Альбер де ла Шапель - Albert de la Chapelle

Альбер де ла Шапель
Родившийся (1933-02-11) 11 февраля 1933 г. (87 лет)
Хельсинки, Финляндия
НациональностьФинский
Альма-матерХельсинкский университет
Супруг (а)1) Анникки Мария Остром
2) Клара Д. Блумфилд (ок. 1984-2020; ее смерть)
Научная карьера
УчрежденияГосударственный университет Огайо
Интернет сайтhttps://medicine.osu.edu/cancer-biology-genetics/directory/faculty/de-la-chapelle-albert/pages/index.aspx

Альбер де ла Шапель, Доктор медицинских наук (родился 11 февраля 1933 г. в г. Хельсинки, Финляндия) является Финский генетик, долгое время возглавлявший первое в Финляндии отделение медицинской генетики Хельсинкский университет, и в настоящее время профессор генетики рака человека в Государственный университет Огайо. Он наиболее известен своей ролью в выяснении генетики наследственных колоректальный рак и Синдром Линча.

биография

Личная жизнь и образование

Альбер де ла Шапель родился в 1933 году, он был одним из трех сыновей (наряду с Клаэс-Хенриком и Густавом) Класа Карла Фредрика Рене де ла Шапеля (1900–1974) и Стины Серлахиус (1902–1984). Раннее детство он провел в имении родителей, где выращивали яблоки. Он учился в местной школе, а позже перешел в среднюю школу в Хельсинки.[нужна цитата ] Окончив среднюю школу в 1950 году, он поступил непосредственно в медицинский институт Хельсинкского университета, получив в 1957 году степень доктора медицины после перерыва в 11 месяцев военной службы, в результате чего он получил звание лейтенанта. Затем он работал над докторской степенью, окончив Хельсинкский университет в 1962 году. Он имеет сертификат совета по внутренней медицине и клинической генетике в Финляндии.

Де ла Шапель была замужем за Клара Д. Блумфилд[1]

Карьера

Де ла Шапель два года работал в биохимической лаборатории доктора Поля Маркса в Колумбийский университет, Нью-Йорк, 1966–1968; на семестр в отделении группы крови Рут Сэнджер и Роба Рейса в Лондонский университет 1974 г. и год в лаборатории молекулярной генетики доктора Жан-Клода Каплана в Парижский университет 1981–82. Он занимал первую в Финляндии кафедру медицинской генетики в Хельсинкском университете в период с 1974 по 1997 год, когда переехал в Государственный университет Огайо с целью создания программы генетики рака человека. В настоящее время он занимает кафедру генетики рака человека в программе, которая включает более 20 преподавателей и более 200 сотрудников. Де ла Шапель была замужем за доктором Клара Д. Блумфилд, эксперт по лейкемия.

Вклад в науку

Генетика определения пола

Де ла Шапель проходил клиническую подготовку в Эндокринология когда в 1959 г. появилась статья, описывающая потерю Х хромосома (45, X) в Синдром Тернера. Он основал первого человека цитогенетика лаборатория в Финляндии и сначала сосредоточилась на цитогенетике синдрома Тернера. Оказалось, что помимо 45, X, обычно участвовали структурные аномалии одной X-хромосомы, а также мозаика. Были описаны корреляции генотип / фенотип. Получившаяся в результате публикация стала первой прорывной публикацией де ла Шапеля, а также его докторской степенью. диссертация по цитогенетике при синдроме Тернера; в то время это было самое обширное исследование в данной области.[2]

Мужской синдром XX

Обращаясь к аномалиям, влияющим на определение пола, де ла Шапель опубликовал первый пример мужчины с кариотип ХХ.[3] Это был первый шаг к созданию ХХ мужской синдром. В настоящее время OMIM обозначается как 46, XX изменение пола 1, сокращенно SRXX1, OMIM # 400045 (http://omim.org). Очевидно, самцы XX могут дать ценную информацию о генах и механизмах определения пола, которые были неизвестны в то время. Де ла Шапель работал с финскими, французскими и американскими генетиками, чтобы разгадать тайну мужественности без буквы Y. В период между 1964 и 1990 годами он написал 45 рецензируемых статей на тему определения пола. В конце концов было обнаружено (i), что X- и Y-хромосомы разделяют крошечный псевдоавтосомный регион, который спаривается и рекомбинирует в мейоз, (ii) что большинство XX самцов возникают как следствие случайной неравной рекомбинации в отцовском мейозе, перенося определяющую самцов область с Y на X). Вскоре после того, как об этом стало известно, ген SRY, определяющий самцов, был клонирован (другими).

