый биогенез везикул Гольджи.[5] и, позже, при экзоцитозе после Гольджи, они влияют на зависящее от комплекса экзоцисты прикрепление везикул к плазматической мембране.[6]. В млекопитающее В клетках некоторые ОВП функционируют как сенсоры стерола, которые регулируют сборку белковых комплексов в ответ на изменения уровня холестерина.[7] Таким образом, ОВП наиболее вероятно влияют на липидные композиции мембран органелл, оказывая влияние на передачу сигналов и транспорт везикул, а также на метаболизм липидов в клетках.[8]

Оксистерин это холестерин метаболит, который может производиться посредством ферментативных или радикальных процессов. Оксистерины, представляющие собой 27-углеродные продукты окисления холестерина как по ферментативным, так и по неферментативным механизмам, составляют большое семейство липиды участвует во множестве физиологических процессов. Исследования, идентифицирующие специфические клеточные мишени оксистерина, показывают, что некоторые оксистеролы могут быть регуляторами клеточного липидного метаболизма посредством контроля транскрипции генов. Кроме того, было показано, что они участвуют в других процессах, таких как функции регуляции иммунитета и мозг. гомеостаз.[9][10]

Структура

Доменная организация белков, связанных с оксистерин-связывающим белком (OSBP) (ORP) человека.

Все родственные оксистерину белки (ORP) содержат основной липид-связывающий домен (ORD), который имеет характерную аминокислотную последовательность EQVSHHPP. Наиболее изученными ОВП являются человеческие и дрожжевые, и единственный OSBP-ОВП, структура которого полностью известна, - это дрожжевой Kes1p, также называемый Osh4p. Шесть разных белковые домены и структурные мотивы типы находятся в OSBP-ORP.[11]

Доменная организация белков, связанных с оксистерин-связывающим белком (OSBP), из S.cervisiae.
Легенда о доменной структуре OSBP-ORP

Мотив FFAT

Это два фенилаланина в кислом тракте. Он связывается эндоплазматическим ретикулумом со многими белками, участвующими в метаболизме липидов. Он содержится в большинстве ОВП млекопитающих и примерно в 40% ОВП дрожжей.

Анкиринский мотив

Считается, что он принимает участие в белок-белковых взаимодействиях, но доподлинно это не известно. В некоторых белках он также способствует локализации каждого белка в месте контакта с мембраной (зона тесного контакта между эндоплазматическим ретикулумом и второй органеллой).

Трансмембранный домен

Он присутствует только в некоторых белках человека. Это гидрофобная область, которая удерживает белок на клеточной мембране.

PH (гомология плекстрина) домен

Он связывает фосфоинозитиды, обычно только те, которые имеют низкое сродство, и другие лиганды. Он также распознает органеллы, обогащенные PIP.

ЗОЛОТО (динамика Гольджи) домен

Как и мотив анкирина, он, вероятно, опосредует взаимодействия между белками. Он содержится только в одном дрожжевом белке и не встречается ни в одном ОВП человека.

ORD (домен, связанный с OSBP)

Он содержит последовательность EQVSHHPP. Он имеет гидрофобный карман, который связывает стерол, а также содержит несколько поверхностей связывания с мембраной, которые позволяют белку иметь способность вызывать агрегацию липосом.

Основные функции

Движение липидов между клеточными мембранами.

Как часть семейства белков переноса липидов (БПЛ), ОВП выполняют разные и разнообразные функции. Эти функции включают сигнализацию, везикулярная торговля, липидный обмен и невезикулярный транспорт стеролов.[12] ОВП были изучены в клетках многих организмов, таких как клетки человека или дрожжи. Было высказано предположение, что у дрожжей, где мембраны органелл тесно соприкасаются, ОВП работают как переносчики стеролов, хотя только несколько ОВП фактически связывают стеролы, и в совокупности ОВП дрожжей незаменимы для переноса стеролов in vivo. Они также являются частью везикулярного транспорта Гольджи к плазматической мембране, но их роль еще не ясна. У млекопитающих ОВП участвуют в качестве сенсоров стерола. Эти сенсоры регулируют сборку белковые комплексы когда уровень холестерина колеблется.[13]

OSBP-ORP помогают стабилизировать мембрану при переходных изменениях в распределении липидов.
Они могут функционировать как липидные сенсоры, которые изменяют их взаимодействия с другими белками в ответ на связывание или высвобождение липидных лигандов.
ОВП могут регулировать доступ других липид-связывающих белков к мембране, представляя липид второму липид-связывающему белку.
ОВП могут регулировать доступ других липид-связывающих белков к мембране, предотвращая доступ липид-связывающего белка к липиду в мембране.

