Ретосибан - Retosiban

Ретосибан
Retosiban structure.svg
Клинические данные
Другие именаГСК-221149-А
Код УВД
  • Никто
Легальное положение
Легальное положение
  • В целом: не регулируется
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC27ЧАС34N4О5
Молярная масса494.592 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Ретосибан также известный как ГСК-221,149-А[1][2] является пероральный препарат который действует как рецептор окситоцина антагонист. Его разрабатывают GlaxoSmithKline для лечения преждевременные роды.[3][4] Ретосибан имеет высокое сродство к рецептору окситоцина (Kя = 0,65 нМ) и имеет более чем 1400-кратную селективность[5] над соответствующими вазопрессин рецепторы

Механизм действия

Ретосибан является конкурентным антагонистом рецепторов окситоцина, который блокирует опосредованное окситоцином сокращение гладких мышц матки в женской матке, которое происходит во время начала преждевременных родов. Это использовалось для предотвращения преждевременных родов и преждевременные роды.

Фармакология

Ретосибан оказался эффективным токолитический. При внутривенном и пероральном введении он вызывает дозозависимое уменьшение сокращений матки, вызванных окситоцином, у небеременных самок крыс. У крыс на поздних сроках беременности он значительно снижает спонтанные сокращения матки в зависимости от дозы при внутривенном введении.[5]У человека ретозибан продлевает беременность и снижает вероятность преждевременных родов. Внутривенное введение ретозибана женщинам со спонтанными преждевременными родами было связано с увеличением времени до родов более чем на 1 неделю по сравнению с плацебо, значительным сокращением преждевременных родов, незначительным увеличением покоя матки и благоприятным профилем безопасности. Результаты демонстрируют доказательство концепции лечения угрозы самопроизвольных преждевременных родов. [6]

Фармакокинетика

Биодоступность ретозибана при пероральном приеме у крыс составляет порядка 100% с периодом полураспада 1,4 часа. Он имеет внутренний клиренс от низкого до умеренного в микросомы от трех доклинических видов (крысы, собаки, яванские макаки) и низкий внутренний клиренс в микросомах человека. Имеет хороший цитохром P450 (Cyp450) профиль без значительного ингибирования, с IC50> 100 мкМ, низким связыванием с белками (<80%) и низким прогнозируемым проникновением в ЦНС.[4]

Физические и химические свойства

В физиологический pH, ретозибан существует в незаряженном состоянии. Обладает хорошей растворимостью (> 0,22 мг / мл), с войти из 2.2.[4]

Пронумерованная структура ретозибана, показывающая 2,5-дикетопиперазин фармакофор требуется для хорошей активности (красным) и требуется (3р, 6р, 7р) -стереохимия для оптимальной потенции

Ретосибан состоит из центрального кольца 2,5 дикетопиперазина с р-инданил группа на позиции 3 и р (S-secButyl) в позиции 6, оба СНГ друг к другу, и с р-2-метил оксазол кольцо в положении 7 в ациклическом амиде, присоединенном к положению N1. Ретосибан - это (3р, 6р, 7р) -изомер и является субнаномолярным (Ki = 0,65 нМ) рецептор окситоцина антагонист, а (3р, 6р, 7S) -изомер, в котором стереохимия в боковой цепи амида у С-7 инвертирована, в 10 раз менее эффективен. Обычно в этой серии антагонистов 2,5 дикетопиперазина окситоцина (3S, 6S, 7S) изомер на> 500 менее активен, чем (3р, 6р, 7р) -изомер. Помимо основного ядра 2,5 дикетопиперазина, ретозибан также содержит несколько структурных характеристик, которые повышают его эффективность и безопасность. An инданил группа в положении 3 является лучшим выбором с точки зрения активности антагониста рецептора окситоцина, ее замена фенэтильной и бензильной группами привела к прогрессивному ослаблению активности. В C-3 было показано, что 4-углеродный разветвленный алкил является предпочтительным с р (S-secButyl) лучший; меньшие алкильные группы приводят к снижению активности антагонистов.[4] Кольцо 2-метилоксазола в положении 7 обеспечивает хорошую растворимость в воде, низкое связывание с белками и минимальное взаимодействие с Cyp450. Этот взаимосвязь структура – ​​деятельность (SAR) подтверждается кристаллической структурой рецептора окситоцина человека в комплексе с ретозибаном, [7] где липофильный инданильный заместитель проникает в глубокую, в основном гидрофобную щель на дне связывающего кармана, в то время как оксазол-морфолиновый амидный фрагмент находится ближе всего к внеклеточной поверхности. Оксазольное кольцо является наиболее подверженным воздействию растворителя заместителем, а морфолиновое кольцо не имеет прямого взаимодействия с рецептором. Ядро 2,5-дикетопиперазина специфически взаимодействует с рецептором через полярный интерфейс взаимодействия.

