Физическая онкология - Physical oncology

Физическая онкология (PO) определяется как изучение роли механических сигналов в раковая опухоль. Механическими сигналами могут быть силы, давления («тяга», «толчок» и «сдвиг», обозначающие силы / давления, которые толкают, толкают или являются касательными). Если мы обобщим, мы будем говорить о "поле напряжений " и "тензор напряжений ".[1][2][3]

Раковая опухоль (или «солидная опухоль» на жаргоне онкологов, чтобы отличить их от гематологических злокачественных новообразований) - это орган, состоящий из двух тканей: в центре собственно раковая опухоль и вокруг нее. Внеклеточный матрикс (ECM), иногда называемый стромой, хорионом или соединительной тканью. Концепция соединительной ткани интересна, потому что она определяет ткань, которая перемещается по всему организму (кроме мозга) и является предпочтительным передатчиком механических сигналов. Но для ракового органа, изолированного от соединительной системы, мы предпочитаем термин ECM.

Раковая ткань происходит из нормальной ткани тела: рак груди возникает в результате раковой трансформации нормальной ткани молочной железы. Она более или менее похожа на исходную ткань: говорят, что она более или менее дифференцирована; плохо дифференцированный, он имеет микроскопический вид, который далек от нормальной ткани и, следовательно, является «плохим прогнозом», будет давать больше метастазов и его будет труднее лечить.

Мы рассматриваем только рак, происходящий от «эпителия», то есть ткани, которая покрывает органы в их контактах с воздухом, жидкостями ... или внешним миром. Эпителиальные клетки смежные и поляризованные. Более 90% раковых заболеваний (молочной железы, простаты, толстой / прямой кишки, бронхов, поджелудочной железы и т. Д.) Возникают из-за этих эпителий после длительного процесса канцеризации.

Обе ткани ракового органа

ECM

ECM - это смесь клеток (иммунных, фибробласты и др.), диспергированные в белках, большинство из них коллаген. Он окружает опухоль.

Это аналог соединительной ткани и базальная мембрана, который представляет собой локальное уплотнение, расположенное ниже нормального эпителия. Эта соединительная ткань позволяет кислороду и питательным веществам диффундировать к эпителию, который не васкуляризирован.

В опухолевом ECM быстро, за пределами 1 мм3 опухоли, образуется сеть кровеносных сосудов, «неоваскуляризация» (индуцированная «неоангиогенез ") вокруг опухоли, что позволит диффузии кислорода и питательных веществ в самой раковой ткани, которая не имеет сосудов.[4]

Раковая ткань

Сама раковая ткань, образованная в результате раковой трансформации эпителия.

Ракировка

Это многолетний процесс. О появлении рака свидетельствует пересечение базальной мембраны с подлежащей соединительной тканью одной или несколькими раковыми клетками.

Развитие рака шейки матки.jpg

Повторное открытие важности механических сигналов в биологии живых организмов.

Несколько групп, в частности в США, имели опыт в изучении небиологических сигналов в онкологии (Дональд Ингбер, Мина Бисселл, затем Валери Уивер, Ракеш Джей Джейн и другие).[5][6][7]

Но абсолютное господство генетики и молекулярной биологии с середины 20-го века ограничивало этот подход до его возрождения в начале 21-го века. Это обновление учитывает огромные достижения генетики и молекулярной биологии в механобиологическом подходе. С другой стороны, PO проверяет результаты благодаря этим достижениям, но не использует концепции.

Чтобы правильно определить PO и механические сигналы

Сравнение биологии и механики

Входной сигналВыходной сигнал
БиологияБиологическиеБиологические
МеханобиологияМеханическийБиологические
Физическая онкологияМеханическийМеханический

Некоторые различия между биологическими и физическими сигналами

ПоддерживатьПередача сигналаМодуляция сигналаПрирода сигналаДействиеОбратимость в космосе
БиологическиеЖидкостьМедленныйТрудноБиохимическийМедленныйНет
НесжимаемыйШаг за шагомОднонаправленный
ФизическийПолутвердый

(20% от объема ячейки)

Сжимаемый

Быстрый

Почти мгновенно

ЛегкоМеханическийБыстрыйда

Двунаправленный

Таким образом, использование механических сигналов также является поддержкой механобиологии, цель которой сильно отличается от PO. Действительно, как показано в таблице выше, исследование механотрансдукция, который является опорой механобиологии, использует механический «вход» (вход сигнала), но сигнал, собранный на выходе («выход»), является биологическим. В результате многие статьи, опубликованные в области механобиологии, заканчиваются фразой «мы определили цель для поиска терапевтической молекулы», что исключает любой терапевтический подход с помощью самих механических сигналов.

Но этот переход от физических наук к биологическим является проблематичным из-за отсутствия какого-либо моста между этими двумя науками: одна количественная, физика, основанная на математическом языке, а другая - качественная, основанная на законах генетики и молекулярной биологии.

OP стремится изучить влияние механического входа на механический выход. Мы увидим, что этот результат может быть синтезирован в архитектуре ткани.

Определение ткани фенотип

Диагноз рака ставится при просмотре под микроскопом фрагмента опухоли (биопсия). Фенотип ткани - в данном случае злокачественная ткань - это сумма клеточного и тканевого фенотипа. Предполагается, что фенотип клетки является трансляцией генотипа (и окружающей среды: эпигенетики), выраженного в данной клетке: таким образом, клетка печени совсем не похожа на клетку поджелудочной железы, потому что она не экспрессирует те же гены. (пока все присутствует в геноме всех клеток).

Эти характеристики суммируются: дифференциация, деление клеток (митоз), апоптоз (или «самоубийство клетки») и гибель клеток. Врач, отвечающий за диагностику под микроскопом (патолог), опишет биопсию на основе этих критериев. Фенотип ткани основан на архитектуре: нормальная ткань - евклидова (шестиугольники, трапеции, круги ...), знакомая нашему мозгу; раковое - фрактальное, менее знакомое. Это можно выразить в виде коэффициента фрактальности, очень сильно коррелирующего с прогнозом и компонентами клеточного фенотипа. Таким образом, высокий коэффициент фрактальности коррелирует с плохо дифференцированной опухолью, со множеством митозов, слабым апоптозом и плохим прогнозом.

И здесь нельзя не упомянуть Мину Бисселл: «в онкологии тканевой фенотип преобладает над клеточным генотипом».[6][8]

Тихая революция: трехмерные модели (3D) и другие модели (сфероиды, ксенотрансплантат животных ...)

