Пиоцианин - Pyocyanin

Пиоцианин[1]
Структурная формула пиоцианина
Модель заполнения пространства молекулы пиоцианина
Имена
Название ИЮПАК
5-метилфеназин-1-он
Другие имена
Пиоцианин; Пироцианин; 5-Метил-1 (5ЧАС) -феназинон; Санасин; Саназин
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ChemSpider
ECHA InfoCard100.213.248 Отредактируйте это в Викиданных
MeSHD011710
UNII
Характеристики
C13ЧАС10N2О
Молярная масса210.236 г · моль−1
ВнешностьТвердый
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
проверитьY проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Пиоцианин (PCN−) является одним из многих токсинов, производимых и выделяемых Грамотрицательные бактерии Синегнойная палочка. Пиоцианин - это вторичный метаболит синего цвета, обладающий способностью окислять и восстанавливать другие молекулы.[2] и, следовательно, убивают микробы, конкурирующие с P. aeruginosa а также клетки легких млекопитающих, которые P. aeruginosa заразился во время кистозный фиброз. Поскольку пиоцианин является цвиттерион при pH крови легко проникает через клеточную мембрану. Пиоцианин может существовать в трех различных состояниях: окисленном, моновалентно восстановленном или двухвалентно восстановленном. Митохондрии играют важную роль в круговороте пиоцианина между его окислительно-восстановительными состояниями. Благодаря своим окислительно-восстановительным свойствам пиоцианин генерирует активные формы кислорода.

Синтез

Чтобы пиоцианин синтезировался P. aeruginosa, два конкретных гена должны быть функциональными. MvfR это ген, который производит фактор транскрипции что активирует phnAB гены. Эти гены продуцируют молекулу хинолона, которая затем регулирует опероны 1 и 2 phzRABCDEFG которые являются ключевыми для синтеза феназина.[3] Синтез пиоцианина в первую очередь контролируется проверка кворума процесс. P.aeruginosa штаммы, которые не могут синтезировать пиоцианин, могут получить выгоду от его эффектов, если штамм коинфицировал легкие штаммами дикого типа, которые могут продуцировать пиоцианин.[4] Биосинтез может быть нарушен из-за нарушения аро путь, который отвечает за синтез хорисминовой кислоты из шикимата.[5] Хорисминовая кислота является предшественником пиоцианина.

шикимовая кислота → хорисминовая кислота → феназин-1-карбоновая кислота → Бетаин 5-метилфеназин-1-карбоновой кислоты → пиоцианин[6]

Полная вирулентность P. aeruginosa может ощущаться только при производстве пиоцианина.[7]

Редокс война

Пиоцианин инактивирует каталаза за счет снижения транскрипции его гена, а также прямого воздействия на сам фермент. Глутатион является важным антиоксидантом, регулируемым пиоцианином.[8] В частности, запас восстановленной формы истощается, тогда как окисленной форме способствует перекись водорода, которая не разрушается каталазой. В легких с кистозным фиброзом внутриклеточный пиоцианин превращает молекулярный кислород в супероксидный свободный радикал, окисляя НАДФН в НАДП+. Это отрицательно влияет на легкие вдвойне. Во-первых, NADPH, используемый пиоцианином, истощает доступный субстрат для реакции, катализируемой НАДФН оксидаза фермент. Во-вторых, образующийся супероксидный радикал может ингибировать цитокины, Такие как Ил-4, Ил-13 и IFN-γ, которые обычно активируют НАДФН-оксидазу. Когда легкие сталкиваются с пиоцианином, повышается концентрация каталазы и супероксиддисмутаза рассматривается для того, чтобы справиться с шквалом производимых радикалов.[9]

