Микропроцессорный комплекс - Microprocessor complex

Эта статья про белковый комплекс. Информацию о процессоре компьютера см. Микропроцессор.
А Кристальная структура человека Дроша белок в комплексе с C-терминал спирали из двух DGCR8 молекулы (зеленые). Дроша состоит из двух рибонуклеаза III домены (синий и оранжевый); двухцепочечный связывающий домен РНК (желтый); и домен соединителя / платформы (серый), содержащий два связанных цинк ион (сферы). Из PDB: 5B16​.

В Микропроцессорный комплекс это белковый комплекс участвует на ранних этапах обработки микроРНК (miRNA) в клетках животных.[1][2] Комплекс минимально состоит из рибонуклеаза фермент Дроша и РНК-связывающий белок DGCR8 (также известный как Паша) и расщепляет первичную миРНК субстраты к пре-миРНК в ядро клетки.[3][4][5]

Сочинение

Комплекс микропроцессора состоит как минимум из двух белков: Дроша, а рибонуклеаза III фермент; и DGCR8, а двухцепочечная РНК связывающий белок.[3][4][5] (DGCR8 - это имя, используемое в генетике млекопитающих, сокращенное от "Синдром ДиДжорджи критическая область 8 "; гомологичный белок в модельные организмы Такие как мухи и черви называется Паша, за Партнер из Дроша.) стехиометрия минимального комплекса было экспериментально трудно определить, но было определено биохимическим анализом, эксперименты с одной молекулой, и Рентгеновская кристаллография быть гетеротример двух белков DGCR8 на одного Дроша.[6][7][8]

В дополнение к минимальным каталитически активным компонентам микропроцессора, дополнительные кофакторы, такие как DEAD-бокс-РНК-геликазы и гетерогенные ядерные рибонуклеопротеиды может присутствовать в комплексе, чтобы опосредовать деятельность Дроша.[3] Некоторые miRNA обрабатываются микропроцессором только в присутствии определенных кофакторов.[9]

Функция

Белок экспортина-5 человека (красный) в комплексе с Ран-ГТП (желтый) и предварительныймикроРНК (зеленый), показывая два-нуклеотид элемент распознавания выступа (оранжевый). Из PDB: 3A6P​.

Расположен в ядро клетки, комплекс раскалывает первичная миРНК (pri-miRNA), обычно не менее 1000 нуклеотиды длиной в молекулы предшественника miRNA (pre-miRNA) из примерно 70 нуклеотидов, содержащих стебель-петля или шпилька. При-миРНК субстраты может быть получено либо из некодирующая РНК гены или из интроны. В последнем случае есть свидетельства того, что микропроцессорный комплекс взаимодействует с сплайсосома и что процессинг pri-miRNA происходит до сращивание.[4][10]

DGCR8 распознает соединения между шпилечными структурами и одноцепочечный РНК и служит для того, чтобы ориентировать Дроша на отщепление примерно 11 нуклеотидов от соединений. Микропроцессорное расщепление pri-miRNA обычно происходит одновременно странскрипционно[11] и оставляет характерную РНКазу III одноцепочечный выступ из 2-3 нуклеотидов, который служит элементом распознавания для транспортного белка экспорт-5. Пре-миРНК экспортируются из ядра в цитоплазма в RanGTP -зависимым образом и далее обрабатываются, как правило, эндорибонуклеаза фермент Дайсер.[3][4][5]

Хотя подавляющее большинство микроРНК подвергаются обработке микропроцессором, небольшое количество исключений, называемых миртроны были описаны; это очень маленькие интроны, которые после сплайсинга имеют соответствующий размер и структуру стержень-петля, чтобы служить пре-миРНК.[12] Пути обработки микроРНК и экзогенно полученных малая интерферирующая РНК сходятся в точке Дайсер обработки и в значительной степени идентичны по потоку. В широком смысле оба пути составляют РНК-интерференция.[4][12]