ОП стала возможной благодаря, по-видимому, незначительным техническим изменениям, которые позволили моделям in vitro, а затем in vivo быть ближе к реальности раковой опухоли у пациента.

В течение очень долгого времени двумерные (2D) культуры клеток использовались в стеклянных, а затем и в пластиковых коробках. Таким образом, культивируемые клетки прилипали ко дну в очень жестком материале, жесткость которого измерялась модулем Юнга, очень высокая для этих носителей.

Модуль Юнга

Модуль Юнга или модуль упругости - это константа, которая связывает напряжение растяжения / сжатия и начало деформации изотропного эластичного материала.

Это выражается в Паскаль (Па), единица давления.

Затем появились трехмерные (3D) культуры с клетками, которые образовывали многоклеточные сферы путем деления и были окружены гелеобразной культуральной средой с модулем Юнга, близким к модулю упругости живых и различных тканей, например, в зависимости от количества коллагена. окружающие эти культуры в 3D. Органоиды, сфероиды являются вариантами этого типа культуры.[9]

В то же время животные модели эволюционировали в направлении большего сходства с клинической реальностью. Ксенотрансплантат опухоли человека сегодня является стандартом, а ортотопический трансплантат - например, рак поджелудочной железы человека в поджелудочной железе мыши - является одной из лучших экспериментальных моделей.[10]

Связь между клиникой и экспериментом становится более реалистичной, поскольку эти трехмерные культуры позволяют использовать культуральную среду, окружающую растущую опухолевую ткань, как «виртуальный ECM», который можно варьировать, например, для увеличения давления вокруг опухоли. выросли.

Точно так же ксенотрансплантат может образовывать раковый орган с обеими тканями, даже если ECM животного происхождения.

Что тяжело при раке

Это ECM. Итак, когда врач или пациент чувствуют «твердую шишку в груди», и это рак, то твердым является ВЦМ, в то время как сама опухоль мягче, чем нормальная ткань груди. Это было продемонстрировано in vitro, а совсем недавно - ex vivo, и скоро это будет in vivo.[нужна цитата ]

В пробирке

Роль стресса на рост сфероида in vitro уже была показана (уже цитируется Г. Хелмингер), но эксперимент Мэтью Пашека (последний подписавший статью: Валери Уивер) в 2005 году придаст новое измерение этому использованию механические сигналы in vitro, показывая переход от нормальной архитектуры ацинуса молочной железы - элементарной единицы молочной железы - к раковой структуре под влиянием единственной переменной, механической, здесь поверхностное натяжение, вызванное возрастающей концентрацией коллагена в культуральной среде, окружающей опухоль.

Acinus.jpg

Мы ясно видим переход от одной архитектуры к другой, прогрессивный и обратимый, если ослабить ограничения. Изменения концентрации биологических маркеров канцеризации (катенины, интегрины и др.) с исчезновением центральной полости подчеркивают сдвиг фенотипа ткани.

Кроме того, этот эксперимент открывает путь к обратимости рака, королевскому способу лечения, который призван заменить традиционные деструктивные методы.

Другой эксперимент столь же впечатляющий:

Fractal à euclidien.jpg

По словам Гаутама Венугопалана ASCB 2012

Злокачественные клетки молочной железы, культивируемые in vitro в 3D, образуют "неорганизованную" массу (перевод фрактальной) слева на фотографии.

Но после нескольких минут сжатия они образуют ацинус, евклидов, справа.

Другие авторы расширили эту работу на разные модели с разными механическими сигналами. F Montel et al., В частности, продемонстрировали на сфероидах человеческого рака очень значительное увеличение апоптоза в ответ на стресс.

Эти 3D-культуры также продемонстрировали организацию коллагеновых волокон внутри внеклеточного матрикса и за его пределами, что позволило дистанционно передавать механические сигналы и «тензорный диалог» между опухолью, внеклеточным матриксом и нормальной окружающей средой.[11][12][13][14][15]

Но в этих экспериментах общие физические переменные (поверхностное натяжение, осмотическое давление ...), которые нельзя использовать in vivo.

Ex vivo

M Plodinec et al. расширили эту работу, используя биопсию рака груди, сохраненную ex vivo, а затем передали в Атомно-силовой микроскоп (AFM) для измерения модулей Юнга различных тканевых компонентов этих нормальных биопсий молочной железы, доброкачественных и злокачественных опухолей.

Эта команда находит результаты, уже широко исследованные на изолированных клетках и 2D-культурах: раковые ткани имеют модуль Юнга около 0,8 кПа, нормальные ткани имеют модуль около 1,1 кПа. Контроллер ЭСУД имеет модуль более 2 кПа.

Это различие - раковая ткань мягче, чем ее нормальный аналог - распространяется на все онкологические заболевания, все виды рака вместе взятые, от диспластических клеток до опухолевых и метастатических клеток.[16][17][18][19][20]

Все измерения, клетки и ткани, сходятся к одному и тому же выводу: модуль раковой ткани обратно коррелирует с «опасностью» рака: чем мягче опухоль, тем больше она недифференцирована, тем больше метастазов она дает, тем больше меньше он будет реагировать на текущие методы лечения ...

В естественных условиях

В OP для терапевтических целей мы находим только статью R Brossel et al. (2016)[21] который показывает возможность воздействия на опухоль, подкожно трансплантированную грызуну, путем применения ограничения.

Это подтверждено в данном документе "Proof of Concept". Существует значительная разница между обработанной группой и контрольной группой. Это различие касается объема опухоли, измеренного in vivo, который очень значительно уменьшился (p = 0,015) в обработанной группе по сравнению с 3 контрольными группами (с частицами и без градиента, с градиентом и без частиц, без градиента или частиц). Также имеется значительная разница в пользу группы, получавшей лечение, при измерении поверхности живой опухоли ex vivo на оцифрованных гистологических срезах (p = 0,001).

Полученные результаты

Группы привитых мышейСредний объем опухоли (мм3)p (значение разницы)
Обработанные группы529р = 0,015
Контрольные группы *1 334
Иметь в виду

(мм2)

Площадь опухоли на гистологических срезах, оцифрованных ex vivo
Обработанная группа7.7р = 0,001
Контрольные группы *23.1 ; 21.4 ; 26.8

* Три группы мышей: только с частицами; только с градиентом; без частиц или градиента

Это поле, наложенное на ECM, накладывается на поле, уже присутствующее в ткани опухоли. Обратите внимание на разницу с in vitro: нет ограничения со стороны ЕСМ in vitro или фиксации интегринами, которые обеспечивают физическую непрерывность между ЕСМ и опухолевой тканью и, таким образом, позволяют передавать механические сигналы на расстояние.

