Комплекс Рагулятор-Тряпка - Ragulator-Rag complex

Комплекс Рагулятор-Тряпка, неактивный.
Комплекс Рагулятор-Тряпка, активный

В Комплекс Рагулятор-Тряпка является регулятором лизосомный сигнализация и торговля эукариотический клетки, играющие важную роль в регуляции клеточный метаболизм и рост в ответ на доступность питательных веществ в клетке.[1] Комплекс Ragulator-Rag состоит из пяти субъединиц LAMTOR, которые регулируют MAPK и mTOR комплекс 1.[2] Субъединицы LAMTOR образуют комплекс с Rag GTPase и v-АТФаза, которая находится на лизосомах клетки и определяет доступность аминокислот.[1] Если комплекс Ragulator получает сигналы о низком количестве аминокислот, он запускает процесс катаболизации клетки. Если клетке доступно множество аминокислот, комплекс Ragulator будет сигнализировать о том, что клетка может продолжать расти.[1]Белки-рагуляторы бывают двух разных форм: Rag A / Rag B и Rag C / Rag D. Они взаимодействуют с образованием гетеродимеров друг с другом.

Lamtor1
Идентификаторы
Символ26068
Альт. символыp18
Альт. именаp18
Ген NCBI55004
OMIM613510
RefSeqNM_017907.2
UniProtQ6IAA8
Прочие данные
LocusChr. 11 q13.4
Ламтор2
Идентификаторы
Символ29796
Альт. символыстр. 14
Ген NCBI28956
OMIM610389
RefSeqNM_014017.3
UniProtQ9Y2Q5
Прочие данные
LocusChr. 1 q22
Lamtor3
Идентификаторы
Символ15606
Альт. символыMP1
Ген NCBI8649
OMIM603296
RefSeqNM_021970.3
UniProtQ9UHA4
Прочие данные
LocusChr. 4 q23
Lamtor4
Идентификаторы
Символ33772
Альт. символыc7orf59
Ген NCBI389541
RefSeqNM_001008395.3
UniProtQ0VGL1
Прочие данные
LocusChr. 7 q22.1
Lamtor5
Идентификаторы
Символ17955
Альт. символыHBXIP
Ген NCBI10542
OMIM608521
RefSeqNM_006402.2
UniProtO43504
Прочие данные
LocusChr. 1 p13.3

История

mTORC1 - это комплекс внутри лизосома мембрана, которая инициирует рост под воздействием стимула, например факторов роста. ГТФаза является ключевым компонентом передачи сигналов в клетке, и в 2010 году в лизосомах клеток было обнаружено четыре комплекса RAG. В 2008 году считалось, что эти комплексы РАГ будут тормозить аутофагия и активируют рост клеток, взаимодействуя с mTORC1.[3] Однако в 2010 году Рагулятор был обнаружен. Исследователи определили, что функция этого Ragulator заключается во взаимодействии с комплексами RAG A, B, C и D для стимулирования роста клеток. Это открытие также привело к первому использованию термина «комплекс Rag-Ragulator» из-за взаимодействия между ними.[4]

На уровень аминокислот, рост клеток и другие важные факторы влияет путь mTOR Complex 1. На лизосомальной поверхности аминокислоты сигнализируют об активации четырех белков Rag (RagA, RagB, RagC и RagD) для перемещения mTORC1 к месту активации.[5]

Исследование 2014 года отметило, что АМПК (AMP-активированная протеинкиназа) и mTOR играют важную роль в управлении различными метаболическими программами. Также было обнаружено, что белковый комплекс v-ATPase-Ragulator необходим для активации mTOR и AMPK. Комплекс v-АТФаза-рагулятор также используется в качестве инициирующего сенсора для энергетического стресса и служит эндосомным стыковочным сайтом для LKB1-опосредованной активации AMPK путем образования комплекса v-АТФаза-рагулятор-AXIN / LKB1-AMPK. Это позволяет переключаться между катаболизм и анаболизм.

В 2016 году было установлено, что RagA и Lamtor4 были ключевыми микроглия функционирование и биогенез регуляция внутри лизосомы. Дальнейшие исследования также показывают, что комплекс Ragulator-Rag взаимодействует с белками, отличными от mTORC1, включая взаимодействие с v-АТФазой, которая облегчает функции в микроглии лизосомы.[6]

В 2017 году считалось, что Ragulator регулирует положение лизосомы и взаимодействует с BORC, многосубъединичным комплексом, расположенным на поверхности лизосомальной мембраны.[7] И BORC, и mTORC1 работают вместе, активируя GTPases, чтобы изменить положение лизосомы. Был сделан вывод, что BORC и GTPases конкурируют за сайт связывания в белке LAMTOR 2 для репозиции лизосомы.[8]