Синтез

Ретосибан - это циклический дипептид или 2,5-дикетопиперазин и они образуются путем циклизации соответствующего линейного дипептида. В коротком лабораторном и высоком стереоселективный синтез Ретосибана 8 линейный пептид 5 формируется четырехкомпонентным Уги реакция из карбоксибензил (Cbz) защищенный R-инданилглицин 1, Гидрохлорид метилового эфира D-аллоизолейцина 2, 2-метилоксазол-4-карбоксальдегид 3 и 2-бензилоксифенилизонитрил 4. Гидрирование для удаления защитных групп Cbz и бензила позволило циклизовать линейный пептид. 5 происходить с образованием фенольного циклического дипептида 6. Гидролиз фенольного амида по реакции с карбонилдиимидазол (CDI), с последующим добавлением водной соляной кислоты получали кислоту 7 который был преобразован в амид ретосибан 8 путем активации кислоты пептидным связывающим реагентом PyBOP (бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфоний гексафторфосфат) с последующим добавлением морфолин.[4]Хотя линейный пептид 5 и циклический дипептид 6 представляют собой смесь диастереоизомеры (7RS) у экзоциклического амида гидролиз активированного фенольного амида соляной кислотой вызывает эпимеризация в экзоциклическом положении и давала кислоту 7 с необходимым (7р) -стереохимия как основной продукт.

Синтетическая схема производства ретосибана с помощью реакции Уги. [4]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Лиддл Дж., Аллен М.Дж., Бортвик А.Д., Брукс Д.П., Дэвис Д.Е., Эдвардс Р.М. и др. (Январь 2008 г.). «Открытие GSK221149A: мощного и селективного антагониста окситоцина». Письма по биоорганической и медицинской химии. 18 (1): 90–4. Дои:10.1016 / j.bmcl.2007.11.008. PMID  18032036.
  2. ^ Бортвик А.Д., Лиддл Дж. (Январь 2013 г.). «Ретосибан и Эпельсибан: мощные и селективные пероральные антагонисты окситоцина». В Domling A (ред.). Методы и принципы медицинской химии: белок-белковые взаимодействия в открытии лекарств. Вайнхайм: Wiley-VCH. С. 225–256. Дои:10.1002 / 9783527648207.ch10. ISBN  978-3-527-33107-9.
  3. ^ Совет USAN (2007). «Заявление о непатентованном названии, принятое Советом USAN» (PDF).
  4. ^ а б c d е ж Бортвик А. Д., Лиддл Дж. (Июль 2011 г.). «Дизайн пероральных биодоступных антагонистов окситоцина 2,5-дикетопиперазина: от концепции до клинического кандидата на преждевременные роды». Обзоры медицинских исследований. 31 (4): 576–604. Дои:10.1002 / med.20193. PMID  20027670.
  5. ^ а б McCafferty GP, Pullen MA, Wu C, Эдвардс RM, Аллен MJ, Woollard PM, Borthwick AD, Liddle J, Hickey DM, Brooks DP, Westfall TD (2007). «Использование нового и высокоселективного антагониста рецепторов окситоцина для характеристики сокращений матки у крыс». Американский журнал физиологии. Регуляторная, интегративная и сравнительная физиология. 293 (1): R299–305. Дои:10.1152 / ajpregu.00057.2007. PMID  17395790.
  6. ^ Торнтон С., Миллер Х, Валенсуэла Дж., Снидов Дж., Стир Б., Фосслер М.Дж., Монтегю Т.Х., Пауэлл М., Бич К.Дж. (октябрь 2015 г.). «Лечение самопроизвольных преждевременных родов ретозибаном: исследование фазы 2, подтверждающее правильность концепции». Британский журнал клинической фармакологии. 80 (4): 740–749. Дои:10.1111 / bcp.12646. ЧВК  4594710. PMID  25819462.
  7. ^ Waltenspühl Y, Schöppe J, Ehrenmann J, Kummer L, Plückthun A (июль 2020 г.). «Кристаллическая структура рецептора окситоцина человека». Достижения науки. 6 (29): 1–11. Дои:10.1126 / sciadv.abb5419. PMID  32832646.