Эпельсибан - Epelsiban

Эпельсибан
Химическая структура эпельсибана 1.svg
Клинические данные
Код УВД
  • Никто
Легальное положение
Легальное положение
  • В целом: не регулируется
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC30ЧАС38N4О4
Молярная масса518.658 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Эпельсибан (ГОСТИНИЦА,[1] USAN,[2] кодовое название ГСК-557,296-Б) представляет собой пероральный биодоступный препарат, который действует как селективный и мощный рецептор окситоцина антагонист (Kя = 0,13 нМ).[3][4] Первоначально он был разработан GlaxoSmithKline (GSK) для лечения преждевременная эякуляция у мужчин[5][6] а затем как средство для улучшения эмбрион или же бластоциста имплантация женщинам, перенесшим перенос эмбриона или бластоцисты, связанный с in vitro оплодотворение (ЭКО ).[7], а также были исследованы на предмет использования при лечении аденомиоз.[8]

Открытие и дизайн

Скрининг коллекции соединений GSK и выявленных различных библиотек 2,5-дикетопиперазины (2,5-ДКП) на примере 1 как новые и избирательные антагонисты у человека рецептор окситоцина (OTR). Ведущий, 1, показал эффективность Ki = 300 нМ в качестве смеси изомеров в боковой цепи амида. Исходный взаимосвязь структура – ​​деятельность (SAR) исследования привели к полужесткому и хирально чистому 2,5-DKP 2 (Ki = 4 нМ), с СНГ расположенные заместители у C-3 и C-6 и р конфигурация боковой цепи в C-7. Показано, что оптимальная активность находится в диапазоне (3р, 6р, 7р) серии (например, 2, 3), и инданильная группа была предпочтительнее для C-3, тогда как для C-6 было показано, что оптимальным является 4-углеродный разветвленный алкил.[4]

Открытие и дизайн Epelsiban

(3р, 6р, 7р) серии 2, 3 показали очень хорошие уровни селективности относительно рецепторы вазопрессина. Однако, хотя все (3р, 6р, 7р) изомеры монозамещенных арил 2,5-DKP с широким диапазоном различных функциональных возможностей имели одинаково высокие уровни активности, все они имели низкую биодоступность для крыс. Оптимизация фармакокинетический (PK) профиль этого шаблона был получен с помощью дизайна на основе свойств с использованием оценки пероральной абсорбции человека (EHOA), которая фокусировала SAR на 2,5-DKP с небольшими экзоциклическими ароматическими кольцами в сочетании с небольшими амидами.[4] Это привело к образованию 2 ’, 4’-дифтордиметиламида 3 который обеспечивает хорошую биодоступность при пероральном введении для крыс (53%) и собак (51%) при сохранении хорошей активности антагониста окситоцина (Ki = 0,63 нМ) и> 1000-кратной селективности по отношению к рецепторам вазопрессина V1A, V2, V1B человека. Введение полярных гетероциклов для улучшения растворимости и человеческого цитохром P450 (Cyp450) ферментный профиль 3 с использованием внутреннего зазора в микросомы для улучшения фармакокинетического профиля последнего приводит к получению 2 ’, 6’-диметил-3’-пиридилморфолинамида эпельсибана.

Механизм действия

Данные по ингибированию связывания in vitro показали, что Эпельсибан является высокоэффективным и селективным непептидным антагонистом окситоцина с субнамомолярной активностью в отношении человеческого рецептора окситоцина (hOTR) Ki = 0,13 нМ и с> 50000-кратным,>> 63000-кратным и > 31000-кратная селективность по отношению к рецепторам вазопрессина V1a, V1b и V2 человека. Он также в 100 раз более эффективен при hOTR, чем атосибан (продаваемый внутривенный пептидный антагонист окситоцина) и в 5 раз более эффективен против hOTR и более селективен против рецепторов вазопрессина человека, особенно V2, чем ретозибан. Высокая эффективность антагонистов окситоцина in vivo была продемонстрирована на модели под наркозом на крысах, где сокращения матки вызывались внутривенным введением окситоцина, а снижение сократимости матки измерялось после последующих внутривенных введений возрастающих доз эпельсибана, что дало IC50 192 нМ.

Фармакокинетика

Эпельсибан имеет хороший профиль Cyp450 без значительного ингибирования IC50> 100 мкМ вместе с отсутствием зависящего от времени ингибирования, наблюдаемого в отношении пяти Cyp450. изоферменты (1A2, 2C9, 2C19. 2D6, 3A4 DEF, 3A4 7BQ). Кроме того, эпельсибан имеет низкий внутренний клиренс у всех четырех видов (крысы, собаки, цино-обезьяны, человек), хороший PK-профиль у крыс с биодоступностью 55%, пероральное воздействие и биодоступность у яванских макак сопоставимы с ретозибаном, и хорошая растворимость в воде (33 мг / мл в виде безилатной соли).