Функция

Хотя сложные функции Комплекса Рагулятор-Тряпка до конца не изучены, известно, что Комплекс Рагулятор-Тряпка ассоциируется с лизосома и играет ключевую роль в mTOR (мишень рапамицина у млекопитающих) регуляция сигналов.[9] Передача сигналов mTOR чувствительна к концентрациям аминокислот в цитоплазме клетки, а комплекс Ragulator работает для определения концентрации аминокислот и передачи сигналов, которые активируют или подавляют, mTORC1.[10]

Рагулятор вместе с Тряпкой GTPases и v-АТФазы, являются частью пути идентификации аминокислот и необходимы для локализации mTORC1 на поверхности лизосом. Рагулятор и v-АТФазы располагаются на лизосомальной поверхности. ГТФазы Rag не могут быть напрямую связаны с лизосомами, поскольку в них отсутствуют белки, необходимые для связывания с его липидным бислоем, поэтому вместо этого ГТФазы Rag должны быть прикреплены к Ragulator.[11] Рагулятор связывается с поверхностью через V-АТФазу.[12] Рагулятор представляет собой кристаллическую структуру, состоящую из пяти различных субъединиц; LAMTOR 1, LAMTOR 2, LAMTOR 3, LAMTOR 4, LAMTOR 5. В комплексе есть два набора облигатных гетеродимеров, LAMTOR 2/3, который расположен прямо над LAMTOR 4/5.[11] Димер LAMTOR 1 не имеет такой же структуры, как другие субъединицы. ЛАМТОР 1 окружает большую часть двух гетеродимеры, обеспечивая структурную поддержку и удерживая гетеродимеры на месте. Когда присутствуют аминокислоты, субъединицы складываются и располагаются таким образом, чтобы позволить Rag-GTPases закрепиться на его первичном сайте стыковки LAMTOR 2/3 на Ragulator.[11] Rag-GTPases состоят из двух наборов гетеродимеров; ТРЯПКИ A / B и ТРЯПЫ C / D. Прежде чем Rag-GTPases смогут связываться с Ragulator, Rag A / B должен быть загружен через GTP. факторы обмена гуаниновых нуклеотидов (ГЭФ) и RAG C / D должны быть загружены ВВП.[13] После связывания Rag-GTPases с регуляторным комплексом mTORC1 может быть перемещен на поверхность лизосомы. На лизосомальной поверхности mTORC1 затем свяжется с Реб, но только если Rheb был сначала загружен в GTP через GEF.[12] Если количество питательных веществ и концентрация аминокислот достаточны, mTORC1 будет активирован.

Активация mTORC1

Лизосомная мембрана - это основная область, в которой активируется mTORC1. Однако некоторая активация может происходить в аппарате Гольджи и пероксисоме.[14] В клетках млекопитающих GTPase RagA и RagB являются гетеродимерами с RagC и RagD соответственно. Когда присутствует достаточное количество аминокислот, RagA / B GTPase активируется, что приводит к транслокации mTORC1 из цитоплазмы на поверхность лизосомы через Raptor. Этот процесс приближает mTORC1 к Rheb достаточно близко для Rheb, чтобы либо (1) вызвать конформационное изменение mTORC1, приводящее к увеличению оборота субстрата, либо (2) индуцировать киназную активность mTORC1. Тряпки не содержат нацеленных на мембрану последовательностей и, как результат, зависят от всего комплекса Ragulator-Rag для связывания с лизосомой, активируя mTORC1.[15]

В то время как большинство аминокислот косвенно активируют mTORC1 у млекопитающих, лейцин обладает способностью напрямую активировать mTORC1 в клетках, обедненных аминокислотами. Дрожжи содержат LRS (лейцилРНК-синтетазу), которая представляет собой молекулу, которая может взаимодействовать с тряпками, напрямую активируя молекулу.[15]

Структура

Комплекс Ragulator с Lamtor 1 зеленым, Lamtor 2 синим, Lamtor 3 красным, Lamtor 4 желтым, Lamtor 5 фиолетовым. (PDB: 5Y39​)

Комплекс состоит из пяти подразделений,[2] по имени ЛАМТОР 1-5 (Поздний эндосомальный / лизосомальный адаптер, активатор mapk и mtor 1 ), однако у некоторых есть альтернативные имена.