С этой точки зрения «поле стресса» становится терапевтическим средством.

Этот стресс передается через наночастицы трехвалентного железа, поэтому они намагничиваются, располагаются вокруг опухоли (а не в опухоли) и подвергаются извне животного градиенту магнитного поля, создаваемому фиксированными магнитами. Затем наночастицы действуют как «биоактуаторы», преобразуя часть магнитной энергии в механическую.

С этой работой мы можем связать европейский проект «Imaging Force of Cancer», который, как следует из названия, направлен на измерение, воксель по вокселю - ограничения, вовлеченные в опухолевую ткань. Эта программа фокусируется на груди, примитивной печени и мозге.

Этот проект основан на эластографии МРТ, которая является эталонным методом для in vivo, in situ и непертурбативного измерения деформации, то есть очень малая эластическая деформация, вызванная в ткани, даст доступ к измерению «стресса». "то есть о принуждении. Следовательно, это должно позволить построить тензор напряжения опухолевой ткани in vivo, in situ, без значительного внутриопухолевого нарушения, обязательной исходной базы для надежды на ее изменение.[22][23][24][25]

Существует также эксперимент in vivo, который демонстрирует усиление сигналов, исходящих от интегринов, вызванное увеличением жесткости матрицы.[26]

Изолированная ячейка

Микрорельеф

Создание клеточного паттерна позволило показать зависимость клеточной архитектуры от напряжений, создаваемых опорой, в зависимости от их жесткости. Это позволило выдвинуть гипотезу о передаче механических сигналов между "внешней стороной", здесь опорой (стекло, затем пластик, затем гель) и CytoSKeleton (ЦСК) и ядро.

Равновесие в CSK каждой клетки находится между сократительными микрофиламентами и микротрубочками, устойчивыми к сжатию; это также делается в членстве в ЕСМ посредством игры давления и напряжения, которые сводятся на нет в ситуации равновесия. Энергию дает актин.

Микропроцессор наглядно продемонстрировал эти явления в масштабе клетки, закрепленной на опоре.

Повышенная жесткость ECM: распространение клетки - на опоре, представление ECM - необходимо для деления клетки (следовательно, роста).

Снижение жесткости ECM: когда ECM деформируется, растяжение клетки вызывает остановку роста и дифференцировку клетки или апоптоз.

Поэтому мягкий материал, передающий механические сигналы, подвергается предварительному напряжению, и это позволяет передавать силы в теле с количественным распределением в соответствии с масштабом: скелет, макроскопическая структура, будет передавать гораздо большие силы, чем изолированный орган.

В масштабе ткани органа вся сеть передачи механических сигналов, включая интегрины, кадгерины, фокальные спайки (все межклеточные соединения и ETM / клетки), мембраны, CSK и т. Д., Также поддерживают производство энергии. Действительно, митохондрии являются неотъемлемой частью этой сети, а биохимия полутвердой (нежидкой) фазы является важной частью тканевого метаболизма.

Здесь мы находим принцип лечения с помощью механических сигналов.[27][28][29]

Циркулирующая клетка

Циркулирующие опухолевые клетки (ЦКО) можно выделить, и их жесткость можно довольно легко измерить. В многочисленных статьях удалось подтвердить то, что уже было известно о клетках в 2D-культуре: модуль Юнга ЦКО очень сильно коррелирует с тяжестью рака по всем его параметрам: дифференцировке, метастатическому потенциалу, прогностической и прогностической корреляции ...

И эти корреляции действительны для метапластических, диспластических, in situ и раковых клеток.[17]

Путешествие метастатической клетки

Эти ЦКО должны сначала пересечь ВКМ, попасть в кровоток или лимфатические сосуды, а затем покинуть кровоток, чтобы прикрепиться к ткани для метастазирования. Многие статьи недавно комментировали это «путешествие» и множество физических элементов, которые его подчеркивают.[30][31][32]

Различные компоненты ограничения

В процессе роста опухоль накапливает механическую энергию. В статье Стилианопулоса автор использует простой метод, чтобы выделить ограничения опухоли: лазерная резка опухоли ex vivo снимает накопленные ограничения. Они выражаются в виде выпуклостей, которые можно измерить и связать с основным стрессом. В центре опухоли радиальное и окружное напряжения сжимающие; на периферии опухоли радиальное напряжение является сжимающим, а окружное напряжение представляет собой линейное растяжение вдоль внешней границы опухоли.[33]

Рост опухоли вызывает нагрузку на здоровые ткани вокруг нее.[34]

Внеклеточная матрица (ECM) и клетки, контактирующие с ECM, создают взаимное напряжение.

Клетки опухолевой ткани создают между собой напряжения.

Это приводит к изменению потока жидкости в опухоли с увеличением внутриопухолевого интерстициального давления.

Внутреннее напряжение, присутствующее в иссеченной опухоли, можно назвать «остаточным напряжением»: когда мы разрезаем опухоль, мы ясно видим расширение объема, который показывает это остаточное напряжение.[33][35]

Другой трек был открыт Дж. Фредбергом в двух измерениях:

Изменение архитектуры histologique.png

По мере увеличения напряжения межклеточной адгезии происходит изменение гистологической архитектуры и фазовый переход из твердого состояния в жидкое.

Механическая энергия, клеточная когезия опухолевой ткани, в значительной степени объясняется межклеточными соединениями и может быть выражена в линейном растяжении, которое состоит из двух компонентов:

  • Энергия сокращения, выделенная красным, положительная, исходит от CSK и минимизирует межклеточную поверхность (евклидова, псевдотвердое тело, когда оно доминирует);
  • Энергия адгезии, белая, отрицательная, которая максимизирует поверхность (фрактал, псевдожидкость, когда она доминирует).

Мягкая материя

Термин «мягкая материя», популяризированный Пьером Жилем де Женом, относится к изучению материалов между твердым и жидким; при температуре окружающей среды, биологической, тепловая энергия (kT) имеет тот же порядок величины, что и энергии взаимодействия между различными компонентами. В связи с этим энтропия / энтальпия Баланс этих биологических систем может быть организован радикально по-другому под влиянием небольших вариаций внешней среды.

Физика ПО - это физика мягкой материи.

Тензор напряжений

Это обобщение концепции поля ограничений. Он суммирует в математическом выражении все давления в объеме. Здесь это объем опухоли с твердой сферой, опухолевой тканью, преимущественно вязкоупругой, и полой сферой, ECM, преимущественно эластичной. Твердая сфера вложена в полую сферу.

