Поли (амидоамин) - Poly(amidoamine)

Поли (амидоамин), или же ПАМАМ, это класс дендример который состоит из многократно разветвленных субъединиц амид и амин функциональность. Дендримеры PAMAM, иногда называемые торговым названием Starburst, широко изучаются с момента их синтеза в 1985 г.[1] и представляют собой наиболее хорошо охарактеризованное семейство дендримеров, а также первое коммерческое использование.[2] Как и другие дендримеры, PAMAM имеют в целом сферическую форму и типичны внутренней молекулярной архитектурой, состоящей из древовидного ветвления, причем каждый внешний «слой» или поколение содержит экспоненциально больше точек ветвления. Эта разветвленная архитектура отличает PAMAM и другие дендримеры от традиционных полимеры, поскольку это позволяет полидисперсность и высокий уровень структурного контроля во время синтеза, и приводит к появлению большого количества участков на поверхности относительно общего молекулярного объема. Более того, дендримеры PAMAM демонстрируют большую биосовместимость, чем другие семейства дендримеров, возможно, из-за комбинации поверхностных аминов и внутренних амидных связей; эти связывающие мотивы очень напоминают врожденную биологическую химию и наделяют дендримеры ПАМАМ свойствами, аналогичными свойствам глобулярные белки.[2] Относительная простота / низкая стоимость синтеза дендримеров PAMAM (особенно по сравнению с биологическими молекулами аналогичного размера, такими как белки и антитела), наряду с их биосовместимостью, структурным контролем и функциональной способностью, сделали PAMAM жизнеспособными кандидатами для применения в разработке лекарств, биохимии. , и нанотехнологии.[2][3][4]

Синтез

Дивергентный синтез

Общая схема дивергентного синтеза дендримеров ПАМАМ с этилендиамин в качестве основного инициатора. Схема имеет цветовую кодировку по номеру поколения, при этом ядро ​​красного этилендиамина служит ядром инициатора, оранжевым - поколение 0 и оранжево-зеленым - поколением 1, соответственно. Показанная схема в настоящее время является наиболее широко применяемым подходом при коммерческом синтезе ПАМАМ.[5]

Дивергентный синтез относится к последовательному «росту» дендримера слой за слоем, начиная с основной «инициаторной» молекулы, которая содержит функциональные группы, способные действовать как активные центры в начальной реакции. Каждая последующая реакция в серии экспоненциально увеличивает количество доступных поверхностных групп. Основные молекулы, которые дают дендримеры ПАМАМ, могут быть разными, но основными инициаторами являются аммиак и этилендиамин.[6] Внешний рост дендримеров ПАМАМ осуществляется путем чередования двух реакций:

  1. Добавление Михаэля поверхности с концевыми аминогруппами к метилакрилату, в результате чего образуется внешний слой с концевыми сложноэфирными группами, и
  2. Связывание с этилендиамином для получения новой поверхности с концевыми аминогруппами.

Каждый цикл реакций формирует новое «поколение», и дендримеры PAMAM часто классифицируются по номерам поколения; обычным сокращением для этой классификации является «GX» или «GX PAMAM», где X - число, относящееся к номеру поколения. Первый полный цикл добавления по Михаэлю с последующим сочетанием с этилендиамином образует PAMAM поколения 0, с последующими добавлениями по Майклу, дающими начало «половинным» поколениям, а последующее амидное связывание дает «полные» (целые) поколения.

При дивергентном синтезе дендримеров чрезвычайно важно позволить каждой реакции пройти до завершения; любые дефекты, вызванные неполной реакцией или внутримолекулярным связыванием новых поверхностных аминов с непрореагировавшими поверхностными группами сложного метилового эфира, могут вызвать «отстающие» поколения, задерживая дальнейший рост определенных ответвлений. Эти примеси трудно удалить при использовании подхода дивергентного синтеза, потому что молекулярная масса, физический размер и химические свойства дефектных дендримеров очень похожи по природе на желаемый продукт. По мере увеличения числа поколений становится все труднее производить чистые продукты своевременно из-за стерических ограничений. В результате синтез дендримеров ПАМАМ более высокого поколения может занять месяцы.