использованная литература

  1. ^ а б c Эфеян А., Зонджу Р., Сабатини Д.М. (сентябрь 2012 г.). «Аминокислоты и mTORC1: от лизосом к болезни». Тенденции в молекулярной медицине. 18 (9): 524–33. Дои:10.1016 / j.molmed.2012.05.007. ЧВК  3432651. PMID  22749019.
  2. ^ а б Чжан, Тяньлун; Ван, Ронг; Ван, Чжицзин; Ван, Сянсян; Ванга, Фанг; Дин, Цзяньпин (2017-11-09). «Структурная основа для функционирования Ragulator как каркаса в закреплении мембран Rag GTPases и mTORC1». Nature Communications. 8 (1): 1394. Bibcode:2017 НатКо ... 8.1394Z. Дои:10.1038 / s41467-017-01567-4. ISSN  2041-1723. ЧВК  5680233. PMID  29123114.
  3. ^ Ким Э., Горакша-Хикс П., Ли Л., Нойфельд Т.П., Гуан К.Л. (август 2008 г.). «Регулирование TORC1 с помощью Rag GTPases в ответ на питательные вещества». Природа клеточной биологии. 10 (8): 935–45. Дои:10.1038 / ncb1753. ЧВК  2711503. PMID  18604198.
  4. ^ Санджак Ю., Бар-Пелед Л., Зонку Р., Маркхард А.Л., Нада С., Сабатини Д.М. (апрель 2010 г.). «Комплекс Ragulator-Rag нацелен на mTORC1 на лизосомную поверхность и необходим для его активации аминокислотами». Ячейка. 141 (2): 290–303. Дои:10.1016 / j.cell.2010.02.024. ЧВК  3024592. PMID  20381137.
  5. ^ Бар-Пелед Л., Швейцер Л.Д., Зонку Р., Сабатини Д.М. (сентябрь 2012 г.). «Рагулятор - это GEF для лоскутных GTPases, которые сигнализируют об уровнях аминокислот на mTORC1». Ячейка. 150 (6): 1196–208. Дои:10.1016 / j.cell.2012.07.032. ЧВК  3517996. PMID  22980980.
  6. ^ Шен К., Сидик Х, Талбот В.С. (январь 2016 г.). «Комплекс Rag-Ragulator регулирует функцию лизосом и фагоцитарный поток в микроглии». Отчеты по ячейкам. 14 (3): 547–559. Дои:10.1016 / j.celrep.2015.12.055. ЧВК  4731305. PMID  26774477.
  7. ^ Пу Дж., Шиндлер С., Цзя Р., Ярник М., Баклунд П., Бонифачино Дж. С. (апрель 2015 г.). «BORC, мультисубъединичный комплекс, который регулирует расположение лизосом». Клетка развития. 33 (2): 176–88. Дои:10.1016 / j.devcel.2015.02.011. ЧВК  4788105. PMID  25898167.
  8. ^ Colaço A, Jäättelä M (декабрь 2017 г.). «Рагулятор - многогранный регулятор лизосомальной сигнализации и трафика». Журнал клеточной биологии. 216 (12): 3895–3898. Дои:10.1083 / jcb.201710039. ЧВК  5716293. PMID  29138253.
  9. ^ Бар-Пелед Л., Сабатини Д.М. (июль 2014 г.). «Регулирование mTORC1 аминокислотами». Тенденции в клеточной биологии. 24 (7): 400–6. Дои:10.1016 / j.tcb.2014.03.003. ЧВК  4074565. PMID  24698685.
  10. ^ Лапланте М, Сабатини Д.М. (апрель 2012 г.). «Передача сигналов mTOR в контроле роста и болезни». Ячейка. 149 (2): 274–93. Дои:10.1016 / j.cell.2012.03.017. ЧВК  3331679. PMID  22500797.
  11. ^ а б c Су М.Ю., Моррис К.Л., Ким Диджей, Фу И, Лоуренс Р., Степанович Г., Зонку Р., Херли Дж. Х. (декабрь 2017 г.). «Гибридная структура комплекса активации RagA / C-Ragulator mTORC1». Молекулярная клетка. 68 (5): 835–846.e3. Дои:10.1016 / j.molcel.2017.10.016. ЧВК  5722659. PMID  29107538.
  12. ^ а б Вольфсон Р.Л., Сабатини Д.М. (август 2017 г.). "Начало века аминокислотных сенсоров для пути mTORC1". Клеточный метаболизм. 26 (2): 301–309. Дои:10.1016 / j.cmet.2017.07.001. ЧВК  5560103. PMID  28768171.
  13. ^ Cherfils J (декабрь 2017 г.). "Аллостерия кодирования в передаче сигналов mTOR: структура комплекса Rag GTPase / Ragulator". Молекулярная клетка. 68 (5): 823–824. Дои:10.1016 / j.molcel.2017.11.027. PMID  29220648.
  14. ^ Яо И, Джонс Э, Иноки К. (июль 2017 г.). «Лизосомная регуляция mTORC1 аминокислотами в клетках млекопитающих». Биомолекулы. 7 (3): 51. Дои:10.3390 / biom7030051. ЧВК  5618232. PMID  28686218.
  15. ^ а б Groenewoud MJ, Zwartkruis FJ (август 2013 г.). «Реб и Рэгс объединяются в лизосоме, чтобы активировать mTORC1». Сделки Биохимического Общества. 41 (4): 951–5. Дои:10.1042 / BST20130037. PMID  23863162. S2CID  8237502.