Организация ЦСК и целостность конструкций, передающих механические сигналы

Механические сигналы проходят через органы без нарушения целостности. На тканевом уровне эту непрерывность обеспечивает соединительная ткань или ECM. На клеточном уровне эту передачу обеспечивает непрерывность между соединительной тканью, клеточной мембраной, CSK и ядром.[36][37]

В каком масштабе? Законы биологии / физики

До сих пор доминирующим подходом является подход «снизу вверх»: понимание биологических механизмов (механорецепторы, актин и другие компоненты CSK, внутриклеточная передача сигналов, генные эффекторы и т. Д.) Должно привести к пониманию масштабных явлений, см. Выше. мезоскопический, тканевый.[38]

Есть истории успеха этого подхода, когда можно идентифицировать дефектный ген с мутацией и можно воздействовать лекарством на результат мутации: рецептор или фермент.

Это «однозначное уравнение первой степени» позволило контролировать хронический миелоидный лейкоз с помощью иматиниба. Дефектный ген BCR-ABL позволяет производить аномальную версию фермента типа тирозинкиназы, присутствующего в лейкозных клетках. Иматиниб подавляет этот фермент и производство этих клеток.[39][40]

Эти несколько исключений привели к мысли, что это рассуждение можно применить к раку в целом.

Но «уравнение» рака намного сложнее. И тому подтверждение - массовая неспособность «таргетной терапии» вылечить рак. Эти таргетные методы лечения вылечили только 50% HER2-положительных случаев рака молочной железы, получавших адъювантную терапию, после местного лечения рака. Это 3% случаев рака груди. Вот и все. Более того, их участие в «хронизации» груди и простаты - даже некоторой части толстой или прямой кишки - очень незначительно по сравнению с химио / гормонотерапией, которая сегодня используется гораздо лучше.

Другой подход, «сверху вниз», учитывает возникновение непредсказуемых явлений посредством редукционистского подхода. Таким образом, экспериментальные данные, показывающие, что канцерогенез - это процесс, неизбежно приводящий к нарушению геометрии структуры ткани, требует отказа от генетического уровня или выше генетики, чтобы проникнуть в системную биологию и перенести дело на уровень клетки / ткани.

Фактически, клеточные фенотипы - это возникающие явления, которые возникают в результате межклеточных нелинейных взаимодействий и взаимодействия с окружающей средой, то есть ВКМ. Обычно это описывается в фазовом пространстве, где аттракторы усеивают ландшафт и являются точками стабильности или нестабильности.[41]

Фрактальность

Рак фрактален, и это во всех своих компонентах и ​​в различных масштабах, микро / мезо и макроскопических.

Эта геометрия появилась недавно и все еще мало интегрирована в наши ментальные представления.[42]

Первым наблюдением была фрактальная природа микрокальцификатов, связанных с раком груди, на маммограмме.[43]

Затем фрактальность рака была продемонстрирована на различных структурах рака органа - неоангиогенезе, зоне роста опухоли, опухолевой ткани ... - и в микроскопическом масштабе: ядре клетки, поверхности клетки.[44][45][46]

Синергия

Синергизм между иммунотерапией и использованием механических сигналов весьма вероятен, как показали две недавние статьи, в которых описывается контроль экспрессии PDL-1 и иммунокомпетентных клеток с помощью жесткости внеклеточного матрикса.[47][48]

Термодинамика

Фрактальность - это средство, которое эволюция нашла для минимизации энергии, используемой для распределения ресурсов. Помните, что рак использует источник энергии, отличный от других тканей, менее эффективный по урожайности.[49][50][51][52][53]

Смерть пациента

От чего умирает больной раком?

Есть несколько возможностей: инфекционные осложнения, связанные с иммунодепрессией из-за болезни и лечения, атака жизненно важного органа, такого как легкие, пораженные таким количеством метастазов, что дыхание становится невозможным, тромботические осложнения, такие как тромбоэмболия легочной артерии, конец жизни, вызванной анальгетиками, дозы которых увеличиваются. Но за всеми этими причинами кроется отвлечение энергии раком, который ведет себя как паразит, убивающий своего хозяина. При некоторых особенно местных раковых заболеваниях, таких как рак поджелудочной железы, это особенно заметно: пациент умирает от кахексии, то есть от сильного недоедания.

Великие предки и пыль под ковром

Блестящая интуиция Д'Арси Томпсона теперь принимается всеми: форма, которую принимают органы (включая рак) и организмы, зависит от изменений во времени и пространстве механических свойств тканей. Но он описывает, не делая никаких предположений о том, почему и как.

Дж. Вольф описал гистологические изменения кости в зависимости от нагрузки, которая на него приходится.

Это хорошо известно торакальным хирургам: вена, удаленная для обхода коронарной артерии и пересаженная в положение артерии, меняет гистологию и становится артерией из-за этого нового режима давления.[54][55][56]

Такой же вывод можно сделать из исследований трансформации костной и хрящевой ткани при различных режимах давления.

С 1950-х годов появилась генетическая парадигма. Рак возникает из одной (или нескольких) мутировавших клеток, и прогрессирование происходит в результате последовательного накопления случайных мутаций без опухолей всех гомеостатических контролей.

Открытие онкогенов, генов-супрессоров, генов стабильности (смотритель) - это последовательный и надежный набор для отслеживания возникновения и прогрессирования рака.

Но есть и противоречивые экспериментальные факты: канцерогены - это не все мутагены (гормоны ...); мишенью канцерогенов может быть ЕСМ, а не клетка; ECM, подвергнутый воздействию канцерогена, вступившего в контакт с незлокачественной тканью, вызовет рак этой ткани, но не наоборот; злокачественная ткань в тесном контакте с нормальным ECM может снова стать нормальной тканью.[57][58]

Другие авторы показали, что возможно вернуть раковые ткани к нормальной архитектуре, если они будут взяты на себя эмбриональной средой, а затем соматической тканью.[59][60][61][62]

Эти последние примеры подтверждают реальность возможного возврата злокачественного к незлокачественному.

Наконец, больше случаев рака вызвано инфекционными «причинами», чем генетическими «причинами».

Эти последние примеры подтверждают реальность возможного возврата злокачественного к незлокачественному.

На пути к глобальному подходу к раку

Любая теория канцерогенеза должна объяснять канцеризацию с момента ее возникновения, дисплазию in situ, затем пересечение базальной мембраны, рост первичной опухоли и появление метастазов.

Процитируем Д. В. Смитерса (1962): «рак - это не более болезнь клеток, чем пробка - болезнь автомобилей».