Конвергентный синтез

Конвергентный синтез дендримера начинается с того, что в конечном итоге становится поверхностью дендримера, и продолжается внутрь. Конвергентный синтетический подход использует ортогональные защитные группы (две защитные группы, условия снятия защиты которых не удаляют друг друга); это дополнительное соображение, которое отсутствует при использовании дивергентного подхода. На рисунке ниже изображена общая схема конвергентного синтетического подхода.

Обобщенная схема, описывающая использование ортогональных защитных групп для конвергентного синтеза дендримеров ПАМАМ.

Конвергентный синтез, как показано выше, начинается с дендритной субъединицы, состоящей из реактивной «фокусной группы». А и разветвленная группа B (B могут быть многократно разветвлены в наиболее обобщенном сценарии, но PAMAM разделяются только один раз в каждой точке ветвления). Первый, А ортогонально защищен и отложен для дальнейших реакций. B также ортогонально защищен, оставляя незащищенными А на этой молекуле, чтобы соединиться с каждым из незащищенных B группы из исходного соединения. Это приводит к появлению нового вида более высокого поколения, который защищен как А и B. Селективное снятие защиты с А дает новую молекулу, которая снова может быть связана с исходным мономером, образуя, таким образом, еще одно новое поколение. Затем этот процесс можно повторить, чтобы сформировать все больше и больше слоев.

  • Обратите внимание, что черные защитные группы для группы B представляют собой то, что станет самым внешним слоем конечной молекулы и останется прикрепленным на протяжении всего процесса синтеза; их цель - гарантировать, что рост дендримеров может происходить контролируемым образом, предотвращая нежелательные побочные реакции.
  • При формировании каждого нового слоя количество АB количество связей ограничено двумя, что резко контрастирует с подходом дивергентного синтеза, который предполагает экспоненциально большее количество связей на слой.
  • Продукты неполной реакции (аддукт однократного присоединения, непрореагировавшие исходные материалы) будут иметь заметно разные молекулярный вес от желаемого продукта, особенно для соединений более высокого поколения, что упрощает очистку.
  • Реактивная фокальная группа А должен завершаться на конечном акцепторе в какой-то момент во время процесса синтеза; до тех пор каждое соединение можно рассматривать только как дендрон, а не как полноценный дендример (значения см. на странице).
  • Преимущество синтеза дендронов с фокальной группой А как химический рычаг - это способность прикреплять несколько эквивалентов дендрона к полифункциональной основной молекуле; изменение основного элемента не требует восстановления всего дендримера. В случае PAMAM, фокусы конвергентно синтезированных фрагментов были использованы для создания несимметричных дендримеров. [7] а также дендримеры с различной функционализацией ядра.[8]
  • Поскольку каждое последующее поколение дендронов становится все более объемным, а окончательное прикрепление к ядру дендримера является наиболее трудным из всех шагов, стерические ограничения могут серьезно повлиять на урожайность.

Токсичность

in vitro

Установлено, что катионные макромолекулы в целом дестабилизируют клеточная мембрана, что может привести к лизис и смерть клетки.[9] Общий вывод, представленный в текущей работе, перекликается с этим наблюдением: увеличение молекулярной массы дендримеров и поверхностный заряд (оба зависят от поколения) усиливают их цитотоксическое поведение.[10][11][12][13][14][15]

Первоначальные исследования токсичности ПАМАМ показали, что ПАМАМ менее токсичен (в некоторых случаях намного меньше), чем родственные дендримеры,[16] демонстрируя минимальные цитотоксичность через несколько тестов на токсичность, включая тесты метаболический Мероприятия (МТТ анализ ), распад клеток (Анализ ЛДГ ) и морфология ядра (DAPI окрашивание).[10] Однако в других Сотовые линии, анализ МТТ и несколько других анализов выявили некоторую цитотоксичность.[12][13] Эти несопоставимые наблюдения могут быть связаны с различиями в чувствительности различных клеточных линий, используемых в каждом исследовании, к PAMAM; хотя цитотоксичность PAMAM варьируется в зависимости от клеточных линий, они остаются менее токсичными, чем другие семейства дендримеров в целом.