Цели

Пиоцианин способен воздействовать на широкий спектр клеточных компонентов и путей. Пути, на которые влияет пиоцианин, включают: электронная транспортная цепь, везикулярный транспорт и рост клеток. Повышенная восприимчивость к пиоцианину наблюдается в клетках, которые имеют мутации в определенных белках или комплексах. Мутации в генах, влияющие на V-АТФаза синтез и сборка,[10] Механизм транспортировки пузырьков и механизм сортировки белков - все они придают повышенную чувствительность к пиоцианину, что еще больше усиливает воздействие на муковисцидоз у пациента. Вакуолярная АТФаза в дрожжевых клетках является особенно мощной мишенью, поскольку она является основным немитохондриальным продуцентом АТФ, но также выполняет множество других функций, таких как контроль гомеостаза кальция, облегчение опосредованного рецепторами эндоцитоза и деградация белков. Следовательно, инактивация вакуолярной АТФазы перекисью водорода, продуцируемой пиоцианином, имеет огромные последствия для легких. В дополнение к этим эффектам другой мишенью пиоцианина являются протеазы, подобные каспазе 3, которые затем могут инициировать апоптоз и некроз. Митохондриальные переносчики электронов убихинон и никотиновая кислота также чувствительны к пиоцианину.[11] Клеточный цикл может быть нарушен действием пиоцианина, и он может препятствовать пролиферации лимфоциты.[12] Это делается путем генерации реактивные кислородные промежуточные соединения, Такие как пероксид водорода и супероксид, которые вызывают окислительный стресс, напрямую повреждая ДНК или воздействуя на другие составляющие клеточного цикла, такие как механизмы рекомбинации и восстановления ДНК. Пиоцианин способствует диспропорции протеазной и антипротеазной активности, отключая α1- ингибитор протеаз.

Кистозный фиброз

Многие исследования пришли к выводу, что пиоцианин оказывает отрицательное действие на муковисцидоз, что позволяет P. aeruginosa персистировать в муковисцидозе легких; его часто обнаруживают в мокроте больных муковисцидозом. Пиоцианин in vitro обладает способностью влиять на такие функции, как биение ресничек, и, следовательно, вызывать дисфункцию эпителия, поскольку реснички необходимы для выметания слизи в глотку.[13] Кроме того, нейтрофил апоптоз,[14] высвобождение иммуноглобулина из В-лимфоциты и высвобождение интерлейкина (например, Ил-8[15] и CCL5 ) все нарушены пиоцианином, ослабляя иммунную систему легких. Исследования in vivo показали, что рост грибка подавляется в присутствии пиоцианина.[16] Фунгицидным механизмом является активация NAD (P) H, чтобы вызвать окислительно-восстановительный каскад, производящий реактивные промежуточные соединения кислорода. Это позволяет P. aeruginosa иметь конкурентное преимущество, поскольку он может доминировать над другими микроорганизмами в легких с муковисцидозом. Внутриклеточная концентрация АТФ также снижается пиоцианином, вызывая дальнейшее повреждение CFTR которые уже нарушены при муковисцидозе. Каналы CFTR полагаются на ATP в двух основных целях. Во-первых, связывание и гидролиз АТФ должно происходить в двух доменах связывания нуклеотидов, чтобы канал мог перемещаться между его открытой и закрытой конформацией.[17] Во-вторых, фосфорилирование CFTR путем Протеинкиназа А II должен произойти для того, чтобы канал работал. PKA II активируется цАМФ, который продуцируется из АТФ. Оба эти процесса нарушаются, когда АТФ истощается пиоцианином.

Защита от пиоцианина

Caenorhabditis elegans обладает двумя конкретными Автовозы ABC называется pgp-1 и pgp-2 которые способны эффективно вытеснять внутриклеточный пиоцианин энергозависимым образом.[18]

Биосинтез

Биосинтез пиоцианина из Pseudomonas aeruginosa. Водороды, отведенные на следующей ферментативной стадии, окрашены в красный цвет.