Фармакология

Эпельсибан исследовали на потенциальную роль в доброкачественная гиперплазия предстательной железы также называется увеличением простаты.[9] Лечение окситоцином вызывает увеличение простаты у мышей и вызывает сокращение простаты через ее специфический рецептор.[10] Концентрации окситоцина повышены в ткани предстательной железы у пациентов с доброкачественной гиперплазией простаты. Было обнаружено, что эпельсибан ингибирует сократительный эффект окситоцина в ткани предстательной железы человека через свои специфические рецепторы окситоцина в зависимости от концентрации.[9] предполагая потенциальную роль в лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Селективный антагонист Эпельсибан был разработан для воздействия на периферические рецепторы окситоцина человека, а не для быстрого прохождения через гематоэнцефалический барьер.[4] Однако было обнаружено, что Эпельсибан ингибирует рецепторы окситоцина мозга, опосредующие эякуляцию, при введении внутрижелудочково грызунам.[5] Как и ожидалось, несмотря на этот успех, достигнутый на мышах, пероральный прием эпельсибана для людей в дозе 50 или 150 мг не показал удовлетворительных результатов в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании.[6] Это наводило на мысль, что Центральная нервная система (ЦНС) пенетрантный антагонист рецептора окситоцина может оказывать влияние на эякуляцию при системном введении. Это было достигнуто с помощью Клигосибана, который хорошо проникает в ЦНС.[11] Эпельсибан также исследовался в качестве средства для усиления имплантации эмбриона или бластоцисты у женщин, перенесших перенос эмбриона или бластоцисты, связанный с экстракорпоральным оплодотворением (ЭКО).[7] и для использования при лечении аденомиоза.[8] Однако разработка эпельсибана для лечения аденомиоза была прекращена в декабре 2016 года по стратегическим причинам, а не из соображений безопасности.

Синтез

Циклический дипептид Эпельсибан образуется путем циклизации соответствующего линейного дипептида. В очень стереоселективный синтез Эпельсибана 11, линейный пептид 8 формируется четырехкомпонентным Уги реакция из карбоксибензил (КБЗ) защищенный р-инданилглицин 4, Гидрохлорид метилового эфира D-аллоизолейцина 5, 2,6-диметилпиридин-3-карбоксальдегид 6 и 2-бензилоксифенилизонитрил 7. Гидрирование для удаления защитных групп Cbz и бензила позволило циклизовать линейный пептид. 8 происходить с образованием фенольного циклического дипептида 9. Гидролиз фенольного амида по реакции с карбонилдиимидазол (CDI) с последующим добавлением водной соляной кислоты давали кислоту 10 который был преобразован в амид Эпельсибан 11 путем активации кислоты пептидным связывающим реагентом CDI с последующим добавлением морфолин.[3] В этом коротком лабораторном синтезе, хотя линейный пептид 8 и циклический дипептид 9 представляют собой смесь диастереоизомеры (7RS) у экзоциклического амида гидролиз активированного фенольного амида соляной кислотой вызывает эпимеризация в экзоциклическом положении и давала кислоту 10 с необходимым (7р) -стереохимия как основной продукт.