Совсем недавно серия исследований Mukherjee et al.[13][14][15] пролили свет на механизм цитотоксичности ПАМАМ, предоставив доказательства того, что дендримеры отрываются от своей инкапсулирующей мембраны (эндосома ) после поглощения клеткой, нанося вред клетке митохондрии и в конечном итоге приводит к гибели клеток. Дальнейшее выяснение механизма цитотоксичности PAMAM поможет разрешить спор о том, насколько именно токсичны дендримеры.

Что касается нейрональной токсичности, было показано, что PAMAM четвертого поколения разрушает переходные процессы кальция, изменяя динамику нейротрансмиттерных везикул и синаптическую передачу. Все вышеперечисленное можно предотвратить, заменив поверхностные амины фолатом или полиэтиленгликолем.[17]

Также было показано, что дендримеры ПАМАМ вызывают разрыв красные кровяные тельца, или же гемолиз.[12] Таким образом, если дендримеры PAMAM должны рассматриваться в биологических приложениях, которые включают дендримеры или дендримерные комплексы, перемещающиеся через кровоток, следует принимать во внимание концентрацию и количество поколений немодифицированного PAMAM в кровотоке.

in vivo

На сегодняшний день мало углубленных исследований по in vivo поведение дендримеров PAMAM. Частично это может быть связано с различным поведением ПАМАМ в зависимости от модификации поверхности (см. Ниже), что позволяет характеризовать их in vivo свойства во многом зависят от регистра. Тем не менее, судьба и транспорт немодифицированных дендримеров PAMAM является важным тематическим исследованием, поскольку любые биологические приложения могут включать немодифицированный PAMAM в качестве побочного продукта метаболизма. В единственном крупном систематическом исследовании in vivo Поведение PAMAM, инъекции высоких уровней незащищенных PAMAM в течение длительных периодов времени мышам не показали никаких доказательств токсичности через G5 PAMAM, а для G3-G7 PAMAM низкий иммуногенность наблюдалось.[11] Эти наблюдения на системном уровне, кажется, согласуются с наблюдением, что дендримеры PAMAM в целом не являются чрезвычайно цитотоксичными; однако необходимы более глубокие исследования фармакокинетики и биораспределения PAMAM, прежде чем переходить к in vivo заявки могут быть сделаны.

Модификация поверхности

Одним из уникальных свойств дендримеров, таких как ПАМАМ, является высокая плотность поверхности. функциональные группы, которые позволяют вносить множество изменений на поверхность каждой молекулы дендримера. В предполагаемых дендримерах PAMAM поверхность изобилует первичными аминами, причем более высокие поколения экспрессируют экспоненциально более высокие плотности аминогрупп. Хотя возможность прикрепления многих вещей к каждому дендримеру является одним из их самых больших преимуществ, присутствие сильно локализованных положительных зарядов может быть токсичным для клеток. Модификация поверхности за счет присоединения ацетила[18] и лауроил[19] группы помогают маскировать эти положительные заряды, уменьшая цитотоксичность и увеличивая проницаемость для клеток. Таким образом, эти типы модификаций особенно полезны для биологических применений. Вторичные и третичные поверхностные аминогруппы также менее токсичны, чем поверхностные первичные аминогруппы,[10] предполагая, что это защита заряда, которая имеет большое значение для цитотоксичности, а не какой-то вторичный эффект от конкретной функциональной группы. Кроме того, другие исследования указывают на тонкий баланс, который должен быть достигнут для достижения минимальной цитотоксичности. Гидрофобные взаимодействия также могут вызывать лизис клеток, а дендримеры ПАМАМ, поверхности которых насыщены неполярными модификациями, такими как липиды или же полиэтиленгликоль (ПЭГ) обладают более высокой цитотоксичностью, чем их частично замещенные аналоги.[19] Дендримеры ПАМАМ с неполярными внутренними компонентами также вызывают гемолиз.[12]