Биосинтез пиоцианина начинается с синтеза ядра феназин-1-карбоновой кислоты (PCA).[19] В этой реакции фермент PhzE катализирует потерю гидроксильной группы от C4 хорисминовой кислоты, а также перенос аминогруппы от глутамина с образованием глутаминовой кислоты и 2-амино-2-дезоксиизохоризмовой кислоты (ADIC).[20] После этого PhzD катализирует гидролитическое удаление пируватного фрагмента из ADIC с образованием (5S, 6S) -6-амино-5-гидрокси-1,3-циклогексадиев-1-карбоновой кислоты (DHHA).[20] На следующем этапе PhzF катализирует два этапа: отщепление водорода от C3 DHHA, делокализацию системы двойных связей и репротонирование по C1, а также еноловую таутомеризацию с образованием крайне нестабильного 6-амино-5-оксоциклогекс-2- ен-1-карбоновая кислота (AOCHC).[20] Отсюда две молекулы AOCHC конденсируются с помощью PhzB с образованием трициклического соединения, гексагидрофеназин-1,6-дикарбоновой кислоты (HHPDC).[20] Продукт этой реакции, HHPDC, нестабилен и самопроизвольно подвергается окислительному декарбоксилированию в некаталитической реакции с образованием тетрагидрофеназин-1,6-карбоновой кислоты (THPCA).[20] На последней стадии синтеза феназин-1-карбоновой кислоты фермент PhzG катализирует окисление THPCA до дигидрофеназин-1-карбоновой кислоты.[20] Это последняя каталитическая стадия в производстве PCA, последняя стадия - это некаталитическое окисление DHPCA до PCA.[20] Превращение PCA в пиоцианин достигается в два ферментативных этапа: во-первых, PCA метилируется на N5 в 5-метилфеназин-1-карбоксилат бетаин ферментом PhzM с использованием кофактора S-аденозил-L-метионина, а во-вторых, PhzS катализирует гидроксилирование. декарбоксилирование этого субстрата с образованием конечного продукта - пиоцианина.[19]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Пиоцианин в Сигма-Олдрич
  2. ^ Хасан Х, Фридович I (1980). «Механизм действия пиоцианина антибиотика». Журнал бактериологии. 141 (1): 156–163. Дои:10.1128 / JB.141.1.156-163.1980. ЧВК  293551. PMID  6243619.
  3. ^ Мавроди Д., Бонсалл, Р., Делани, С., Соул, М., Филлипс Дж. И Томашоу, Л. С. (2001). «Функциональный анализ генов биосинтеза пиоцианина и феназин-1-карбоксамида из Синегнойная палочка ПАО1 ". Журнал бактериологии. 183 (21): 6454–6465. Дои:10.1128 / JB.183.21.6454-6465.2001. ЧВК  100142. PMID  11591691.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  4. ^ Лау Э, Ран Х, Конг Ф, Хассет Д, Мавроди Д (2004). "Синегнойная палочка Пиоцианин имеет решающее значение для инфекции легких у мышей ». Инфекция и иммунитет. 72 (7): 4275–4278. Дои:10.1128 / IAI.72.7.4275-4278.2004. ЧВК  427412. PMID  15213173.
  5. ^ Деннинг Г., Айер С., Решка К., О'Мэлли И., Расмуссен Г., Бритиган Б. (2003). «Феназин-1-карбоновая кислота, вторичный метаболит Pseudomonas aeruginosa, изменяет экспрессию иммуномодулирующих белков эпителиальными клетками дыхательных путей человека». Американский журнал физиологии. 285 (3): 584 – L592. Дои:10.1152 / ajplung.00086.2003. PMID  12765878.
  6. ^ Лау Г., Хассет Д., Ран Х, Конг Ф (2004). «Роль пиоцианина в инфекции Pseudomonas aeruginosa». Тенденции в молекулярной медицине. 10 (12): 1–666. Дои:10.1016 / молмед.2004.10.002. PMID  15567330.
  7. ^ Бритигин Б, Рейлсбек А, Кокс D (1999). "The Синегнойная палочка секреторный продукт пиоцианин инактивирует ингибитор протеазы α1: влияние на патогенез муковисцидоза легких ». Инфекция и иммунитет. 67 (3): 1207–1212. Дои:10.1128 / IAI.67.3.1207-1212.1999. ЧВК  96448. PMID  10024562.
  8. ^ Мюллер М (2002). «Пиоцианин вызывает окислительный стресс в эндотелиальных клетках человека и модулирует окислительно-восстановительный цикл глутатиона». Свободная радикальная биология и медицина. 33 (11): 1527–1533. Дои:10.1016 / S0891-5849 (02) 01087-0. PMID  12446210.
