ATX-II - ATX-II

Химические свойства ATX-II
Молекулярная формулаC213 ЧАС329 N63 О61 S6
Количество атомов672
Молекулярная масса4940,70 Да
Пи8.34
Аминокислотная последовательностьGVPCLCDSDGPSVRGNTLSGIIWLAGCPSGWHNCKKHGPTIGWCCKQ
МодификацииДисульфидные связи: 4:44, 6-34, 27-45

ATX-II, также известен как нейротоксин 2, Av2, Anemonia viridis токсин 2 или δ-AITX-Avd1c, это нейротоксин полученный из яда актинии Бугристая анемония. ATX-II замедляет инактивацию различных напряжение-управляемые натриевые каналы, в том числе Nav1.1 и Nav1.2, таким образом продлевая потенциалы действия.

Источники

ATX-II является основным компонентом яда средиземноморской змейки морского анемона, Бугристая анемония.[1][2] ATX-II производится нематоцисты в щупальцах морского анемона и анемона использует этот яд, чтобы парализовать свою добычу.[3]

Этимология

«ATX-II» - это аббревиатура от «токсина анемона».

Химия

Прогнозирование трехмерной структуры ATX-II модель Уверенность в модели: 47 остатков (100%) смоделированы с точностью> 90%. Создано Phyre V 2.0

Структура

ATX-II - это белок, состоящий из 47 аминокислот.[4] сшитый тремя дисульфид мосты. Молекулярная масса белка составляет 4,94 кДа (рассчитано по ProtParam EXPASy ).

Семья и гомология

ATX-II относится к нейротоксин морского анемона семья. Исследования очистки ATX-II и двух других нейротоксинов морского анемона, I и III, выявили полипептидную природу этих токсинов.[5] Токсины I и II - очень сильные парализующие токсины, которые действуют на ракообразные, рыб и млекопитающих и кардиотоксический и нейротоксичный эффекты.[6] Было показано, что токсин III вызывает сокращение мышц с последующим параличом у краба. Carcinus maenas. Все три токсина очень гомологичны и блокируют нервно-мышечную передачу у крабов.[3]

Четыре других токсина морского анемона очищены от Condylactis aurantiaca демонстрируют близкое сходство последовательностей с токсинами I, II и III из Бугристая анемония.[7] Влияние этих различных токсинов на Carcinus meanas визуально неразличима, а именно судорога, за которой следует паралич и смерть. Однако их способ действия отличается. Токсин IV из Condylactis aurantiaca вызывает повторяющееся возбуждение возбуждающего аксона в течение нескольких минут, что приводит к сокращению мышц, не вызывая заметного изменения амплитуды потенциалы возбуждающего перехода (EJPS). Напротив, применение Toxin II от Бугристая анемония приводит к увеличению EJPS до 40 мВ, вызывая большие потенциалы действия на мышечные волокна.[8] Другие токсины с аналогичным механизмом действия ATX-II: токсины α-скорпиона. Хотя токсины морского анемона и α-скорпиона связываются с общими перекрывающимися элементами на внеклеточной поверхности натриевых каналов, они принадлежат к разным семействам и не имеют гомологии последовательностей.[9] Токсины AFT-II (от Anthopleura fuscoviridis ) и ATX-II отличаются только одной аминокислотой, L36A, и белковой последовательностью BcIII (от Бунодосома кессар) на 70% похож на ATX-II.[10]

Цель

ATX-II очень эффективен при напряжение-управляемые натриевые каналы подтип 1.1 и 1.2 (Nav1.1 и Nav1.2 ) с EC50 приблизительно 7 нМ при тестировании на линиях клеток 293 эмбриональной почки человека.[11] Более того, исследования показывают, что ATX-II взаимодействует с остатком глутаминовой кислоты (Glu-1613 и 1616 в Nav1.2) на третьей и четвертой трансмембранной петле (S3-S4) домена IV на альфа-субъединице нейронального канала Nav1,2 у крыс.[12]

В KD Na + каналов типа IIa для ATX II составляет 76 ± 6 нМ. В мелких и крупных ганглиозных клетках дорсальных корешков преимущественно Nav1.1, Nav1.2 и Nav1.6 чувствительны к ATX-II.[13] Связывание токсина может происходить только при открытом натриевом канале.[14]

Способ действия

Основное действие ATX-II - задержка инактивации натриевых каналов. Исследования с использованием гигантских рак аксоны и миелинизированные волокна от лягушек указывают на то, что ATX-II действует в низких дозах, не меняя механизма открытия или стационарной калиевой проводимости.[14] Этот способ действия вызван связыванием ATX-II через внеклеточную петлю. ATX-II замедляет конформационные изменения или транслокацию, которые необходимы для закрытия натриевого канала. При наружном применении в высоких концентрациях (диапазон 100 мкМ) ATX-II снижает проводимость калия, но без изменения кинетических свойств калиевого канала.[15]