Приложения

В приложениях, включающих дендримеры, обычно используются преимущества либо заполнения груза внутри дендримера (иногда называемого «дендритным ящиком»), либо прикрепления груза к поверхности дендримера. Применение дендримеров PAMAM в основном сосредоточено на модификации поверхности с использованием как электростатических, так и ковалентных методов связывания груза. В настоящее время основные области исследований с использованием дендримеров PAMAM и их функционализированных производных включают: доставки лекарств и доставка генов.

Доставки лекарств

Поскольку дендримеры PAMAM продемонстрировали способность проникать в широкий спектр клеточных линий, простые комплексы PAMAM-лекарство могут воздействовать на широкий спектр клеток при введении в живую систему. Таким образом, дополнительное нацеливание лиганды необходимы для селективного проникновения различных типов клеток. Например, ПАМАМ, дериватизированный фолиевой кислотой, предпочтительно поглощается раковые клетки, о которых известно сверхэкспрессировать то рецептор фолиевой кислоты на их поверхности. Присоединение дополнительных методов лечения вместе с фолиевой кислотой, таких как изотопы бора,[20] цисплатин,[21] и метотрексат оказались довольно эффективными.[22] В будущем, когда синтетический контроль над химией поверхности дендримеров станет более надежным, PAMAM и другие семейства дендримеров могут занять важное место наряду с другими основными подходами к таргетной терапии рака.

В исследовании функционализированного фолиевой кислотой ПАМАМ, метотрексат был объединен либо в виде комплекса включения в дендример, либо в виде прикрепления к ковалентной поверхности. В случае комплекса включения лекарство высвобождалось из внутренней части дендримера почти сразу при воздействии биологических условий и действовало аналогично свободному лекарству. Подход к поверхностному прикреплению дал стабильные растворимые комплексы, которые были способны избирательно нацеливаться на раковые клетки и не высвобождали преждевременно свой груз.[22] Высвобождение лекарства в случае комплекса включения можно объяснить протонирование поверхностных и внутренних аминов в биологических условиях, что приводит к распаковке конформации дендримера и последующему высвобождению внутреннего груза. Аналогичное явление наблюдалось с комплексами ПАМАМ и цисплатина.[23]

Дендримеры PAMAM также продемонстрировали присущие лекарству свойства. Одним из весьма примечательных примеров является способность дендримеров PAMAM удалять прион белковые агрегаты,[24] смертельные белковые агрегаты, ответственные за губчатая энцефалопатия («коровье бешенство») и Болезнь Крейтцфельдта-Якоба в людях. Солюбилизация прионов объясняется поликатионной и дендримерной природой ПАМАМ, причем дендримеры более высокого поколения (> G3) являются наиболее эффективными; ПАМАМ с концевыми гидроксильными группами, а также линейные полимеры практически не проявляли эффекта. Поскольку других известных соединений, способных растворять уже агрегированные прионы, не существует, дендримеры PAMAM предоставили некоторую отсрочку при изучении таких смертельных заболеваний и могут предложить дополнительное понимание механизма образования прионов.

Генная терапия

Поверхностные аминовые остатки на дендримерах ПАМАМ связываются с фосфатным остовом нуклеиновых кислот посредством заряженных взаимодействий (справа, вставка). Обычно дендримеры G6-7 PAMAM используются для трансфекции генов; эти дендримеры обычно имеют длину 6-10 нм (охватывают ~ 20-30 пар оснований) и имеют молекулярную массу 30-50 кДа.[25]

