ПЛЕХА7 - PLEKHA7

ПЛЕХА7
Идентификаторы
ПсевдонимыПЛЕХА7, домен гомологии плекстрина, содержащий A7
Внешние идентификаторыOMIM: 612686 MGI: 2445094 ГомолоГен: 52172 Генные карты: ПЛЕХА7
Расположение гена (человек)
Хромосома 11 (человек)
Chr.Хромосома 11 (человек)[1]
Хромосома 11 (человек)
Genomic location for PLEKHA7
Genomic location for PLEKHA7
Группа11п15.2-п15.1Начинать16,777,317 бп[1]
Конец17,014,443 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

144100

233765

Ансамбль

ENSG00000166689

ENSMUSG00000045659

UniProt

Q6IQ23

Q3UIL6

RefSeq (мРНК)

NM_001329630
NM_001329631
NM_175058

NM_172743
NM_001305185
NM_001305186
NM_001305189
NM_001305190

RefSeq (белок)

NP_001316559
NP_001316560
NP_778228

NP_001292114
NP_001292115
NP_001292118
NP_001292119
NP_766331

Расположение (UCSC)Chr 11: 16.78 - 17.01 МбChr 7: 116.12 - 116.31 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

ПЛЕХА7 (Член 7 семейства A, содержащего гомологичный домен Плекстрина) является стык (AJ) белок, участвующий в целостности и стабильности соединения.

История

Белок был обнаружен в Масатоши Такеичи Лаборатории при поиске потенциальных партнеров связывания для N-концевой области p120-катенин. PLEKHA7 был идентифицирован масс-спектрометрическим методом в лизаты карциномы кишечника человека (Како-2 ) клеток в GST-pull down с помощью N-терминала GST -слияние p120 катенин в качестве приманки.[5] Он также был независимо обнаружен в группе Сандры Сити как белок, взаимодействующий с глобулярным головным доменом парацингулина в дрожжах. двугибридный экран. PLEKHA7 локализуется в эпителиальных зонулярных AJ.[6]

Структура

Строение ПЛЕХА7 характеризуется двумя WW домены за которым следует Домен гомологии плекстрина (PH) в N-концевой области. В С-концевой половине белок содержит три спиральная катушка (CC) домены и два пролина-богатых (Pro) домена.[6]PLEKHA7 был обнаружен в различных изоформах тканеспецифичным образом. Два изоформы 135 кДа и 145 кДа были зарегистрированы в толстой кишке, печени, легких, глазах, поджелудочной железе, почках и сердце. Кроме того, два основных транскрипта размером 5,5 т.п.н. и 6,5 т.п.н. были идентифицированы в головном мозге, почках, печени, тонком кишечнике, плаценте и легких, тогда как только один транскрипт мРНК PLEKHA7 размером 5,5 т.п.н. идентифицирован в сердце, головном мозге, толстой кишке и скелетных мышцах.[6]

Белковые взаимодействия

Исследования взаимодействия in vitro проводились для картирования взаимодействия (-ей) PLEKHA7 с p120Catenin (остатки 538-696), Nezha (CAMSAP3 ) (остатки 680-821), парацингулин (остатки 620-769) и Афадин (остатки 120-374).[7] Белок PDZD11 был идентифицирован как белок, взаимодействующий через его N-концевую область с N-концевым WW-доменом PLEKHA7, на основании 2-гибридного скрининга и анализа иммунопреципитатов PLEKHA7.[8] В отличие от большинства других белков AJ, но подобен афадину, PLEKHA7 обнаруживается исключительно в зонулярной апикальной части AJ, но не в «puncta adherentia» вдоль боковых мембран эпителиальных клеток.[6] Клеточная локализация и тканевое распределение PLEKHA7 подтверждены иммуноэлектронной микроскопией (Immuno-EM) дикого типа и разрушают эпителиальные ткани кишечника.[6]