Они используют следующие механизмы:

1-Они могут извлекать и доставлять липиды от одной мембраны к другой. Наверное в сайт контакта мембраны.

2-ORP помогают установить мембрану, когда происходят временные изменения в распределении липидов. Они добавляют или удаляют липиды в разных областях мембраны. Исключение определенных липидов в определенных областях приводит к таким процессам, как связывание с мембраной или передача сигналов.

3-Они работают как липидные сенсоры, изменяя взаимодействия с другими белками из-за связывания или высвобождения липидных лигандов. Это происходит в основном в местах контакта внутренних органелл.

4-Доступ других липид-связывающих белков к мембране регулируется ОВП двумя способами. Один из способов - представить липид второму липид-связывающему белку. (5)Другой способ - предотвратить доступ липид-связывающего белка к липиду в мембране. Эти два механизма не исключают друг друга, поэтому ORP могут использовать оба.

OSBP-ORP белки человека

У человека имеется 12 генов ORP, и сплайсинг генерирует 16 различных белковых продуктов.[14][15] [16]

СимволимяДлина (аа)ХромосомаМолекулярная функция
OSBP [17]

(OSBP1)

Оксистерин-связывающий белок 180711q12.1
  • связывание оксистерина
  • фосфатидилинозитол-4-фосфатное связывание
  • специфическое связывание белкового домена
  • активность переносчика стерола
OSBP2 [18]

(KIAA1664, ORP-4, ORP4)

Оксистерин-связывающий белок 291622q12.2
  • связывание холестерина
OSBPL1A [19]

(ORP-1, ORP1)

Оксистерин-связывающий белок, родственный белку 195018q11.2
  • связывание холестерина
  • связывание фосфолипидов
OSBPL2 [20]

"(KIAA0772, ORP2)" [21]

Оксистерин-связывающий белок, родственный белку 248020q13.33
  • связывание хорестерина
OSBPL3 [22]

(ORP-3, ORP3, KIAA0704)

Оксистерин-связывающий белок, родственный белку 38877п15.3
  • связывание хорестерина
OSBPL5 [23]

(KIAA1534, ORP5)

Оксистерин-связывающий белок, родственный белку 587911п15.4
  • связывание хорестерина
  • связывание оксистерина
  • фосфатидилинозитол-4-фосфатное связывание
  • связывание фосфатидилсерина
  • активность переносчика фосфолипидов
OSBPL6 [24]

(ORP6)

Оксистерин-связывающий белок, родственный белку 69342q31.2
  • связывание липидов
OSBPL7 [25]

(ORP7, MGC71150)

Оксистерин-связывающий белок, родственный белку 784217q21
  • связывание хорестерина
OSBPL8 [26]

(OSBP10, ORP8, MST120, MSTP120)

Оксистерин-связывающий белок, родственный белку 888912q14
  • связывание холестерина
  • фосфатидилинозитол-4-фосфатное связывание
  • связывание фосфатидилсерина
  • активность переносчика фосфолипидов
OSBPL9 [27]

(ORP9, OSBP4)

Оксистерин-связывающий белок, родственный белку 97361п32.3
  • связывание липидов
OSBPL10 [28]

(ORP10, OSBP9)

Оксистерин-связывающий белок, родственный белку 107643п23
  • связывание холестерина
  • связывание фосфатидилсерина
OSBPL11 [29]

(ORP-11, ORP11, FLJ13012, FLJ13164)

Оксистерин-связывающий белок, родственный белку 117473q21.2
  • связывание липидов

OSBP-ORP дрожжевые белки

В дрожжах (Saccharomyces cerevisiæ ) мы можем найти 7 генов ORP, называемых OSH1-7, но у них есть и дополнительные названия.[30][31]

СимволимяДлина (аа)Молекулярная функцияСубклеточное расположение
ОШ1 [32]

(SWH1, YAR042W, YAR044W)

Гомолог 1 оксистерин-связывающего белка1188
  • Связывание 1-фосфатидилинозитола
  • связывание липидов
  • связывание оксистерина
  • активность переносчика стерола
  • Цитоплазма
  • Мембрана аппарата Гольджи
  • Наружная мембрана ядра
OSH2 [33]

(YDL019C, D2845)

