Токсгностики - Toxgnostics

Токсгностики часть персонализированная медицина поскольку он описывает руководящие принципы для открытия фармакогеномный тесты на биомаркеры, также называемые сопутствующая диагностика тесты, которые определяют, может ли отдельный пациент перенести серьезную лекарственную токсичность от лечения конкретным терапевтическим агентом. После выявления лиц из группы риска токсичность лекарств можно предотвратить с помощью планового снижения дозы или назначения другого лекарства.[1][2][3]

Фон

Большинство токсгностических исследований были исследованиями генов-кандидатов, ограниченными известными генами абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции (ADME ) пациентов, принимающих лекарственные препараты. Консорциум PharmaADME[4] идентифицировали 32 основных гена, содержащих 184 варианта в пределах общих путей, которые должны быть включены в исследования генов-кандидатов ADME на биомаркеры токсичности. Биомаркеры токсичности, которые были клинически подтверждены с использованием этой ограниченной панели генов, включают: Цитохром P450 анализ, который в настоящее время рекомендуется для рутинного клинического использования перорального антикоагулянта варфарина. С помощью секвенирование следующего поколения методы и полногеномные ассоциации исследований может быть использован более полный токсгностический подход посредством беспристрастного анализа нескольких миллионов вариантов во всем геноме человека, включая интроны и экзоны, на предмет фармакогеномных маркеров токсичности, вызванной лекарственными средствами.[1]

Лекарства от рака были выделены как особенно подходящие кандидаты для токсгностических исследований из-за значительных профилей токсичности, связанных с обоими целевыми видами терапии.[5] и химиотерапия.[6] Большинство онкологических больных получают лишь умеренную пользу от лечения, тогда как токсичность является обычным явлением и часто ассоциируется с тяжелыми побочными эффектами, включая значительную заболеваемость и смертность. Один из наиболее часто используемых химиотерапевтических препаратов 5-фторурацил (5FU) предписано как адъювантная терапия после хирургической резекции ранней стадии колоректальный рак выгода только ок. 4% пациентов, в то время как 30-40% из тех, кто лечился, будут страдать от тяжелой токсичности, такой как нейтропения, мукозит, синдром ладони-стопы, понос, и стоматит, смертельная токсичность убьет 0,5-1% людей, прошедших лечение.[7] С помощью токсикологических тестов в настоящее время идентифицирован ряд генетических вариантов, которые можно использовать для прогнозирования токсичности 5FU до начала лечения.[8] Эти генетические варианты могут использоваться для идентификации лиц, предрасположенных к тяжелой токсичности лекарств, а доза химиотерапии с 5-ФУ может быть уменьшена для предотвращения серьезных токсических побочных эффектов. Тесты на токсикологические биомаркеры, доступные в настоящее время для использования в клинической практике, включают маркеры для иринотекан, тиогуанин, варфарин и 5FU.

Токсгностические принципы

Токсогностические исследования определяются четырьмя ключевыми элементами:[1]

  1. Анализ должен быть встроен в крупные проспективные рандомизированные контролируемые клинические испытания (т. Е. Клинические испытания фазы III )
  2. Интересующий фенотип должен быть клинически значимым и четко определенным с использованием международно стандартизированных критериев и систематически фиксироваться, например, в США. Национальный институт рака (NCI) Общие терминологические критерии для нежелательных явлений (CTCAE) токсичность 3-5 степени.
  3. Анализ должен быть беспристрастным, чтобы охватить максимальное соответствующее геномное разнообразие, а не ограничиваться тем, что часто является поверхностным пониманием путей, вовлеченных в фармакокинетика и фармакодинамика агента.
  4. Эффективность отдельных вариантов следует сравнивать с показателями комбинированной оценки риска, которая может превзойти эффективность каждого отдельного варианта при их отдельном анализе.