Функция

Первая идентифицированная функция PLEKHA7 заключалась в том, чтобы способствовать целостности и стабильности соединений зонулы путем связывания E-кадгерин / p120 комплекс к минус-концам микротрубочки (МЦ) через Нежу (CAMSAP3).[5] Комплекс ПЛЕХА7-Нежа-МЦ позволяет транспортировать KIFC3 (двигатель с направленным минусом) к AJ. Однако в клеточной линии Eph4 PLEKHA7 рекрутируется Афадином в AJ на основе E-кадгерина, независимо от p120.[7] Исследования нокдауна PLEKHA7 в клетках собачьей почки Madin-Darby (MDCK) показали, что он необходим для локализации парацингулина в AJ.[9] Кроме того, гомолог PLEKHA7 в данио, Hadp1, необходим для правильной работы сердца и морфогенез в эмбрионе, регулируя внутриклеточную Ca2+
 динамика через фосфатидилинозитол-4-киназа (PIK4) путь.[10]

В 2015 году исследователи обнаружили, что PLEKHA7 набирает так называемых микропроцессорный комплекс (ассоциация Дроша и DGCR8 белки) на сайт, ингибирующий рост (апикальный zonula adherens ) в эпителиальные клетки вместо участков в базолатеральных областях межклеточного контакта, содержащих тирозин -фосфорилированный p120 и активный Src. Выпадение ПЛЕХА7 нарушает миРНК регулирование, вызывающее онкогенный сигнализация и рост. Восстановление нормальных уровней miRNA в опухолевых клетках может обратить эту аберрантную передачу сигналов.[11][12][13] В 2015 году также было обнаружено, что PLEKHA7 играет роль в контроле восприимчивости к альфа-токсину Staphylococcus aureus. [14] Клетки, в которых отсутствует PLEKHA7, повреждаются токсином, но восстанавливаются после интоксикации. Мыши, нокаутированные по PLEKHA7, являются жизнеспособными и фертильными, и при заражении устойчивым к метициллину штаммом S. aureus USA300 LAC они демонстрируют пониженную тяжесть заболевания как при кожной инфекции, так и при летальной пневмонии, таким образом идентифицируя PLEKHA7 как потенциальную несущественную мишень-хозяин для уменьшения S. aureus вирулентность при эпителиальных инфекциях.[14]

В 2016 году исследователи обнаружили, что PLEKHA7 задействует небольшой белок PDZ. PDZD11 к стыкам, что приводит к стабилизации нектины на стыках слипаний.[15] Нокаут PLEKHA7 приводит к потере PDZD11 из эпителиальных адгезивных соединений, и это устраняется введением экзогенного PLEKHA7.[15] 44 N-концевых остатка PDZD11 взаимодействуют с первым WW-доменом PLEKHA7.[15] В отсутствие PLEKHA7 или PDZD11 количество нектина-3 и нектина-4, обнаруживаемое на стыках, уменьшается, а также общие уровни нектина за счет опосредованной протеасомой деградации.[15] PDZD11 напрямую взаимодействует с цитоплазматическим PDZ-связывающим мотивом нектинов через свой собственный PDZ-домен.[15] Анализ близости лигирования показывает, что PLEKHA7 связан с нектинами PDZD11-зависимым образом.[15] Помимо кадгеринов, нектины являются вторым по значимости классом молекул трансмембранной адгезии на стыках адгезии. Следовательно, PLEKHA7l стабилизирует кадгерины и нектины в AJ.[15]