Открытие того, что передача положительного заряда на поверхности дендримеров ПАМАМ снижает их цитотоксичность, имеет интересные последствия для ДНК. трансфекция Приложения. Поскольку клеточная мембрана имеет отрицательно заряженный внешний вид, а фосфатный остов ДНК также заряжен отрицательно, трансфекция свободной ДНК не очень эффективна просто из-за отталкивания зарядов. Однако было бы разумно ожидать заряженных взаимодействий между анионным фосфатным остовом ДНК и амино-концевыми поверхностными группами дендримеров ПАМАМ, которые положительно ионизируются в физиологических условиях. Это может привести к образованию комплекса ПАМАМ-ДНК, который сделает трансфекцию ДНК более эффективной за счет нейтрализации зарядов на обоих элементах, в то время как цитотоксичность дендримера ПАМАМ также будет снижена. Действительно, несколько сообщений подтвердили, что дендримеры PAMAM являются эффективными агентами трансфекции ДНК.[16][26][27][28]

Когда баланс заряда между фосфатами ДНК и поверхностными аминами ПАМАМ немного положительный, достигается максимальная эффективность трансфекции;[23] это открытие подтверждает идею о том, что комплекс связывается с поверхностью клетки посредством зарядовых взаимодействий. Поразительным наблюдением является то, что «активация» PAMAM путем частичной деградации через гидролиз повышает эффективность трансфекции на 2-3 порядка,[23] предоставление дополнительных доказательств, подтверждающих существование электростатически связанного комплекса. Считается, что фрагментация некоторых ветвей дендримера ослабляет общую структуру (меньше амидных связей и ограниченного пространства), что теоретически приведет к лучшему контакту между дендримером и субстратом ДНК, поскольку дендример не вынужден принимать жесткую сферическую конформацию из-за к стерики. Это, в свою очередь, приводит к образованию более компактных комплексов ДНК, которые легче подвергаются эндоцитозу. После эндоцитоза комплексы подвергаются воздействию кислых условий клеточного эндосома. Дендримеры PAMAM действуют как буфер в этой среде, впитывая избыточные протоны с множеством аминовых остатков, что приводит к ингибированию pH-зависимых эндосомных нуклеаза активности и, таким образом, защищая грузовую ДНК. Третичные амины внутри дендримера также могут участвовать в буферной активности, заставляя молекулу раздуваться; кроме того, по мере того как ПАМАМ приобретают все больше и больше положительного заряда, для оптимального взаимодействия ПАМАМ-ДНК требуется их меньше, и из комплекса высвобождаются свободные дендримеры. Высвобождение и набухание дендримеров могут в конечном итоге лизировать эндосомы, что приводит к высвобождению грузовой ДНК. Активированные дендримеры ПАМАМ имеют меньший пространственный барьер для протонирования внутреннего амина, что считается основным источником их преимущества перед неактивированным ПАМАМ.[25]

Дендримеры PAMAM могут быть «активированы» для приложений переноса генов посредством гидролиза, ускоренного нагреванием, процесс, который можно представить себе как стрижку кустов. Во время этого процесса амидные связи разрываются и заменяются карбоксильными группами (см. Вставку), в результате чего некоторые ветви дендримера отваливаются. Общая молекулярная масса дендримера снижается на 20-25%, и в результате получается более гибкий дендример с эффективностью трансфекции, улучшенной на 2-3 порядка.[25]