Регулирование

Генная регуляция miRNA широко распространена во многих геномы - по некоторым оценкам, более 60% генов, кодирующих белок человека, вероятно, регулируются miRNA,[13] хотя качество экспериментальных доказательств взаимодействий miRNA-мишень часто низкое.[14] Поскольку обработка микропроцессором является основным фактором, определяющим изобилие миРНК, сам микропроцессор становится важной целью регуляции. И Drosha, и DGCR8 подлежат регулированию посттрансляционные модификации модулирование стабильности, внутриклеточной локализации и уровней активности. Активность в отношении определенных субстратов может регулироваться дополнительными белковыми кофакторами, взаимодействующими с микропроцессорным комплексом. Область петли pri-miRNA стебель-петля также является элементом распознавания для регуляторных белков, которые могут активировать или подавлять процессинг микропроцессором специфических miRNA, на которые они нацелены.[9]

Сам микропроцессор автоматически регулируется негативный отзыв через ассоциацию со шпилькой, подобной pri-miRNA, обнаруженной в мРНК DGCR8, которая при расщеплении снижает экспрессию DGCR8. Конструкция в этом случае расположена в экзон и сам по себе маловероятен как miRNA.[9]

Эволюция

Дроша имеет поразительное структурное сходство с рибонуклеазой, расположенной ниже по течению. Дайсер, предполагая эволюционное родство, через Дроша и родственные ферменты обнаруживаются только у животных, в то время как родственники Дайсера широко распространены, в том числе среди простейшие.[8] Оба компонента микропроцессора консервированный среди подавляющего большинства многоклеточные животные с известными геномами. Mnemiopsis leidyi, а гребневик, не имеет гомологов Drosha и DGCR8, а также узнаваемых miRNAs, и является единственным известным многоклеточным животным без обнаруживаемых геномных свидетельств Drosha.[15] У растений путь биогенеза miRNA несколько иной; ни у Дроши, ни у DGCR8 нет гомолог в растительных клетках, где первый шаг в процессинге miRNA обычно выполняется другой ядерной рибонуклеазой, DCL1, гомолог Дайсер.[9][16]

Было предложено на основе филогенетический анализ того, что ключевые компоненты РНК-интерференция на основе экзогенных субстратов, присутствовавших у предковых эукариот, вероятно, как невосприимчивый механизм против вирусы и сменные элементы. Полагают, что разработка этого пути для miRNA-опосредованной регуляции генов произошла позже.[17]