Клиническое значение

Полногеномные исследования ассоциации предполагают, что PLEKHA7 связан с артериальное давление и гипертония[16][17][18][19] и закрытие основного угла глаукома.[20][21][22][23][24][25][26] Кроме того, повышенная экспрессия PLEKHA7 в инвазивно-лобулярных рак молочной железы было сообщено.[27] В более недавнем исследовании было обнаружено, что экспрессия белка PLEKHA7 в протоковых карциномах молочной железы высокой степени злокачественности и лобулярных карциномах молочной железы очень низкая или не обнаруживается с помощью иммунофлуоресценции или иммуногистохимии, несмотря на обнаружение мРНК PLEKHA7. [28] Исследование Mayo Clinic, опубликованное в Интернете в августе 2015 года, показало, что PLEKHA7 неправильно локализован или теряется почти во всех исследованных образцах пациентов с опухолями груди и почек.[11]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000166689 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000045659 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Мэн В., Мушика Ю., Ичи Т., Такеити М. (ноябрь 2008 г.). «Крепление минус-концов микротрубочек к адгезивным соединениям регулирует эпителиальные межклеточные контакты». Клетка. 135 (5): 948–59. Дои:10.1016 / j.cell.2008.09.040. PMID  19041755. S2CID  14503414.
  6. ^ а б c d е Пулимено П., Бауэр С., Штутц Дж., Citi S (август 2010 г.). «PLEKHA7 представляет собой белок адгезивного соединения с тканевым распределением и субклеточной локализацией, отличным от ZO-1 и E-кадгерина». PLOS ONE. 5 (8): e12207. Bibcode:2010PLoSO ... 512207P. Дои:10.1371 / journal.pone.0012207. ЧВК  2924883. PMID  20808826.
  7. ^ а б Курита С., Ямада Т., Рикицу Е., Икеда В., Такай Ю. (октябрь 2013 г.). «Связывание между соединительными белками афадином и PLEKHA7 и участие в формировании адгезивного соединения в эпителиальных клетках». Журнал биологической химии. 288 (41): 29356–68. Дои:10.1074 / jbc.M113.453464. ЧВК  3795237. PMID  23990464.
  8. ^ Геррера Д., Шах Дж., Василева Е., Слэйсманс С., Меан И., Джонд Л., Позер I, Манн М., Хайман А.А., Citi S (май 2016 г.). «PLEKHA7 привлекает PDZD11 для закрепления соединений для стабилизации нектинов». Журнал биологической химии. 291 (21): 11016–29. Дои:10.1074 / jbc.M115.712935. ЧВК  4900252. PMID  27044745.
  9. ^ Пулимено П., Пашуд С., Citi S (май 2011 г.). «Роль ZO-1 и PLEKHA7 в привлечении парацингулина к плотным и адгезивным соединениям эпителиальных клеток». Журнал биологической химии. 286 (19): 16743–50. Дои:10.1074 / jbc.M111.230862. ЧВК  3089516. PMID  21454477.
  10. ^ Wythe JD, Jurynec MJ, Urness LD, Jones CA, Sabeh MK, Werdich AA, Sato M, Yost HJ, Grunwald DJ, Macrae CA, Li DY (сентябрь 2011 г.). «Hadp1, недавно идентифицированный белок гомологического домена плекстрина, необходим для сердечной сократимости у рыбок данио». Модели и механизмы заболеваний. 4 (5): 607–21. Дои:10.1242 / дмм.002204. ЧВК  3180224. PMID  21628396.
  11. ^ а б Kourtidis A, Ngok SP, Pulimeno P, Feathers RW, Carpio LR, Baker TR, Carr JM, Yan I.K, Borges S, Perez EA, Storz P, Copland JA, Patel T, Thompson EA, Citi S, Anastasiadis PZ (сентябрь 2015 г.) ). «Отдельные комплексы на основе E-кадгерина регулируют поведение клеток посредством процессинга miRNA или активности катенина Src и p120». Природа клеточной биологии. 17 (9): 1145–57. Дои:10.1038 / ncb3227. ЧВК  4975377. PMID  26302406.