В контексте существующих подходов к переносу генов дендримеры PAMAM занимают сильную позицию по сравнению с основными классическими технологиями, такими как электропорация, микроинъекция, и вирусные методы. Электропорация, которая включает в себя импульсное электричество через клетки для создания отверстий в мембране, через которые может проникать ДНК, имеет очевидный цитотоксический эффект и не подходит для in vivo Приложения. С другой стороны, микроинъекция, использование тонких игл для физического введения генетического материала в ядро ​​клетки, предлагает больший контроль, но представляет собой высокопрофессиональную и кропотливую задачу, при которой можно трансфицировать относительно небольшое количество клеток. Хотя вирусные векторы могут предлагать высокоспецифичную и высокоэффективную трансфекцию, создание таких вирусов требует больших затрат и времени; кроме того, присущая вирусная природа переноса гена часто запускает иммунный ответ, тем самым ограничивая in vivo Приложения. Фактически, многие современные технологии трансфекции основаны на искусственно собранных липосомы (как липосомы, так и ПАМАМ представляют собой положительно заряженные макромолекулы).[25] Поскольку дендримеры PAMAM и их комплексы с ДНК обладают низкой цитотоксичностью, более высокой эффективностью трансфекции, чем методы на основе липосом, и эффективны в широком диапазоне клеточных линий,[16] они заняли важное место в современных методиках генной терапии. Биотехнологическая компания Qiagen в настоящее время предлагает две линии продуктов для трансфекции ДНК (SuperFect и PolyFect), основанные на технологии активированных дендримеров PAMAM.

Впереди много работы, прежде чем активированные дендримеры PAMAM можно будет использовать в качестве in vivo агенты генной терапии. Хотя дендримеры оказались высокоэффективными и нетоксичными. in vitro, стабильность, поведение и транспорт трансфекционного комплекса в биологических системах еще предстоит охарактеризовать и оптимизировать. Как и в случае с приложениями для доставки лекарств, специфическое нацеливание комплекса трансфекции является идеальным и также должно быть исследовано.

