Протеолиз, направленный на химеры - Proteolysis targeting chimera

А протеолиз, направленный на химеру (PROTAC) представляет собой гетеробифункциональную небольшую молекулу, состоящую из двух активных доменов и линкера, способного удалять определенные нежелательные белки. Вместо того, чтобы действовать как обычный ингибитор ферментов, PROTAC работает, вызывая селективную внутриклеточный протеолиз. PROTAC состоят из двух ковалентно связанных белок-связывающих молекул: одна способна взаимодействовать с Убиквитинлигаза E3 и другой, который связывается с целевым белком, предназначенным для разложения. Привлечение лигазы E3 к белку-мишени приводит к убиквитинирование и последующая деградация целевого белка протеасома. Поскольку PROTAC нужно только связывать свои мишени с высокой селективностью (а не ингибировать ферментативную активность целевого белка), в настоящее время предпринимаются многочисленные попытки переделать ранее неэффективные молекулы ингибиторов в PROTAC для лекарств следующего поколения.[1]

Первоначально описано Кэтлин Сакамото, Крейг Крюс и Рэй Деше в 2001 году,[2] Технология PROTAC применялась рядом лабораторий по открытию новых лекарств с использованием различных лигаз E3,[3] включая pVHL,[4][5][6] Mdm2,[7] бета-TrCP1,[2] церблон,[8][9] и c-IAP1.[10] Йельский университет передал лицензию на технологию PROTAC компании Arvinas в 2013–2014 годах.[11][12]

Механизм

Protacs достигают деградации посредством «захвата» убиквитин-протеосомной системы клетки (UPS).[13] ИБП состоит из активирующего фермента E1, который конъюгируется с ферментом E2, передавая молекулу убиквитина на E2. Затем E2 связывается с лигазой E3 в комплексе, который затем может распознавать белки-мишени для последующего мечения убиквитина и деградации протеосомой 26S.

Рекомендации

  1. ^ Чермакова К., Ходжес ХК (август 2018 г.). «Лекарства и зонды нового поколения для биологии хроматина: от целевой деградации белка к фазовому разделению». Молекулы. 23 (8): 1958. Дои:10.3390 / молекулы23081958. ЧВК  6102721. PMID  30082609.
  2. ^ а б Сакамото К.М., Ким К.Б., Кумагаи А., Меркурио Ф., Экипаж К.М., Дешайс Р.Дж. (июль 2001 г.). «Protacs: химерные молекулы, которые направляют белки в комплекс Skp1-Cullin-F box для убиквитинирования и деградации». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 98 (15): 8554–9. Bibcode:2001PNAS ... 98.8554S. Дои:10.1073 / pnas.141230798. ЧВК  37474. PMID  11438690.
  3. ^ Чи КР (май 2016 г.). «Разработчики лекарств вникают в оборудование камеры по вывозу мусора». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 15 (5): 295–7. Дои:10.1038 / nrd.2016.86. PMID  27139985.
  4. ^ Зенгерле М., Чан К.Х., Чиулли А. (август 2015 г.). «Селективная деградация бромодомена BET BRD4, индуцированная малыми молекулами». ACS Химическая биология. 10 (8): 1770–7. Дои:10.1021 / acschembio.5b00216. ЧВК  4548256. PMID  26035625.
  5. ^ Бондесон Д.П., Марес А., Смит И.Е., Ко Э., Кампос С., Миа А.Х. и др. (Август 2015 г.). «Каталитический нокдаун белка in vivo низкомолекулярными PROTACами». Природа Химическая Биология. 11 (8): 611–7. Дои:10.1038 / nchembio.1858. ЧВК  4629852. PMID  26075522.
  6. ^ Бакли Д.Л., Райна К., Даррикаррер Н., Хайнс Дж., Густафсон Дж. Л., Смит И. Е., Миа А. Х., Харлинг Д. Д., Crews CM (август 2015 г.). «HaloPROTACS: Использование малых молекул PROTAC для индукции деградации слитых белков HaloTag». ACS Химическая биология. 10 (8): 1831–7. Дои:10.1021 / acschembio.5b00442. ЧВК  4629848. PMID  26070106.
  7. ^ Schneekloth AR, Pucheault M, Tae HS, Crews CM (ноябрь 2008 г.). «Нацеленная деградация внутриклеточного белка, индуцированная небольшой молекулой: на пути к химической протеомике». Письма по биоорганической и медицинской химии. 18 (22): 5904–8. Дои:10.1016 / j.bmcl.2008.07.114. ЧВК  3175619. PMID  18752944.
  8. ^ Лу Дж., Цянь Й., Алтьери М., Донг Х., Ван Дж., Райна К., Хайнс Дж., Винклер Дж. Д., Экипаж А. П., Коулман К., Crews CM (июнь 2015 г.). «Использование цереблона убиквитинлигазы E3 для эффективного нацеливания на BRD4». Химия и биология. 22 (6): 755–63. Дои:10.1016 / j.chembiol.2015.05.009. ЧВК  4475452. PMID  26051217.
  9. ^ Винтер Дж.Э., Бакли Д.Л., Полк Дж., Робертс Дж. М., Соуза А., Де-Паганон С., Брэднер Дж. Э. (июнь 2015 г.). «РАЗРАБОТКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. Конъюгация фталимида как стратегия деградации целевого белка in vivo». Наука. 348 (6241): 1376–81. Дои:10.1126 / science.aab1433. ЧВК  4937790. PMID  25999370.
  10. ^ Ито Й, Китагути Р., Исикава М., Наито М., Хашимото Ю. (ноябрь 2011 г.). «Дизайн, синтез и биологическая оценка индукторов деградации ядерных рецепторов». Биоорганическая и медицинская химия. 19 (22): 6768–78. Дои:10.1016 / j.bmc.2011.09.041. PMID  22014751.
  11. ^ «Коннектикут поддержит биотехнологию Нью-Хейвена на сумму 4,25 миллиона долларов». Регистр Нью-Хейвена. 2013-09-26. Получено 2016-05-13.
  12. ^ «Ученый хочет угнать крошечные мусоровозы клеток, чтобы бороться с раком». Бостон Глобус. Получено 2016-05-21.
  13. ^ Bondeson, Daniel P .; Crews, Крейг М. (06.01.2017). «Нацеленная деградация белка небольшими молекулами». Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии. 57: 107–123. Дои:10.1146 / annurev-pharmtox-010715-103507. ISSN  0362-1642. ЧВК  5586045. PMID  27732798.