  12. ^ «Исследователи из клиники Мэйо нашли новый код, который делает возможным перепрограммирование раковых клеток».
  13. ^ Определенные комплексы на основе E-кадгерина регулируют поведение клеток посредством процессинга miRNA или активности Src и p120 catenin. Kourtidis et al. 2015 г.
  14. ^ а б Попов Л.М., Марсо С.Д., Старкл П.М., Люмб Дж.Х., Шах Дж., Геррера Д., Купер Р.Л., Мераку К., Були Д.М., Мэн В., Кийонари Х., Такеичи М., Галли С.Дж., Баньоли Ф., Citi S, Каретт Дж. Э., Амиева М.Р. (Ноябрь 2015 г.). «Адгезивные соединения контролируют восприимчивость к α-токсину Staphylococcus aureus». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 112 (46): 14337–42. Bibcode:2015ПНАС..11214337П. Дои:10.1073 / pnas.1510265112. ЧВК  4655540. PMID  26489655.
  15. ^ а б c d е ж грамм http://www.jbc.org/content/early/2016/04/04/jbc.M115.712935.full.pdf
  16. ^ Хонг К.В., Джин Х.С., Лим Дж. Э., Ким С., Го MJ, О Би (июнь 2010 г.). «Резюме двух полногеномных ассоциативных исследований артериального давления и гипертонии у населения Кореи». Журнал генетики человека. 55 (6): 336–41. Дои:10.1038 / jhg.2010.31. PMID  20414254.
  17. ^ Хотта К., Китамото А., Китамото Т., Мидзусава С., Тераниши Х., Мацуо Т., Наката Ю., Хёго Х., Очи Х, Накамура Т., Камохара С., Миятаке Н., Котани К., Комацу Р., Ито Н., Минео И., Вада Дж. , Йонеда М., Накадзима А., Фунахаси Т., Миядзаки С., Токунага К., Масудзаки Н., Уэно Т., Чаяма К., Хамагути К., Ямада К., Ханафуса Т., Оикава С., Йошимацу Х., Саката Т., Танака К., Мацузава Ю., Накао К., Секин А. (январь 2012 г.). «Генетические вариации генов CYP17A1 и NT5C2 связаны с уменьшением площади висцерального и подкожного жира у японских женщин». Журнал генетики человека. 57 (1): 46–51. Дои:10.1038 / jhg.2011.127. PMID  22071413.
  18. ^ Леви Д., Эрет Г.Б., Райс К., Фервурт Г.К., Лаунер Л.Дж., Дехган А., Глейзер Н.Л., Моррисон А.С., Джонсон А.Д., Аспелунд Т., Аульченко Ю., Ламли Т., Кеттген А., Васан Р.С., Риваденейра Ф., Эйриксдоттир Г., Гуо Х , Arking DE, Mitchell GF, Mattace-Raso FU, Smith AV, Taylor K, Scharpf RB, Hwang SJ, Sijbrands EJ, Bis J, Harris TB, Ganesh SK, O'Donnell CJ, Hofman A, Rotter JI, Coresh J, Бенджамин Э.Дж., Уиттерлинден А.Г., Хейсс Дж., Фокс С.С., Виттеман Дж.С., Бурвинкл Э., Ван Т.Дж., Гуднасон В., Ларсон М.Г., Чакраварти А., Псати Б.М., ван Дуйн К.М. (июнь 2009 г.). «Полногеномное ассоциативное исследование артериального давления и гипертонии». Природа Генетика. 41 (6): 677–87. Дои:10,1038 / нг.384. ЧВК  2998712. PMID  19430479.
  19. ^ Линь И, Лай Х, Чен Б., Сюй И, Хуан Б., Чен З, Чжу С., Яо Дж, Цзян Ц., Хуан Х, Вэнь Дж, Чен Дж. (Декабрь 2011 г.). «Генетические вариации CYP17A1, CACNB2 и PLEKHA7 связаны с кровяным давлением и / или гипертонией у этнического меньшинства Ше в Китае». Атеросклероз. 219 (2): 709–14. Дои:10.1016 / j.atherosclerosis.2011.09.006. PMID  21963141.
  20. ^ Awadalla MS, Thapa SS, Hewitt AW, Burdon KP, Craig JE (июнь 2013 г.). «Ассоциация генетических вариантов с первичной закрытоугольной глаукомой в двух разных популяциях». PLOS ONE. 8 (6): e67903. Bibcode:2013PLoSO ... 867903A. Дои:10.1371 / journal.pone.0067903. ЧВК  3695871. PMID  23840785.
  21. ^ Day AC, Luben R, Khawaja AP, Low S, Hayat S, Dalzell N, Wareham NJ, Khaw KT, Foster PJ (июнь 2013 г.). «Генотип-фенотипический анализ SNP, связанных с закрытоугольной глаукомой первичного угла (rs1015213, rs3753841 и rs11024102) и биометрия глаза в исследовании глаз EPIC-Norfolk». Британский журнал офтальмологии. 97 (6): 704–7. Дои:10.1136 / bjophthalmol-2012-302969. ЧВК  4624259. PMID  23505305.