Поэтому мы видим глобальный подход, учитывающий как механические, так и биологические сигналы в этом долгом процессе, который идет от дисплазии до метастазов.

Эта новая отрасль биологии имеет последствия, выходящие за рамки онкологии, эмбриологии, тканевой инженерии и т. Д.[63][64][65][66]

Пришло только время проявить физическую онкологию. Видимый, потому что теперь интегрируемый в изображения, которые могут измерять механические сигналы, и видимый в научной сфере как полноценный компонент канцерогенеза.

Рекомендации

  1. ^ Йониц, Эрика (21 ноября 2012 г.). «Механика: силы рака». Природа. 491 (7425): S56 – S57. Дои:10.1038 / 491s56a. PMID  23320288.
  2. ^ «Силы рака». Ученый. Получено 2017-11-16.
  3. ^ Ван, Карин; Цай Ли-Хэн; Лан, Бо; Фредберг, Джеффри Дж (2016-01-28). "Больше не прячется в тумане: физическая сила в клеточной биологии". Методы природы. 13 (2): 124–125. Дои:10.1038 / nmeth.3744. ISSN  1548-7105. ЧВК  4861038. PMID  26820546.
  4. ^ Пикап, Майкл В .; Mouw, Janna K .; Уивер, Валери М. (2014-12-01). «Внеклеточный матрикс модулирует признаки рака». Отчеты EMBO. 15 (12): 1243–1253. Дои:10.15252 / набр.201439246. ISSN  1469-221X. ЧВК  4264927. PMID  25381661.
  5. ^ Bissell, Mina J .; Холл, Х. Гленн; Парри, Гордон (1982). «Как внеклеточный матрикс направляет экспрессию генов?». Журнал теоретической биологии. 99 (1): 31–68. Дои:10.1016/0022-5193(82)90388-5. PMID  6892044.
  6. ^ а б Экспрессия генов при нормальной и злокачественной дифференцировке. Андерссон, Лейф К., Гамберг, К. Г., Экблом, П., Сигрид Джуселиус стифтельсе. Лондон: Academic Press. 1985 г. ISBN  978-0120594900. OCLC  11972757.CS1 maint: другие (связь)
  7. ^ Хельмлингер, Габриэль; Нетти, Паоло А .; Lichtenbeld, Hera C .; Мелдер, Роберт Дж .; Джайн, Ракеш К. (1 августа 1997 г.). «Солидный стресс подавляет рост сфероидов многоклеточной опухоли». Природа Биотехнологии. 15 (8): 778–783. Дои:10.1038 / nbt0897-778. ISSN  1546-1696. PMID  9255794.
  8. ^ Нельсон, Селеста М.; Бисселл, Мина Дж. (09.10.2006). «О внеклеточном матриксе, каркасе и передаче сигналов: тканевая архитектура регулирует развитие, гомеостаз и рак». Ежегодный обзор клеточной биологии и биологии развития. 22 (1): 287–309. Дои:10.1146 / annurev.cellbio.22.010305.104315. ISSN  1081-0706. ЧВК  2933192. PMID  16824016.
  9. ^ Ланкастер, Мэдлин А.; Кноблих, Юрген А. (18.07.2014). «Органогенез в блюде: моделирование развития и болезни с использованием органоидных технологий». Наука. 345 (6194): 1247125. Дои:10.1126 / science.1247125. ISSN  0036-8075. PMID  25035496.
  10. ^ Джин, Кетао; Тэн, Лисонг; Шэнь, Янпин; Он, Куйфэн; Сюй, Чжэньчжэнь; Ли, Гуанлян (01.07.2010). «Ксенотрансплантаты опухолевой ткани человека, полученные от пациентов, у мышей с иммунодефицитом: систематический обзор». Клиническая и трансляционная онкология. 12 (7): 473–480. Дои:10.1007 / s12094-010-0540-6. ISSN  1699-048X. PMID  20615824.
  11. ^ Paszek, Matthew J .; Захир, Настаран; Johnson, Kandice R .; Lakins, Johnathon N .; Розенберг, Габриэла I .; Гефен, Амит; Reinhart-King, Cynthia A .; Маргулис, Сьюзан С .; Дембо, Мика (сентябрь 2005 г.). «Напряженный гомеостаз и злокачественный фенотип». Раковая клетка. 8 (3): 241–254. Дои:10.1016 / j.ccr.2005.08.010. PMID  16169468.
  12. ^ Трепат, Ксавьер (2011-10-24). "Точка зрения: принудительное задержание опухоли". Физика. 4. Дои:10.1103 / Physics.4.85.
  13. ^ Монтель, Фабьен (2011). "Эксперименты с зажимом напряжения на сфероидах многоклеточной опухоли". Письма с физическими проверками. 107 (18): 188102. arXiv:1111.5814. Bibcode:2011ПхРвЛ.107р8102М. Дои:10.1103 / Physrevlett.107.188102. PMID  22107677.
  14. ^ Ченг, банда; Це, Джанет; Джайн, Ракеш К .; Манн, Лэнс Л. (27 февраля 2009 г.). «Механический стресс в микросреде контролирует размер и морфологию сфероидов опухоли путем подавления пролиферации и индукции апоптоза в раковых клетках». PLOS One. 4 (2): e4632. Bibcode:2009PLoSO ... 4.4632C. Дои:10.1371 / journal.pone.0004632. ISSN  1932-6203. ЧВК  2645686. PMID  19247489.
  15. ^ Olcum, Melis; Озчивичи, Энгин (2014-10-14). «Ежедневное применение механических стимулов низкой мощности подавляет рост клеток рака молочной железы MDA-MB-231 in vitro». Cancer Cell International. 14 (1): 102. Дои:10.1186 / s12935-014-0102-z. ISSN  1475-2867. ЧВК  4209025. PMID  25349533.
  16. ^ Плодинец, Мария; Лопарич, Марко; Monnier, Christophe A .; Оберманн, Эллен С .; Занетти-Далленбах, Розанна; Эртл, Филипп; Hyotyla, Janne T .; Аэби, Ули; Бентирес-Алдж, Мохамед (29 января 2013 г.). «Наномеханический признак рака груди». Биофизический журнал. 104 (2): 321a. Bibcode:2013BpJ ... 104..321P. Дои:10.1016 / j.bpj.2012.11.1779.