Гомолог 2 оксистерин-связывающего белка1283
  • Связывание 1-фосфатидилинозитола
  • связывание липидов
  • связывание оксистерина
  • активность переносчика стерола
  • Клеточная мембрана
OSH3 [34]

(YHR073W)

Гомолог 3 оксистерин-связывающего белка996
  • Связывание 1-фосфатидилинозитола
  • связывание липидов
  • связывание оксистерина
  • активность переносчика стерола
  • Цитоплазма
OSH4 [35]

(KES1, YPL145C, LPI3C, P2614)

Гомолог 4 оксистерин-связывающего белка434
  • связывание липидов
  • связывание оксистерина
  • связывание фосфатидной кислоты
  • связывание фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата
  • фосфатидилинозитол-4-фосфатное связывание
  • активность переносчика стерола
  • Мембрана аппарата Гольджи
OSH5 [36]

(HES1, YOR237W, O5234)

Оксистерин-связывающий белок гомолог 5434
  • связывание липидов
  • связывание оксистерина
  • активность переносчика стерола
-
OSH6 [37]

(YKR003W, YK102)

Гомолог 6 оксистерин-связывающего белка448
  • связывание липидов
  • связывание оксистерина
  • связывание фосфатидной кислоты
  • связывание фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфата
  • связывание фосфатидилинозитол-3,5-бисфосфата
  • фосфатидилинозитол-4-фосфатное связывание
  • связывание фосфатидилинозитол-5-фосфата
  • связывание фосфатидилсерина
  • активность переносчика фосфолипидов
  • Мембрана эндоплазматического ретикулума
OSH7 [38]

(YHR001W)

Гомолог 7 оксистерин-связывающего белка437
  • связывание липидов
  • связывание оксистерина
  • фосфатидилинозитол-4-фосфатное связывание
  • связывание фосфатидилсерина
  • активность переносчика фосфолипидов
  • Мембрана эндоплазматического ретикулума

Роль в болезни

Было обнаружено, что некоторые оксистерины способствуют воспаление и окислительное повреждение, а также смерть клеток в появлении и особенно развитии некоторых из наиболее важных хронические заболевания, такие как атеросклероз, нейродегенеративный болезни, воспалительные заболевания кишечника, возрастная дегенерация желтого пятна и другие патологические состояния, связанные с холестерин абсорбция.[39]

Кроме того, недавнее исследование предлагает метод скрининга и диагностики болезни Ниманна-Пика с помощью скрининга на оксистерин в плазме, который оказался менее инвазивным, более чувствительным, специфическим и более экономичным, чем нынешняя практика.[40]