ATX-II увеличивает продолжительность сердечного потенциала действия, что продемонстрировано на культивируемых эмбриональных клетках сердечной мышцы курицы.[16] ATX-II также выборочно активирует А-волокна периферических нервов, проецируемых к сенсорному нейрону ганглиев задних корешков (DRG), путем усиления возобновляющих токов в DRG. Таким образом, этот механизм может вызвать зуд и боль.[13]

Токсичность

Люди, которые контактировали с Бугристая анемония сообщил о таких симптомах, как боль и зуд. Такие же симптомы были обнаружены у людей, участвовавших в исследовании, после инъекции ATX-II в кожу.[13]

В ткань сердечной мышцы у различных млекопитающих было показано, что ATX-II вызывает значительное и потенциально смертельное увеличение частоты сердечных сокращений.[17] Смертельная доза ATX-II для краба Carcinus maenas составляет 2 мкг / кг.[5]

использованная литература

  1. ^ UniProt. Таксономия - Anemonia sulcata (Средиземноморская змеиная морская анемон) [Интернет]. UniProt. [цитируется 2 октября 2017 г.]. Доступна с: https://www.uniprot.org/taxonomy/6108
  2. ^ UniProt. Дельта-актитоксин-Avd1c [Интернет]. Uniprot. 2017 [цитируется 2017Oct2]. Доступно по ссылке: https://www.uniprot.org/uniprot/P01528.
  3. ^ а б Бересс Л. Выделение и характеристика трех полипептидов с нейротоксической активностью из Anemonia sulcata. Письма FEBS. 1975. 50 (3): 311–4.
  4. ^ Wunderer G, Fritz H, Wachter E, Machleidt W. Аминокислотная последовательность кишечнополостного токсина: токсин II из Anemonia sulcata. Европейский журнал биохимии. 1976. 68 (1): 193–8.
  5. ^ а б Бересс Л., Бересс Р., Вундерер Г. Очистка трех полипептидов с нейро- и кардиотоксической активностью из морского анемона Anemonia sulcata. Токсикон. 1975. 13 (5): 359–64.
  6. ^ Beress, L., and R. Beress. "Reinigung zweier krabbenlähmender Toxine aus der Seeanemone Anemonia sulcata". Kieler Meeresforsch 27 (1971): 117-127.
  7. ^ Бересс Р., Вундерер Г., Берес Л. Нейротоксины морских анемонов. Очистка и характеристика четырех полипептидов с нейротоксической активностью из Condylactis aurantiaca. Zeitschrift für Physiologische Chemie Хоппе-Зейлера. 1976; 357 (1): 409–14.
  8. ^ Ратмайер, В., Барбара Джессен и Л. Бересс. «Влияние токсинов морских анемонов на нервно-мышечную передачу». Naturwissenschaften 62.11 (1975): 538-539.
  9. ^ Catterall WA. Нейротоксины, действующие на чувствительные к напряжению натриевые каналы в возбудимых мембранах. Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии. 1980. 20 (1): 15–43.
  10. ^ Oliveira JS, Redaelli E, Zaharenko AJ, Cassulini RR, Konno K, Pimenta DC, et al. Специфичность связывания токсинов морского анемона с натриевыми каналами Nav1.1-1.6. Журнал биологической химии. 2004. 279 (32): 33323–35.
  11. ^ Спенсер К.И. Действия ATX-II и других модификаторов стробирования на токи Na (+) в клетках HEK-293, экспрессирующих каналы WT и DeltaKPQ hNa (V) 1,5 Na (+). Токсикон. 2009 Янв; 53 (1): 78-89.
  12. ^ Роджерс Дж. К., Ку Y, Танада Т. Н., Шойер Т., Каттералл, Вашингтон. Молекулярные детерминанты высокоаффинного связывания токсина альфа-скорпиона и токсина морского анемона во внеклеточной петле S3-S4 в домене IV альфа-субъединицы Na-канала. Журнал биологической химии. 1996 Май, 271 (27): 15950–62.
  13. ^ а б c Klinger AB, Eberhardt M, Link AS, Namer B, Kutsche LK, Schuy ET, et al. Токсин морской анемона ATX-II вызывает боль, зависящую от А-волокон, и усиливает возобновляемые и стойкие токи натрия в крупных сенсорных нейронах. Молекулярная боль. 2012; 8.
  14. ^ а б Роми Дж., Абита Дж. П., Швайц Х, Вундерер Дж., Лаздунски. Токсин морского анемона: инструмент для изучения молекулярных механизмов нервной проводимости и связи возбуждения и секреции. Труды Национальной академии наук. Янв 1976, 73 (11): 4055–9.
  15. ^ Бергман С., Дюбуа Дж., Рохас Э., Ратмайер В. Снижение скорости инактивации натриевой проводимости в узле Ранвье, вызванной полипептидным токсином морского анемона. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны. 1976; 455 (1): 173–84.
  16. ^ Romey, G., et al. «Фармакологические свойства взаимодействия токсина полипептида морского анемона с клетками сердца в культуре». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии 213.3 (1980): 607-615.
  17. ^ Alsen C. Биологическое значение пептидов Anemonia sulcata. Fed Proc. 1983; 42 (1): 101-8.