  17. ^ а б Фурманн, А; Стонтон, Дж. Р.; Нандакумар, V; Banyai, N; Дэвис, П. К. В .; Рос, Р. (2011). «Нанотомография жесткости АСМ нормальных, метапластических и диспластических клеток пищевода человека». Физическая биология. 8 (1): 015007. Bibcode:2011ФБио ... 8а5007Ф. Дои:10.1088/1478-3975/8/1/015007. ЧВК  3214666. PMID  21301067.
  18. ^ Лекка, Малгожата; Погода, Катажина; Гостек, Юстына; Клименко, Олеся; Праузнер-Беччицки, Шимон; Вилтовска-Цубер, Иоанна; Яжевска, Юстина; Лекки, Януш; Стахура, Збигнев (2012). «Распознавание раковых клеток - Механический фенотип». Микрон. 43 (12): 1259–1266. Дои:10.1016 / j.micron.2012.01.019. PMID  22436422.
  19. ^ Крест, Сара Э; Цзинь, Ю-Шэн; Тондре, Джулианна; Вонг, Роджер; Рао, Цзяньюй; Гимзевски, Джеймс К (2008). «АСМ-анализ метастатических раковых клеток человека». Нанотехнологии. 19 (38): 384003. Bibcode:2008Nanot..19L4003C. Дои:10.1088/0957-4484/19/38/384003. PMID  21832563.
  20. ^ Сюй, Вэньвэй; Мезенцев, Роман; Ким, Бёнкю; Ван, Лицзюань; Макдональд, Джон; Сулчек, Тодд (2012-10-04). «Жесткость клеток - это биомаркер метастатического потенциала раковых клеток яичников». PLOS One. 7 (10): e46609. Bibcode:2012PLoSO ... 746609X. Дои:10.1371 / journal.pone.0046609. ISSN  1932-6203. ЧВК  3464294. PMID  23056368.
  21. ^ Бросель, Реми; Яхи, Александр; Дэвид, Стефан; Веласкес, Лаура Морено; Гинебретьер, Жан-Марк (21.04.2016). «Механические сигналы подавляют рост привитой опухоли in vivo: доказательство концепции». PLOS One. 11 (4): e0152885. Bibcode:2016PLoSO..1152885B. Дои:10.1371 / journal.pone.0152885. ISSN  1932-6203. ЧВК  4839666. PMID  27100674.
  22. ^ "Европейская комиссия: CORDIS: Projets et résultats: Imaging the Force of Cancer". cordis.europa.eu. Получено 2017-11-20.
  23. ^ Серване, Фридхельм; Монгера, Алессандро; Роуганян, Пайам; Кеалхофер, Дэвид А .; Lucio, Adam A .; Hockenbery, Zachary M .; Кампас, Отгер (2017). «Количественная оценка пространственно изменяющихся механических свойств в развивающихся тканях in vivo». Методы природы. 14 (2): 181–186. Дои:10.1038 / nmeth.4101. ISSN  1548-7091. ЧВК  5524219. PMID  27918540.
  24. ^ Мариаппан, Йогеш К.; Глейзер, Кевин Дж; Эман, Ричард Л. (2010). «Магнитно-резонансная эластография: обзор». Клиническая анатомия (Нью-Йорк, Нью-Йорк). 23 (5): 497–511. Дои:10.1002 / ок. 21006. ISSN  0897-3806. ЧВК  3066083. PMID  20544947.
  25. ^ Ларрат, Бенуа (2010). «Методы количественной оценки перемещений в Imagerie par Résonance Magnétique и другие приложения для механической карактеризации тканей и руководства по лечению при фокусировке на ультразвуке (докторская диссертация, Париж, 7)» (PDF).
  26. ^ Levental, Kandice R .; Ю, Хунмэй; Касс, Лаура; Lakins, Johnathon N .; Эгеблад, Микала; Эрлер, Джанин Т .; Фонг, Шери F.T .; Цисар, Каталин; Джачча, Амато; Венингер, Вольфганг; Ямаути, Мицуо; Гассер, Дэвид Л .; Уивер, Валери М. (25 ноября 2009 г.). «Матричный кросслинкинг способствует прогрессированию опухоли за счет усиления передачи интегринов». Клетка. 139 (5): 891–906. Дои:10.1016 / j.cell.2009.10.027. ISSN  0092-8674. ЧВК  2788004. PMID  19931152.
  27. ^ Ингбер, Дональд Э. (01.05.2006). «Клеточная механотрансдукция: снова собираем все вместе». Журнал FASEB. 20 (7): 811–827. Дои:10.1096 / fj.05-5424rev. ISSN  0892-6638. PMID  16675838.
  28. ^ Энглер, Адам Дж .; Гриффин, Морин А .; Сен, Шамик; Bönnemann, Carsten G .; Суини, Х. Ли; Дишер, Деннис Э. (13 сентября 2004 г.). «Миотрубки оптимально дифференцируются на субстратах с тканевой жесткостью: патологические последствия для мягких или жестких микроокружений». J Cell Biol. 166 (6): 877–887. Дои:10.1083 / jcb.200405004. ISSN  0021-9525. ЧВК  2172122. PMID  15364962.
  29. ^ Жорж, Пенелопа С .; Джанми, Пол А. (2005-04-01). «Тип клеток-специфический ответ на рост на мягких материалах». Журнал прикладной физиологии. 98 (4): 1547–1553. Дои:10.1152 / japplphysiol.01121.2004. ISSN  8750-7587. PMID  15772065.
  30. ^ Кумар, Санджай; Уивер, Валери М. (2009-06-01). «Механика, злокачественные новообразования и метастазы: путь опухолевой клетки». Обзоры рака и метастазов. 28 (1–2): 113–127. Дои:10.1007 / s10555-008-9173-4. ISSN  0167-7659. ЧВК  2658728. PMID  19153673.
  31. ^ Дена, Селин; Ламмердинг, янв (2014). Биология рака и ядерная оболочка. Успехи экспериментальной медицины и биологии. 773. Спрингер, Нью-Йорк, штат Нью-Йорк. С. 435–470. Дои:10.1007/978-1-4899-8032-8_20. ISBN  9781489980311. ЧВК  4591936. PMID  24563360.
  32. ^ Айронс, Линда; Се, Лейке; Оуэн, Маркус; Хилл, Майкл А .; Мартинес-Лемус, Луис А .; Глинский, Ольга; Глинский, Владислав В .; О’Ди, Рувим; Брук, Бинди (2017-04-01). «Использование механобиологических моделей для прогнозирования взаимодействий клеточной адгезии между эндотелиальными клетками костного мозга и клетками рака груди». Журнал FASEB. 31 (1 приложение): 860.1. ISSN  0892-6638.
  33. ^ а б Стилианопулос, Триантафиллос (01.02.2017). «Твердая механика рака и стратегии улучшенной терапии». Журнал биомеханической инженерии. 139 (2): 021004. Дои:10.1115/1.4034991. ISSN  0148-0731. ЧВК  5248974. PMID  27760260.