Подходящие аналитические подходы к токсгностическим исследованиям включают: ген-кандидат исследования GWAS и полногеномное секвенирование. GWAS и полногеномное секвенирование являются наиболее комплексными подходами, хотя необходимо тщательно продумать релевантность, анализ и интерпретацию результатов, чтобы предотвратить чрезмерную подгонку, которая приводит к ложноположительным результатам. Предлагаемый рабочий процесс GWAS показан ниже.[1]

Предлагаемая парадигма клинических испытаний для открытия маркеров токсгностика с помощью GWAS.

Нормативный надзор за токсикологическими исследованиями

Биомаркеры токсичности могут быть разработаны и одобрены совместно с соответствующим препаратом в качестве сопутствующий диагностический тест, это требует предварительное одобрение (ПМА). В Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) Руководство по сопутствующему диагностическому устройству для диагностики in vitro, выпущенное в проекте 14 июля 2011 г., гласит, что сопутствующий диагностический тест может использоваться для «выявления пациентов, которые могут подвергаться повышенному риску серьезных побочных реакций в результате лечения определенным терапевтическим продуктом».[9] Кроме того, есть рекомендации FDA по представлению фармакогеномных исследований.[10] и подготовить руководство от Европейское агентство по лекарствам (EMA).[11]

Рекомендации

  1. ^ а б c d Черч Д., Керр Р., Доминго Е., Розмарин Д., Паллес С., Маскелл К., Томлинсон И., Керр Д. (2014). «« Токсгностики »: неудовлетворенная потребность в медицине рака». Нат Рев Рак (6): 440-5. DOI: 10,1038 / nrc3729. PMID  24827503.
  2. ^ Джонсон Р., Ньюпорт Р., Керр Р., Керр Д. Д. (2014). «Токсгностики: прогнозирование и предотвращение побочных эффектов, вызванных химиотерапией». Персонализированная медицина 11 (7): 683-685. DOI: 10.2217 / pme.14.56
  3. ^ DJ Kerr. «Химическая безопасность: могут ли помочь биомаркеры?». Medscape Oncology, Керр по онкологии. 28 августа 2014 г.
  4. ^ Консорциум PharmaADME. Майкл С. Филлипс, доктор философии Дата обращения 30 декабря 2014.
  5. ^ Видакович К., де Кастро Дж. Младший, де Азамбуджа Э., Динь П., Авада А. (2007). «Обзор: побочные эффекты одобренных молекулярно-таргетных терапий солидных онкологических заболеваний». Онколог (12): 1443–1455.PMID  18165622
  6. ^ Уолко CM, Маклеод Х (2009). «Фармакогеномный прогресс в индивидуальном дозировании основных препаратов для онкологических больных». Клиническая практика онкологии природы (6): 153-162. Doi: 10.1038 / ncponc1303.
  7. ^ Quasar Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, McConkey C, Hills RK, Williams NS, Kerr, DJ (2007) «Адъювантная химиотерапия по сравнению с наблюдением у пациентов с колоректальным раком: рандомизированное исследование». Ланцет 370: 2020–2029. PMID  18083404.
  8. ^ Розмарин Д., Паллес С., Пагнамента А, Каур К., Пита Дж., Мартин М., Доминго Е., Джонс А., Ховарт К., Фриман-Миллс Л., Джонстон Е., Ван Х, Лав С., Скаддер С., Жюльер П., Фернандес-Розадилья С., Руис-Понте С., Карраседо А., Кастельви-Бель С., Кастельс А., Гонсалес-Нейра А., Тейлор Дж., Керр Р., Керр Д., Томлинсон И. (2014). Кишечник. DOI: 10.1136 / gutjnl-2013-306571. PMID  24647007
  9. ^ «Проект руководства для персонала промышленности и Управления по контролю за продуктами и лекарствами» (PDF). Получено 2014-06-13.
  10. ^ «Архивная копия» (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) на 2009-09-01. Получено 2008-08-27.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  11. ^ "Руководство" (PDF). www.ema.europa.eu. 10 января 2014 г.