Рекомендации

  1. ^ Грегори, Род-Айленд; Ян, КП; Амутан, G; Chendrimada, T; Doratotaj, B; Cooch, N; Шихаттар, Р. (11 ноября 2004 г.). «Микропроцессорный комплекс опосредует генезис микроРНК». Природа. 432 (7014): 235–40. Дои:10.1038 / природа03120. PMID  15531877. S2CID  4389261.
  2. ^ Денли, AM; Топы, BB; Plasterk, RH; Кеттинг, РФ; Hannon, GJ (11 ноября 2004 г.). «Обработка первичных микроРНК микропроцессорным комплексом». Природа. 432 (7014): 231–5. Дои:10.1038 / природа03049. PMID  15531879. S2CID  4425505.
  3. ^ а б c d Siomi, H; Сиоми, МС (14 мая 2010 г.). «Посттранскрипционная регуляция биогенеза микроРНК у животных». Молекулярная клетка. 38 (3): 323–32. Дои:10.1016 / j.molcel.2010.03.013. PMID  20471939.
  4. ^ а б c d е Wilson, RC; Дудна, Дж. А. (2013). «Молекулярные механизмы РНК-интерференции». Ежегодный обзор биофизики. 42: 217–39. Дои:10.1146 / annurev-biophys-083012-130404. ЧВК  5895182. PMID  23654304.
  5. ^ а б c Macias, S; Кординер, РА; Касерес, JF (август 2013 г.). «Сотовые функции микропроцессора». Сделки биохимического общества. 41 (4): 838–43. Дои:10.1042 / BST20130011. HDL:1842/25877. PMID  23863141.
  6. ^ Герберт, К.М.; Саркар, СК; Миллс, М; Дельгадо Де ла Эрран, ХК; Neuman, KC; Steitz, JA (февраль 2016 г.). «Гетеротримерная модель полного микропроцессорного комплекса, выявленная путем подсчета субъединиц одной молекулы». РНК. 22 (2): 175–83. Дои:10.1261 / rna.054684.115. ЧВК  4712668. PMID  26683315.
  7. ^ Nguyen, TA; Jo, MH; Чой, Ю. Г.; Парк, Дж; Квон, Южная Каролина; Hohng, S; Ким, ВН; Woo, JS (4 июня 2015 г.). «Функциональная анатомия микропроцессора человека». Клетка. 161 (6): 1374–87. Дои:10.1016 / j.cell.2015.05.010. PMID  26027739.
  8. ^ а б Квон, Южная Каролина; Nguyen, TA; Чой, Ю. Г.; Jo, MH; Hohng, S; Ким, ВН; Woo, JS (14 января 2016 г.). «Строение человека ДРОША». Клетка. 164 (1–2): 81–90. Дои:10.1016 / j.cell.2015.12.019. PMID  26748718.
  9. ^ а б c d Ветчина; Ким, В.Н. (август 2014 г.). «Регуляция биогенеза микроРНК». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология. 15 (8): 509–24. Дои:10.1038 / nrm3838. PMID  25027649. S2CID  205495632.
  10. ^ Катаока, N; Fujita, M; Оно, М. (июнь 2009 г.). «Функциональная ассоциация микропроцессорного комплекса со сплайсосомой». Молекулярная и клеточная биология. 29 (12): 3243–54. Дои:10.1128 / MCB.00360-09. ЧВК  2698730. PMID  19349299.
  11. ^ Морландо, М.; Балларино, М; Громак, Н; Пагано, Ф; Боззони, я; Праудфут, штат Нью-Джерси (сентябрь 2008 г.). «Первичные транскрипты микроРНК обрабатываются котранскрипционно». Структурная и молекулярная биология природы. 15 (9): 902–9. Дои:10.1038 / nsmb.1475. ЧВК  6952270. PMID  19172742.
  12. ^ а б Зима, Дж; Юнг, S; Келлер, S; Грегори, Род-Айленд; Diederichs, S (март 2009 г.). «Многие пути к зрелости: пути биогенеза микроРНК и их регуляция». Природа клеточной биологии. 11 (3): 228–34. Дои:10.1038 / ncb0309-228. PMID  19255566. S2CID  205286318.
  13. ^ Фридман, Р. К.; Фарх, К.К .; Бердж, CB; Бартель, Д.П. (январь 2009 г.). «Большинство мРНК млекопитающих являются консервативными мишенями для микроРНК». Геномные исследования. 19 (1): 92–105. Дои:10.1101 / гр.082701.108. ЧВК  2612969. PMID  18955434.
  14. ^ Ли, YJ; Kim, V; Мут, округ Колумбия; Витвер, К.В. (ноябрь 2015 г.). «Проверенные целевые базы данных MicroRNA: оценка». Исследования в области разработки лекарств. 76 (7): 389–96. Дои:10.1002 / ddr.21278. ЧВК  4777876. PMID  26286669.
  15. ^ Максвелл, ЭК; Райан, JF; Шницлер, CE; Браун, США; Баксеванис, AD (20 декабря 2012 г.). «МикроРНК и важные компоненты механизма обработки микроРНК не кодируются в геноме гребневика Mnemiopsis leidyi». BMC Genomics. 13: 714. Дои:10.1186/1471-2164-13-714. ЧВК  3563456. PMID  23256903.
  16. ^ Axtell, MJ; Вестхольм, Джо; Лай, EC (2011). "Vive la différence: биогенез и эволюция микроРНК у растений и животных". Геномная биология. 12 (4): 221. Дои:10.1186 / gb-2011-12-4-221. ЧВК  3218855. PMID  21554756.
  17. ^ Cerutti, H; Касас-Моллано, Дж. А. (август 2006 г.). «О происхождении и функциях РНК-опосредованного сайленсинга: от протистов к человеку». Текущая генетика. 50 (2): 81–99. Дои:10.1007 / s00294-006-0078-х. ЧВК  2583075. PMID  16691418.