  34. ^ "Рак: les cellules sous pression, par Emmanuel Farge de l'Institut Curie". actucancerpancreas.blogspot.fr. Получено 2017-11-30.
  35. ^ Koch, Thorsten M .; Мюнстер, Стефан; Бонакдар, Навид; Батлер, Джеймс П.; Фабри, Бен (30 марта 2012 г.). «Силы трехмерной тяги во вторжении раковых клеток». PLOS One. 7 (3): e33476. Bibcode:2012PLoSO ... 733476K. Дои:10.1371 / journal.pone.0033476. ISSN  1932-6203. ЧВК  3316584. PMID  22479403.
  36. ^ Алиппи, А .; Bettucci, A .; Biagioni, A .; Conclusio, D .; D'Orazio, A .; Germano, M .; Пассери, Д. (24 мая 2012 г.). «Нелинейное поведение моделей клеточного тенсегрити». Материалы конференции AIP. 1433 (1): 329–332. Bibcode:2012AIPC.1433..329A. Дои:10.1063/1.3703199. ISSN  0094-243X.
  37. ^ Ван, Нин; Тайтелл, Джессика Д .; Ингбер, Дональд Э. (2009). «Механотрансдукция на расстоянии: механическое соединение внеклеточного матрикса с ядром». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 10 (1): 75–82. Дои:10.1038 / nrm2594. ISSN  1471-0080. PMID  19197334.
  38. ^ Пегораро, Адриан Ф .; Фредберг, Джеффри Дж .; Пак, Джин-А (2016). «Проблемы биологии с множеством масштабов длины: межклеточная адгезия и блокирование клеток при коллективной миграции клеток». Экспериментальные исследования клеток. 343 (1): 54–59. Дои:10.1016 / j.yexcr.2015.10.036. ЧВК  4851584. PMID  26546401.
  39. ^ Сойерс, Чарльз Л. (1999-04-29). «Хронический миелоидный лейкоз». Медицинский журнал Новой Англии. 340 (17): 1330–1340. Дои:10.1056 / nejm199904293401706. ISSN  0028-4793. PMID  10219069.
  40. ^ Повар, Джейсон Р .; Carta, Лука; Бенар, Людовик; Chemaly, Elie R .; Чиу, Эмили; Rao, Satish K .; Хэмптон, Томас Дж .; Юрченко, Петр; Коста, Кевин Д. (03.03.2014). «Ненормальные мышечные механосигналы вызывают кардиомиопатию у мышей с синдромом Марфана». Журнал клинических исследований. 124 (3): 1329–39. Дои:10.1172 / jci71059. ISSN  0021-9738. ЧВК  3934180. PMID  24531548.
  41. ^ Диникола, Симона; Д'Ансельми, Фабрицио; Паскуалато, Алессия; Пройетти, Сара; Лизи, Элизабетта; Кучина, Алессандра; Биззарри, Мариано (14 февраля 2011 г.). «Подход системной биологии к раку: фракталы, аттракторы и нелинейная динамика». OMICS: журнал интегративной биологии. 15 (3): 93–104. Дои:10.1089 / omi.2010.0091. PMID  21319994.
  42. ^ Мандельброт, Бенуа (1967-05-05). «Какова длина побережья Великобритании? Статистическое самоподобие и дробное измерение». Наука. 156 (3775): 636–638. Bibcode:1967Научный ... 156..636М. Дои:10.1126 / science.156.3775.636. ISSN  0036-8075. PMID  17837158.
  43. ^ Лефевр, Франсуаза; Бенали, Хабиб; Жиль, Рене; Кан, Эдмонд; Ди Паола, Роберт (1995-04-01). «Фрактальный подход к сегментации микрокальцификатов в цифровых маммограммах». Медицинская физика. 22 (4): 381–390. Bibcode:1995МедФ..22..381Л. Дои:10.1118/1.597473. ISSN  2473-4209. PMID  7609718.
  44. ^ Баиш, Джеймс У .; Джайн, Ракеш К. (2000-07-15). «Фракталы и рак». Исследования рака. 60 (14): 3683–3688. ISSN  0008-5472. PMID  10919633.
  45. ^ Соколов, Игорь; Докукин, Максим Э. (2017). Раковые нанотехнологии. Методы молекулярной биологии. 1530. Humana Press, Нью-Йорк, Нью-Йорк. С. 229–245. Дои:10.1007/978-1-4939-6646-2_13. ISBN  9781493966448. PMID  28150205.
  46. ^ Li, H .; Лю, К. Дж. Р .; Ло, С. С. Б. (декабрь 1997 г.). «Фрактальное моделирование и сегментация для улучшения микрокальцификаций в цифровых маммограммах». IEEE Transactions по медицинской визуализации. 16 (6): 785–798. CiteSeerX  10.1.1.419.9798. Дои:10.1109/42.650875. ISSN  0278-0062. PMID  9533579.
  47. ^ Миядзава, Аяко; Ито, Сатору; Асано, Шуичи; Танака, Ичидай; Сато, Мицуо; Кондо, Масаси; Хасэгава, Ёсинори (2018). «Регулирование экспрессии PD-L1 с помощью жесткости матрикса в клетках рака легких». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 495 (3): 2344–2349. Дои:10.1016 / j.bbrc.2017.12.115. ISSN  1090-2104. PMID  29274784.
  48. ^ Цзян, Хун; Хегде, Самарт; Knolhoff, Brett L .; Чжу, Ю; Херндон, Джон М .; Мейер, Мелисса А .; Nywening, Timothy M .; Хокинс, Уильям Дж .; Шапиро, Ирина М. (2016). "Нацеливание на киназу фокальной адгезии делает рак поджелудочной железы чувствительным к иммунотерапии контрольной точки". Природа Медицина. 22 (8): 851–860. Дои:10,1038 / нм 4123. ЧВК  4935930. PMID  27376576.
  49. ^ Лю, Лию; Дюкло, Гийом; Солнце, Бо; Ли, Чонсог; Ву, Эми; Кам, Юнсок; Sontag, Eduardo D .; Stone, Howard A .; Штурм, Джеймс К. (29 января 2013 г.). «Минимизация термодинамических затрат при инвазии раковых клеток». Труды Национальной академии наук. 110 (5): 1686–1691. Bibcode:2013ПНАС..110.1686Л. Дои:10.1073 / pnas.1221147110. ISSN  0027-8424. ЧВК  3562811. PMID  23319630.