использованная литература

  1. ^ PDB: 1ЖТ​; Im YJ, Raychaudhuri S, Prinz WA, Hurley JH (сентябрь 2005 г.). «Структурный механизм восприятия стеролов и транспорта белков OSBP». Природа. 437 (7055): 154–8. Дои:10.1038 / природа03923. ЧВК  1431608. PMID  16136145.
  2. ^ Вебер-Бойват М., Чжун В., Ян Д., Олкконен В.М. (июль 2013 г.). «Оксистерин-связывающие белки: функции клеточной регуляции помимо липидного метаболизма». Биохимическая фармакология. 86 (1): 89–95. Дои:10.1016 / j.bcp.2013.02.016. PMID  23428468.
  3. ^ Георгиев, АГ (2011). «Белки Osh регулируют организацию стеринов в мембранах, но не требуются для перемещения стеролов между ER и PM». Движение. 12 (10): 1341–55. Дои:10.1111 / j.1600-0854.2011.01234.x. ЧВК  3171641. PMID  21689253.
  4. ^ Quon, E (2018). «Сайты контакта эндоплазматического ретикулума и плазматической мембраны интегрируют регуляцию стерола и фосфолипидов». PLOS Биология. 16 (5): e2003864. Дои:10.1371 / journal.pbio.2003864. ЧВК  5983861. PMID  29782498.
  5. ^ Ли, X (апрель 2002 г.). «Анализ функции гомолога оксистерин-связывающего белка Kes1p в регуляции Sec14p-зависимого транспорта белка из дрожжевого комплекса Гольджи». J. Cell Biol. 157 (1): 63–77. Дои:10.1083 / jcb.200201037. ЧВК  2173257. PMID  11916983.
  6. ^ Альфаро, Г. (2011). «Стерол-связывающий белок Kes1 / Osh4p является регулятором поляризованного экзоцитоза». Движение. 12 (11): 1521–36. Дои:10.1111 / j.1600-0854.2011.01265.x. PMID  21819498.
  7. ^ Райчаудхури С., Принц В.А. (10 ноября 2010 г.). «Разнообразные функции связывающих оксистерин белков». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития. 26: 157–77. Дои:10.1146 / annurev.cellbio.042308.113334. ЧВК  3478074. PMID  19575662.
  8. ^ Вебер-Бойват М., Чжун В., Ян Д., Олкконен В.М. (июль 2013 г.). «Оксистерин-связывающие белки: функции клеточной регуляции помимо липидного метаболизма». Биохимическая фармакология. 86 (1): 89–95. Дои:10.1016 / j.bcp.2013.02.016. PMID  23428468.
  9. ^ Мутемберези В., Гиймо-Легри О., Муччиоли Г.Г. (октябрь 2016 г.). «Оксистерины: от метаболитов холестерина до основных медиаторов». Прогресс в исследованиях липидов. 64: 152–169. Дои:10.1016 / j.plipres.2016.09.002. PMID  27687912.
  10. ^ ван Рейк Д.М., Браун А.Дж., Халт'ен Л.М., Декан Р.Т., Джессап В. (1 января 2006 г.). «Оксистерины в биологических системах: источники, метаболизм и патофизиологическое значение». Редокс-отчет. 11 (6): 255–62. Дои:10.1179 / 135100006X155003. PMID  17207307.
  11. ^ Райчаудхури С., Принц В.А. (10 ноября 2010 г.). «Разнообразные функции связывающих оксистерин белков». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития. 26: 157–77. Дои:10.1146 / annurev.cellbio.042308.113334. ЧВК  3478074. PMID  19575662.
  12. ^ Нго М., Риджуэй Н.Д. (март 2009 г.). «Оксистерин-связывающий белок, связанный с белком 9 (ORP9), представляет собой белок-переносчик холестерина, который регулирует структуру и функцию Гольджи». Молекулярная биология клетки. 20 (5): 1388–99. Дои:10.1091 / mbc.E08-09-0905. ЧВК  2649274. PMID  19129476.
  13. ^ Райчаудхури С., Принц В.А. (10 ноября 2010 г.). «Разнообразные функции связывающих оксистерин белков». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития. 26: 157–77. Дои:10.1146 / annurev.cellbio.042308.113334. ЧВК  3478074. PMID  19575662.
  14. ^ Lehto M, Laitinen S, Chinetti G, Johansson M, Ehnholm C, Staels B, Ikonen E, Olkkonen VM (август 2001 г.). «Семейство белков, родственных OSBP, у человека». Журнал липидных исследований. 42 (8): 1203–13. PMID  11483621.
  15. ^ «Семейство генов связывающих оксистерин белков (OSBP) | Комитет по номенклатуре генов HUGO». www.genenames.org. Получено 11 октября 2016.
  16. ^ ""связывающие оксистерин «белки в UniProtKB». www.uniprot.org. Получено 11 октября 2016.
  17. ^ Регистрационный номер универсального белкового ресурса P22059 для "OSBP - оксистерин-связывающий белок 1 - Homo sapiens (человек)" в UniProt.
  18. ^ Регистрационный номер универсального белкового ресурса Q969R2 для «Оксистерин-связывающий белок 2 - Homo sapiens (Человек)» на UniProt.
  19. ^ Регистрационный номер универсального белкового ресурса Q9BXW6 для "OSBPL1A - родственный оксистерин-связывающий белок белок 1 - Homo sapiens (человек)" на UniProt.