Рекомендации

  1. ^ Томалия Д.А., Бейкер Х., Девальд Дж., Холл М., Каллос Г., Мартин С. и др. (1985). «Новый класс полимеров: дендритные макромолекулы со звездообразованием». Полимерный журнал. 17: 117–32. Дои:10.1295 / polymj.17.117.
  2. ^ а б c Эсфанд Р., Томалия Д.А. (апрель 2001 г.). «Дендримеры поли (амидоаминов) (ПАМАМ): от биомимикрии до доставки лекарств и биомедицинских приложений». Открытие наркотиков сегодня. 6 (8): 427–436. Дои:10.1016 / S1359-6446 (01) 01757-3. PMID  11301287. Dendritech Inc «Дендритех». Компания Weihai CY Dendrimer Technology Co., Ltd «CY Дендример».[постоянная мертвая ссылка ]
  3. ^ Ли Си Си, Маккей Дж. А., Фреше Дж. М., Сока ФК (декабрь 2005 г.). «Разработка дендримеров для биологических приложений». Природа Биотехнологии. 23 (12): 1517–26. Дои:10.1038 / nbt1171. PMID  16333296. S2CID  2140256.
  4. ^ Томалия Д.А., Рейна Л.А., Свенсон С. (февраль 2007 г.). «Дендримеры как многоцелевые наноустройства для доставки онкологических лекарств и диагностической визуализации». Сделки Биохимического Общества. 35 (Пт 1): 61–7. Дои:10.1042 / BST0350061. PMID  17233602.
  5. ^ «Дендритех».
  6. ^ Томалия Д.А., Бейкер Х., Девальд Дж., Холл М., Каллос Г., Мартин С. и др. (1986). «Дендритные макромолекулы: Синтез дендримеров звездообразования». Макромолекулы. 19 (9): 2466–8. Bibcode:1986MaMol..19.2466T. Дои:10.1021 / ma00163a029.
  7. ^ Ли Дж. У., Ким Дж. Х., Ким Б. К., Ким Дж. Х., Шин В. С., Джин Ш. (2006). «Конвергентный синтез дендримеров ПАМАМ с использованием щелочной химии функционализированных азидом дендронов ПАМАМ». Тетраэдр. 62 (39): 9193–200. Дои:10.1016 / j.tet.2006.07.030.
  8. ^ Hecht S (2003). «Функционализация внутренней части дендримеров: синтетические проблемы и приложения». Журнал науки о полимерах, часть A: химия полимеров. 41 (8): 1047–58. Bibcode:2003JPoSA..41.1047H. Дои:10.1002 / pola.10643.
  9. ^ Rittner K, Benavente A, Bompard-Sorlet A, Heitz F, Divita G, Brasseur R, Jacobs E (февраль 2002 г.). «Новые основные мембрано-дестабилизирующие пептиды для доставки генов на основе плазмид in vitro и in vivo». Молекулярная терапия. 5 (2): 104–14. Дои:10.1006 / mthe.2002.0523. PMID  11829517.
  10. ^ а б c Фишер Д., Ли Й., Алемейер Б., Кригльштейн Дж., Киссель Т. (март 2003 г.). «Тестирование цитотоксичности поликатионов in vitro: влияние структуры полимера на жизнеспособность клеток и гемолиз». Биоматериалы. 24 (7): 1121–31. Дои:10.1016 / S0142-9612 (02) 00445-3. PMID  12527253.
  11. ^ а б Робертс Дж. К., Бхалгат МК, Зера РТ (январь 1996 г.). «Предварительная биологическая оценка полиамидоаминовых (ПАМАМ) дендримеров звездообразования». Журнал исследований биомедицинских материалов. 30 (1): 53–65. Дои:10.1002 / (SICI) 1097-4636 (199601) 30: 1 <53 :: AID-JBM8> 3.0.CO; 2-Q. PMID  8788106.
  12. ^ а б c d Малик Н., Виваттанапатапи Р., Клопш Р., Лоренц К., Фрей Х., Винер Дж. В. и др. (Март 2000 г.). «Дендримеры: взаимосвязь между структурой и биосовместимостью in vitro, и предварительные исследования биораспределения 125I-меченных дендримеров полиамидоамина in vivo». Журнал контролируемого выпуска. 65 (1–2): 133–48. Дои:10.1016 / S0168-3659 (99) 00246-1. PMID  10699277.
  13. ^ а б c Мукерджи С.П., Даворен М., Бирн Х.Д. (февраль 2010 г.). «Цитотоксикологическое исследование дендримеров PAMAM на млекопитающих in vitro - в направлении количественных соотношений структурной активности». Токсикология in vitro. 24 (1): 169–77. Дои:10.1016 / j.tiv.2009.09.014. PMID  19778601.
  14. ^ а б Мукерджи С.П., Линг Ф.М., Гарсия А., Даворен М., Бирн Х.Д. (ноябрь 2010 г.). «Механистические исследования цитотоксичности полиамидоаминовых дендримеров in vitro в клетках млекопитающих». Токсикология и прикладная фармакология. 248 (3): 259–68. Дои:10.1016 / j.taap.2010.08.016. PMID  20736030.
  15. ^ а б Мукерджи С.П., Бирн Х.Дж. (февраль 2013 г.). «Цитотоксичность наночастиц дендримеров полиамидоаминов, окислительный стресс, активация каспаз и воспалительная реакция: экспериментальное наблюдение и численное моделирование». Наномедицина. 9 (2): 202–11. Дои:10.1016 / j.nano.2012.05.002. PMID  22633897.