  50. ^ Savage, Van M .; Герман, Александр Б .; Уэст, Джеффри Б.; Лей, Кевин (февраль 2013 г.). «Использование фрактальной геометрии и универсальных кривых роста в качестве диагностики для сравнения сосудистой сети опухоли и скорости метаболизма со здоровой тканью, а также для прогнозирования реакции на лекарственную терапию». Дискретные и непрерывные динамические системы - серия B. 18 (4): 1077–1108. Дои:10.3934 / dcdsb.2013.18.1077. ЧВК  3817925. PMID  24204201.
  51. ^ Покорный, Дж. (2011). «Электродинамическая активность здоровых и раковых клеток». Journal of Physics: Серия конференций. 329 (1): 012007. Bibcode:2011JPhCS.329a2007P. Дои:10.1088/1742-6596/329/1/012007. ISSN  1742-6596.
  52. ^ Льюис, Натан Э .; Абдель-Халим, Аляа М. (2013). «Эволюция масштабных геномных моделей метаболизма рака». Границы физиологии. 4: 237. Дои:10.3389 / fphys.2013.00237. ISSN  1664-042X. ЧВК  3759783. PMID  24027532.
  53. ^ Betancourt-Mar, J.A .; Llanos-Pérez, J.A .; Cocho, G .; Mansilla, R .; Martin, R.R .; Montero, S .; Ньето-Виллар, Дж. М. (2017). «Фазовые переходы в росте опухоли: зависимость IV между скоростью метаболизма и фрактальной размерностью опухолевых клеток человека». Physica A: Статистическая механика и ее приложения. 473: 344–351. Bibcode:2017PhyA..473..344B. Дои:10.1016 / j.physa.2016.12.089.
  54. ^ Закон ремоделирования костей | Юлиус Вольф | Springer. Springer. 1986 г. ISBN  9783642710339.
  55. ^ Томпсон, Д'Арси Вентворт (1917). По росту и форме. Библиотека MBLWHOI. Cambridge [англ.] University Press.
  56. ^ Cox, Jafna L .; Chiasson, David A .; Готлиб, Аврум И. (1991). «Незнакомец в чужой стране: патогенез стеноза трансплантата подкожной вены с акцентом на структурные и функциональные различия между венами и артериями». Прогресс сердечно-сосудистых заболеваний. 34 (1): 45–68. Дои:10.1016 / 0033-0620 (91) 90019-я. PMID  2063013.
  57. ^ Maffini, Maricel V .; Сото, Ана М .; Калабро, Жанин М .; Уччи, Анджело А .; Зонненшайн, Карлос (2004-03-15). «Строма как критическая мишень в канцерогенезе молочной железы крыс». Журнал клеточной науки. 117 (8): 1495–1502. Дои:10.1242 / jcs.01000. ISSN  0021-9533. PMID  14996910.
  58. ^ Барселлос-Хофф, Мэри Хелен; Равани, Шраддха А. (1 марта 2000 г.). «Облученная строма молочной железы способствует проявлению опухолевого потенциала необлученными эпителиальными клетками». Исследования рака. 60 (5): 1254–1260. ISSN  0008-5472. PMID  10728684.
  59. ^ Illmensee, K; Минц, Б. (март 1976 г.). «Тотипотентность и нормальная дифференцировка единичных клеток тератокарциномы, клонированных путем инъекции в бластоцисты». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 73 (2): 549–553. Bibcode:1976ПНАС ... 73..549И. Дои:10.1073 / пнас.73.2.549. ISSN  0027-8424. ЧВК  335947. PMID  1061157.
  60. ^ Hochedlinger, Конрад; Блеллох, Роберт; Бреннан, Кэмерон; Ямада, Ясухиро; Ким, Минджунг; Чин, Линда; Яениш, Рудольф (1 августа 2004 г.). «Перепрограммирование генома меланомы с помощью ядерной трансплантации». Гены и развитие. 18 (15): 1875–1885. Дои:10.1101 / gad.1213504. ISSN  0890-9369. ЧВК  517407. PMID  15289459.
  61. ^ Maffini, Maricel V .; Калабро, Жанин М .; Сото, Ана М .; Зонненшайн, Карлос (2005). «Стромальная регуляция неопластического развития». Американский журнал патологии. 167 (5): 1405–1410. Дои:10.1016 / S0002-9440 (10) 61227-8. ISSN  0002-9440. ЧВК  1603788. PMID  16251424.
  62. ^ Маккалоу, Карен Д .; Коулман, Уильям Б .; Ricketts, Sharon L .; Уилсон, Джули В .; Смит, Гэри Дж .; Гришем, Джо В. (1998-12-22). «Пластичность неопластического фенотипа in vivo регулируется эпигенетическими факторами». Труды Национальной академии наук. 95 (26): 15333–15338. Bibcode:1998ПНАС ... 9515333М. Дои:10.1073 / пнас.95.26.15333. ISSN  0027-8424. ЧВК  28043. PMID  9860969.
  63. ^ Миллер, Калли Джонсон; Дэвидсон, Лэнс А. (2013). «Взаимодействие между клеточной сигнализацией и механикой в ​​процессах развития». Природа Обзоры Генетика. 14 (10): 733–744. Дои:10.1038 / nrg3513. ISSN  1471-0064. ЧВК  4056017. PMID  24045690.
  64. ^ Маммото, Таданори; Ингбер, Дональд Э. (01.05.2010). «Механический контроль развития тканей и органов». Разработка. 137 (9): 1407–1420. Дои:10.1242 / dev.024166. ISSN  0950-1991. ЧВК  2853843. PMID  20388652.
  65. ^ Торн, Джеффри Т .; Segal, Thalia R .; Чанг, Сидней; Хорхе, Соледад; Сегарс, Джеймс Х .; Лепперт, Филлис К. (01.01.2015). «Динамическая взаимность между клетками и их микросредой в репродукции1». Биология размножения. 92 (1): 25. Дои:10.1095 / биолрепрод.114.121368. ISSN  0006-3363. ЧВК  4434933. PMID  25411389.
  66. ^ Покорный, Иржи; Фолетти, Альберто; Кобылкова, Йитка; Яндова, Анна; Врба, Ян; Врба, Ян; Недбалова, Мартина; Чочек, Алеш; Данани, Андреа (2013). «Биофизические исследования трансформации и лечения рака». Научный мировой журнал. 2013: 195028. Дои:10.1155/2013/195028. ЧВК  3693169. PMID  23844381.

Приложения

Статьи по Теме

внешняя ссылка