  9. ^ Хьюминь Р., Хассетт Д. и Лау Г. (2003). "Человеческие цели Синегнойная палочка пиоцианин ". PNAS. 100 (24): 14315–14320. Bibcode:2003ПНАС..10014315Р. Дои:10.1073 / пнас.2332354100. ЧВК  283589. PMID  14605211.
  10. ^ Хо М., Хирата Р., Умемота Н., Охя Ю., Такацуки А., Стивенс Т., Анраку Ю. (1993). "VMA13 кодирует вакуумную субъединицу H (+) АТФазы массой 54 кДа, необходимую для активности, но не сборки ферментного комплекса в Saccharomyces cerevisiae". Журнал биологической химии. 268 (24): 18286–18292. PMID  8349704.
  11. ^ Хассетт Д., Вудрафф В., Возняк Д., Василь М., Коэн С., Оман Д. (1993). "Клонирование и характеристика Синегнойная палочка гены soda и sodB, кодирующие софакторную СОД марганцем и железом: демонстрация повышенной активности Mn СОД-дисмутазы у бактерий, продуцирующих альгинат ». Журнал бактериологии. 175 (23): 7658–65. Дои:10.1128 / jb.175.23.7658-7665.1993. ЧВК  206923. PMID  8244935.
  12. ^ Соренсен Р., Клингер Дж. (1987). «Биологические эффекты феназиновых пигментов Pseudomonas aeruginosa». Фундаментальные исследования и клинические аспекты Pseudomonas Aeruginosa. Журнал химиотерапии антибиотиками. Антибиотики и химиотерапия. 39. С. 113–124. Дои:10.1159/000414339. ISBN  978-3-8055-4541-9. PMID  3118778.
  13. ^ Кантакумар К., Тейлор Г., Цанг К., Канделл Д., Рутман А., Смит С., Джеффри П., Коул П., Уилсон Р. (1993). «Механизм действия Pseudomona aeruginosa пиоцианин на биение ресничек человека in vitro ». Инфекция и иммунитет. 61 (7): 2848–2853. Дои:10.1128 / IAI.61.7.2848-2853.1993. ЧВК  280930. PMID  8390405.
  14. ^ Ашер Л., Лоусон Р., Гаери И., Тейлор С., Бингл С., Тейлор Г., Уайт М. (2002). "Индукция апоптоза нейтрофилов Синегнойная палочка экзотоксин пиоцианин: потенциальный механизм хронической инфекции ». Журнал иммунологии. 168 (4): 1861–1868. Дои:10.4049 / jimmunol.168.4.1861. PMID  11823520. S2CID  12207823.
  15. ^ Деннинг Дж., Волленвебер Л., Рейлсбек М., Кокс С., Столл Л., Бритиган Б. (1998). "Псевдомонады пиоцианин увеличивает экспрессию интерлейкина-8 эпителиальными клетками дыхательных путей человека ». Инфекция и иммунитет. 66 (12): 5777–5784. Дои:10.1128 / IAI.66.12.5777-5784.1998. ЧВК  108730. PMID  9826354.
  16. ^ Керр Дж., Тейлор Дж., Рутман А., Хойби Н., Коул П., Уилсон Р. (1998). "Синегнойная палочка пиоцианин и 1-гидроксифеназин подавляют рост грибков ». Журнал клинической патологии. 52 (5): 385–387. Дои:10.1136 / jcp.52.5.385. ЧВК  1023078. PMID  10560362.
  17. ^ Остедгаард С., Бальдурссон О., Вермеер Д., Валлийский М., Робертсон А. (2001). «Регулирование канала ClK регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза с помощью его R-домена». Журнал биологической химии. 276 (11): 7689–7692. Дои:10.1074 / jbc.R100001200. PMID  11244086.
  18. ^ Махаджан-Миклош С., Тан М., Рахме Л., Осубель Ф (1999). «Молекулярные механизмы бактериальной вирулентности выяснены с помощью Синегнойная палочка-Caenorhabditis elegans модель патогенеза ». Клетка. 96 (1): 47–56. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80958-7. PMID  9989496. S2CID  11207155.
  19. ^ а б Мавроди, Д. В .; Bonsall, R.F .; Delaney, S.M .; Soule, M. J .; Phillips, G .; Томашоу, Л. С. (2001). «Функциональный анализ генов биосинтеза пиоцианина и феназин-1-карбоксамида из Pseudomonas aeruginosa PAO1». Журнал бактериологии. 183 (21): 6454–6465. Дои:10.1128 / JB.183.21.6454-6465.2001. ISSN  0021-9193. ЧВК  100142. PMID  11591691.
  20. ^ а б c d е ж грамм Бланкенфельдт, Вульф; Парсонс, Джеймс Ф (2014). «Структурная биология биосинтеза феназина». Текущее мнение в структурной биологии. 29: 26–33. Дои:10.1016 / j.sbi.2014.08.013. ISSN  0959-440X. ЧВК  4268259. PMID  25215885.

внешняя ссылка