  16. ^ а б c Хенслер Дж., Сока ФК (1993). «Каскадные полимеры полиамидоаминов обеспечивают эффективную трансфекцию клеток в культуре». Биоконъюгат Химия. 4 (5): 372–9. Дои:10.1021 / bc00023a012. PMID  8274523.
  17. ^ Видал Ф., Васкес П., Каюман Ф. Р., Диас С., Фуэнтеалба Дж., Агуайо Л. Г. и др. (Декабрь 2017 г.). «Предотвращение синаптических изменений и нейротоксических эффектов дендримеров ПАМАМ посредством поверхностной функционализации». Наноматериалы. 8 (1): 7. Дои:10.3390 / нано8010007. ЧВК  5791094. PMID  29295581.
  18. ^ Kolhatkar RB, Kitchens KM, Swaan PW, Ghandehari H (2007). «Поверхностное ацетилирование дендримеров полиамидоамина (ПАМАМ) снижает цитотоксичность при сохранении проницаемости мембраны». Биоконъюгат химия. 18 (6): 2054–60. Дои:10.1021 / bc0603889. PMID  17960872.
  19. ^ а б Jevprasesphant R, Penny J, Attwood D, McKeown NB, D'Emanuele A (октябрь 2003 г.). «Конструирование поверхностей дендримеров для усиления трансэпителиального транспорта и снижения цитотоксичности». Фармацевтические исследования. 20 (10): 1543–50. Дои:10.1023 / А: 1026166729873. PMID  14620505. S2CID  30840885.
  20. ^ Шукла С., Ву Г., Чаттерджи М., Ян В., Секидо М., Диоп Л.А. и др. (2003). «Синтез и биологическая оценка нацеленных на фолатный рецептор борированных дендримеров ПАМАМ как потенциальных агентов для нейтронно-захватной терапии». Биоконъюгат Химия. 14 (1): 158–67. Дои:10.1021 / bc025586o. PMID  12526705.
  21. ^ Малик Н., Евагору Э.Г., Дункан Р. (сентябрь 1999 г.). «Дендример-платинат: новый подход к химиотерапии рака». Противораковые препараты. 10 (8): 767–76. Дои:10.1097/00001813-199909000-00010. PMID  10573209.
  22. ^ а б Патри А.К., Куковска-Латалло Дж. Ф., Бейкер Дж. Р. (декабрь 2005 г.). «Направленная доставка лекарств с помощью дендримеров: сравнение кинетики высвобождения ковалентно конъюгированного лекарственного средства и нековалентного комплекса включения лекарственного средства». Расширенные обзоры доставки лекарств. 57 (15): 2203–14. Дои:10.1016 / j.addr.2005.09.014. PMID  16290254.
  23. ^ а б c Боас У., Хегаард П.М. (январь 2004 г.). «Дендримеры в исследованиях лекарственных средств». Обзоры химического общества. 33 (1): 43–63. Дои:10.1039 / b309043b. PMID  14737508.
  24. ^ Supattapone S, Nguyen HO, Cohen FE, Prusiner SB, Scott MR (декабрь 1999 г.). «Удаление прионов с помощью разветвленных полиаминов и значение для терапии». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 96 (25): 14529–34. Bibcode:1999PNAS ... 9614529S. Дои:10.1073 / пнас.96.25.14529. JSTOR  121438. ЧВК  24470. PMID  10588739.
  25. ^ а б c d Денниг Дж., Дункан Э. (май 2002 г.). «Перенос генов в эукариотические клетки с использованием активированных дендримеров полиамидоаминов». Журнал биотехнологии. 90 (3–4): 339–47. Дои:10.1016 / S1389-0352 (01) 00066-6. PMID  12071232.
  26. ^ Белинска А., Куковска-Латалло Дж. Ф., Джонсон Дж., Томалия Д. А., Бейкер Дж. Р. (июнь 1996 г.). «Регулирование экспрессии гена in vitro с использованием антисмысловых олигонуклеотидов или плазмид антисмысловой экспрессии, трансфицированных с использованием дендримеров PAMAM со звездообразованием». Исследования нуклеиновых кислот. 24 (11): 2176–82. Дои:10.1093 / nar / 24.11.2176. ЧВК  145901. PMID  8668551.
  27. ^ Куковска-Латалло Дж. Ф., Белинска А. У., Джонсон Дж., Шпиндлер Р., Томалия Д. А., Бейкер-младший (май 1996 г.). «Эффективный перенос генетического материала в клетки млекопитающих с использованием полиамидоаминовых дендримеров Starburst». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 93 (10): 4897–902. Bibcode:1996PNAS ... 93.4897K. Дои:10.1073 / пнас.93.10.4897. ЧВК  39376. PMID  8643500.
  28. ^ Bielinska AU, Chen C, Johnson J, Baker JR (1999). «Комплексообразование ДНК с дендримерами полиамидоаминов: значение для трансфекции». Биоконъюгат Химия. 10 (5): 843–50. Дои:10.1021 / bc990036k. PMID  10502352.

Библиография