  20. ^ Регистрационный номер универсального белкового ресурса Q9H1P3 для "OSBPL2 - родственный оксистерин-связывающий белок белок 2 - Homo sapiens (человек)" на UniProt.
  21. ^ Escajadillo T, Wang H, Li L, Li D, Sewer MB (май 2016 г.). «Связанный с оксистерином белок-2, связанный с белком (ORP2), регулирует биосинтез кортизола и гомеостаз холестерина». Молекулярная и клеточная эндокринология. 427: 73–85. Дои:10.1016 / j.mce.2016.03.006. ЧВК  4833515. PMID  26992564.
  22. ^ Регистрационный номер универсального белкового ресурса Q9H4L5 для "OSBPL3 - родственный оксистерин-связывающий белок белок 3 - Homo sapiens (человек)" на UniProt.
  23. ^ Регистрационный номер универсального белкового ресурса Q9H0X9 для "OSBPL5 - родственный оксистерин-связывающий белок белок 5 - Homo sapiens (человек)" на UniProt.
  24. ^ Регистрационный номер универсального белкового ресурса Q9BZF3 для "OSBPL6 - родственный оксистерин-связывающий белок белок 6 - Homo sapiens (человек)" на UniProt.
  25. ^ Регистрационный номер универсального белкового ресурса Q9BZF2 для "OSBPL7 - родственный оксистерин-связывающий белок белок 7 - Homo sapiens (человек)" на UniProt.
  26. ^ Регистрационный номер универсального белкового ресурса Q9BZF1 для "OSBPL8 - родственный оксистерин-связывающий белок белок 8 - Homo sapiens (человек)" на UniProt.
  27. ^ Регистрационный номер универсального белкового ресурса Q96SU4 на «Оксистерин-связывающий белок, связанный с белком 9 - Homo sapiens (человек)» на UniProt.
  28. ^ Регистрационный номер универсального белкового ресурса Q9BXB5 для «Оксистерин-связывающий белок, связанный с белком 10 - Homo sapiens (человек)» на UniProt.
  29. ^ Регистрационный номер универсального белкового ресурса Q9BXB4 для "OSBPL11 - родственный оксистерин-связывающий белок белок 11 - Homo sapiens (человек)" на UniProt.
  30. ^ Beh CT, Cool L, Phillips J, Rine J (март 2001 г.). «Перекрывающиеся функции гомологов дрожжевых оксистерин-связывающих белков». Генетика. 157 (3): 1117–40. ЧВК  1461579. PMID  11238399.
  31. ^ ""связывающие оксистерин «белки в UniProtKB». www.uniprot.org. Получено 17 октября 2016.
  32. ^ Регистрационный номер универсального белкового ресурса P35845 для «SWH1 - гомолог 1 оксистерин-связывающего белка - Saccharomyces cerevisiae (штамм ATCC 204508 / S288c) (пекарские дрожжи)» на UniProt.
  33. ^ Регистрационный номер универсального белкового ресурса Q12451 для "OSH2 - гомолог 2 оксистерин-связывающего белка - Saccharomyces cerevisiae (штамм ATCC 204508 / S288c) (пекарские дрожжи)" при UniProt.
  34. ^ Регистрационный номер универсального белкового ресурса P38713 для «OSH3 - гомолог 3 оксистерин-связывающего белка - Saccharomyces cerevisiae (штамм ATCC 204508 / S288c) (пекарские дрожжи)» при UniProt.
  35. ^ Регистрационный номер универсального белкового ресурса P35844 для «гомолога 4 оксистерин-связывающего белка - Saccharomyces cerevisiae (штамм ATCC 204508 / S288c) (пекарские дрожжи)» на UniProt.
  36. ^ Регистрационный номер универсального белкового ресурса P35843 для «Белка HES1 - Saccharomyces cerevisiae (штамм ATCC 204508 / S288c) (пекарские дрожжи)» на UniProt.
  37. ^ Регистрационный номер универсального белкового ресурса Q02201 для «OSH6 - гомолог 6 оксистерин-связывающего белка - Saccharomyces cerevisiae (штамм ATCC 204508 / S288c) (пекарские дрожжи)» на UniProt.
  38. ^ Регистрационный номер универсального белкового ресурса P38755 для «OSH7 - гомолог 7 оксистерин-связывающего белка - Saccharomyces cerevisiae (штамм ATCC 204508 / S288c) (пекарские дрожжи)» на UniProt.
  39. ^ Поли Г., Биази Ф, Леонардузи Джи (январь 2013 г.). «Оксистерины в патогенезе основных хронических заболеваний». Редокс Биология. 1: 125–30. Дои:10.1016 / j.redox.2012.12.001. ЧВК  3757713. PMID  24024145.
  40. ^ ван Карнебик CD, Мохаммади Т., Цао Н., Синклер Дж., Сиррс С., Стоклер С., Марра С. (февраль 2015 г.). «Экономическая оценка здоровья скрининга на оксистерин плазмы в диагностике болезни Ниманна-Пика типа C среди умственно отсталых с использованием дискретного моделирования событий». Молекулярная генетика и метаболизм. 114 (2): 226–32. Дои:10.1016 / j.ymgme.2014.07.004. PMID  25095726.
Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и ИнтерПро: IPR000648