Синтетический путь к антагонисту окситоцина Эпельсибану

История

При скрининге коллекции соединений GSK и различных библиотек ключевым моментом был выбор шаблона с хорошими уровнями селективности по трем рецепторам вазопрессина, структурно подобным рецептору окситоцина. Кроме того, все шаблоны были оценены in silico профилирование и подходящие шаблоны были оценены in vitro для прогнозируемого проникновения в ЦНС. Это должно было снизить риск того, что будут выбраны шаблоны, которые будут преодолевать гематоэнцефалический барьер и, таким образом, блокировать центральные эффекты окситоцина как у плода, так и у матери. Это выявило небольшие, конформационно ограниченные, гомохиральный 2,5-DKP каркас в качестве предпочтительной матрицы и привел к успеху в разработке и разработке высокоэффективного и селективного перорально активного периферического антагониста окситоцина эпельсибана в качестве клинического кандидата.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ "Международные непатентованные наименования фармацевтических веществ (МНН). Рекомендуемые международные непатентованные наименования (Рек. МНН): Список 67" (PDF). Всемирная организация здоровья. п. 62. Получено 4 октября 2016.
  2. ^ Совет USAN (2011). «Заявление о непатентованном названии, принятое Советом USAN» (PDF). Получено 2011-10-28.
  3. ^ а б Borthwick AD, Liddle J, Davies DE, Exall AM, Hamlett C, Hickey DM, Mason AM, Smith IE, Nerozzi F, Peace S, Pollard D, Sollis SL, Allen MJ, Woollard PM, Pullen MA, Westfall TD, Stanislaus DJ (Январь 2012 г.). «Пиридил-2,5-дикетопиперазины как сильнодействующие, селективные и пероральные биодоступные антагонисты окситоцина: синтез, фармакокинетика и эффективность in vivo». Журнал медицинской химии. 55 (2): 783–96. Дои:10.1021 / jm201287w. PMID  22239250.
  4. ^ а б c d Бортвик А.Д., Лиддл Дж. (Январь 2013 г.). «Ретосибан и Эпельсибан: мощные и селективные пероральные антагонисты окситоцина». В Domling A (ред.). Методы и принципы медицинской химии: белок-белковые взаимодействия в открытии лекарств. Вайнхайм: Wiley-VCH. С. 225–256. Дои:10.1002 / 9783527648207.ch10. ISBN  978-3-527-33107-9.
  5. ^ а б Клеман П., Бернабе Дж., Компаньи С., Александр Л., МакКаллум С., Джулиано Ф. (август 2013 г.). «Подавление эякуляции непептидным антагонистом рецептора окситоцина GSK 557296: многоуровневый сайт действия». Британский журнал фармакологии. 169 (7): 1477–1485. Дои:10.1111 / bph.12198. ЧВК  3724105. PMID  23530818.
  6. ^ а б Shinghal R, Barnes A, Mahar KM, Stier B, Giancaterino L, Condreay LD, Black L, McCallum SW (октябрь 2013 г.). «Безопасность и эффективность эпельсибана в лечении мужчин с преждевременной эякуляцией: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с фиксированными дозами». Журнал сексуальной медицины. 10 (10): 2506–2517. Дои:10.1111 / jsm.12272. PMID  23937679.
  7. ^ а б Махар К.М., Стир Б., Фрис М., МакКаллум С.В. (ноябрь 2015 г.). «Исследование с применением однократных и многократных доз по изучению фармакокинетики эпельсибана и его метаболита GSK2395448 на здоровых добровольцах женского пола». Клиническая фармакология в разработке лекарств. 4 (6): 418–426. Дои:10.1002 / cpdd.210. PMID  27137713. S2CID  23903528.
  8. ^ а б Махар К.М., Энслин МБ, Гресс А., Амрин-Мадсен Х., Купер М. (январь 2018 г.). «Исследования дозирования в течение одного и нескольких дней для изучения фармакокинетики высоких доз эпельсибана и его метаболита, GSK2395448, у здоровых женщин-добровольцев». Клиническая фармакология в разработке лекарств. 7 (1): 33–43. Дои:10.1002 / cpdd.363. PMID  28556598. S2CID  41083332.
  9. ^ а б Rouget C, Rekik M, Camparo P, Botto H, Rischmann P, Lluel P, Palea S, McCallum SW, Westfall TD (апрель 2012 г.). «Окситоцин 1568 вызывает сокращение изолированной простаты человека, эффект, блокируемый новым и селективным антагонистом рецепторов окситоцина Gsk557296, потенциальная роль в доброкачественной гиперплазии предстательной железы». Журнал урологии. 187 (4С): e635. Дои:10.1016 / j.juro.2012.02.1340.
  10. ^ Сюй Х, Фу С, Чен Й, Чен Кью, Гу М, Лю Ц., Цяо З, Чжоу Дж, Ван З (апрель 2017 г.). «Окситоцин: его роль в доброкачественной гиперплазии предстательной железы через путь ERK». Клиническая наука. 131 (7): 595–607. Дои:10.1042 / CS20170030. PMID  28130436.
  11. ^ Уэйман К., Рассел Р., Тан К., Вейли Л., Габоарди С., Фишер Л., Аллерс К., Джексон М., Хокок Т., Робинсон Н., Уилсон Л. (декабрь 2018 г.). «Клигосибан, новый проникающий в мозг, селективный антагонист рецепторов окситоцина, подавляет физиологию эякуляции у грызунов». Журнал сексуальной медицины. 15 (12): 1698–7. Дои:10.1016 / j.jsxm.2018.10.008. PMID  30527053.