  22. ^ Дувеш Р., Верма А., Венкатеш Р., Кавита С., Рамулу П. Ю., Войцеховски Р., Сундаресан П. (август 2013 г.). "Исследование ассоциации среди населения Южной Индии подтверждает, что rs1015213 является фактором риска закрытия первичного угла". Исследовательская офтальмология и визуализация. 54 (8): 5624–8. Дои:10.1167 / iovs.13-12186. ЧВК  3747718. PMID  23847314.
  23. ^ Nongpiur ME, Wei X, Xu L, Perera SA, Wu RY, Zheng Y, Li Y, Wang YX, Cheng CY, Jonas JB, Wong TY, Vithana EN, Aung T, Khor CC (август 2013 г.). «Отсутствие связи между локусами первичной восприимчивости к закрытоугольной глаукоме и окулярными биометрическими параметрами, глубиной и осевой длиной передней камеры». Исследовательская офтальмология и визуализация. 54 (8): 5824–8. Дои:10.1167 / iovs.13-11901. PMID  23920366.
  24. ^ Вей Х, Нонгпюр М.Э., де Леон М.С., Баскаран М., Перера С.А., Как AC, Витана EN, Хор СС, Аунг Т. (февраль 2014 г.). «Анализ корреляции генотип-фенотип для трех основных генетических полиморфизмов, связанных с закрытоугольной глаукомой». Исследовательская офтальмология и визуализация. 55 (2): 1143–8. Дои:10.1167 / iovs.13-13552. PMID  24474268.
  25. ^ Vithana EN, Хор CC, Qiao C, Nongpiur ME, George R, Chen LJ, Do T, Abu-Amero K, Huang CK, Low S, Tajudin LA, Perera SA, Cheng CY, Xu L, Jia H, Ho CL, Sim KS, Wu RY, Tham CC, Chew PT, Su DH, Oen FT, Sarangapani S, Soumittra N, Osman EA, Wong HT, Tang G, Fan S, Meng H, Huong DT, Wang H, Feng B, Baskaran M , Shantha B., Ramprasad VL, Kumaramanickavel G, Iyengar SK, How AC, Lee KY, Sivakumaran TA, Yong VH, Ting SM, Li Y, Wang YX, Tay WT, Sim X, Lavanya R, Cornes BK, Zheng YF, Wong TT, Loon SC, Yong VK, Waseem N, Yaakub A, Chia KS, Allingham RR, Hauser MA, Lam DS, Hibberd ML, Bhattacharya SS, Zhang M, Teo YY, Tan DT, Jonas JB, Tai ES, Saw SM, Hon DN, Al-Obeidan SA, Liu J, Chau TN, Simmons CP, Bei JX, Zeng YX, Foster PJ, Vijaya L, Wong TY, Pang CP, Wang N, Aung T (октябрь 2012 г.). «Полногеномный ассоциативный анализ идентифицирует три новых локуса восприимчивости к первичной закрытоугольной глаукоме». Природа Генетика. 44 (10): 1142–1146. Дои:10,1038 / нг. 2390. ЧВК  4333205. PMID  22922875.
  26. ^ Ши Х, Чжу Р., Ху Н, Ши Дж, Чжан Дж., Цзян Л., Цзян Х., Гуань Х. (январь 2013 г.). «Обширное репликационное исследование трех новых локусов восприимчивости к первичной закрытоугольной глаукоме в китайском ханьском языке: исследование глаз в провинции Цзянсу». Журнал офтальмологии. 2013: 641596. Дои:10.1155/2013/641596. ЧВК  3824414. PMID  24282630.
  27. ^ Кастеллана Б., Эскуин Д., Перес-Олабаррия М., Васкес Т., Муньос Дж., Пейро Г., Барнадас А., Лерма Е. (ноябрь 2012 г.). «Генетическая регуляция и сверхэкспрессия PLEKHA7 отличает инвазивные дольковые карциномы от инвазивных карцином протоков». Патология человека. 43 (11): 1902–9. Дои:10.1016 / j.humpath.2012.01.017. PMID  22542108.
  28. ^ Тилле Дж.С., Хо Л., Шах Дж., Сейде О, Макки Т.А., Citi S (01.01.2015). «Экспрессия белка Zonula Adhaerens PLEKHA7 сильно снижена при протоковой и дольковой карциноме молочной железы высокой степени». PLOS ONE. 10 (8): e0135442. Bibcode:2015PLoSO..1035442T. Дои:10.1371 / journal.pone.0135442. ЧВК  4535953. PMID  26270346.