дисплазия де ла Шапеля

В 1972 г. редкий новый рецессивно унаследованный летальный скелетный дисплазия характеризуется крайней микромелией (короткими конечностями).[4] Позднее было обнаружено, что основная мутация, гомозиготность по pT512K в гене SLC26A2, является ответственной за синдром. Синдром называется "дисплазия де ла Шапель" (DLCD; OMIM № 256050). Альтернативное название - ателостеогенез 2 типа.

Картирование сцепления и позиционное клонирование болезнетворных генов

Де ла Шапель решил приступить к прояснению генетической основы около 30 заболеваний (в основном рецессивно наследуемых), которые, как известно, были значительно перепредставлены в финской популяции из-за природы ее основателя, то есть нынешнее население происходит от небольшого числа поселенцев без значительного недавнего притока. Считается, что эти болезни составляют «финское наследие болезней». Лаборатория де ла Шапеля вскоре была преобразована в лабораторию молекулярной генетики, работающую в основном с полиморфизмами длины рестрикционных фрагментов в качестве маркеров. Важным инструментом было широкое использование паттернов сильного неравновесия по сцеплению. Заболевание за заболеванием было сопоставлено с критическими интервалами генома. Путем позиционного клонирования виновные гены были идентифицированы на основании наличия патогенных мутаций. Количество изученных заболеваний составляет примерно 24, включая несколько «нефинских» заболеваний, таких как Синдром Пейтца-Егерса, и несколько, в которых группа де ла Шапель прецизионно картировала регион, но ген был обнаружен другими. Эти обширные данные были опубликованы примерно между 1987 годом (хоридеремия, «финское» заболевание).[5] и 2011 г. (болезнь MOPD1 у амишей в Огайо).[6]

Генетическая основа синдрома Линча

Имя доктора Генри Линча связано с условием, Синдром Линча (ранее - Наследственный неполипозный колоректальный рак, HNPCC), характеризующийся значительно повышенным риском колоректальный и рак эндометрия, плюс умеренно повышенный риск ~ 7 других видов рака. В 1992 году сотрудничество между финскими, американскими, новозеландскими и канадскими исследователями привело к изучению двух исключительно больших семей, подходящих для анализа взаимосвязей. Их генотипирование в Хельсинки привело к прорыву; была обнаружена убедительная связь с локусом на хромосоме 2р, который, как впоследствии было показано, несет ген MSH2.[7]

Это впервые доказало, что синдром Линча существует как менделевское расстройство. Кроме того, было показано, что опухоли из этих семейств демонстрируют значительно сниженную репарацию ДНК, что в настоящее время называют микросателлитной нестабильностью (MSI) или дефицитом репарации несоответствий.[8]

Эта статья была первым из трех ранних описаний микросателлитной нестабильности, представляющих собой крупный прорыв с трансляционными последствиями. Кроме того, была установлена ​​связь между микросателлитной нестабильностью и наследственной формой колоректального рака. В 2015 году, два десятилетия спустя, доктор де ла Шапель выступил соавтором статьи, описывающей впечатляющие результаты терапии анти-PD-1 антителами у пациентов с микросателлитными нестабильными опухолями.[9] Картирование MSH2 и обнаружение MSI привело к лавине исследований, нацеленных на предполагаемые человеческие гомологи уже известных генов репарации несовпадений дрожжей. В итоге было клонировано 4 гена репарации ошибочного спаривания, которые, как было показано, вызывают синдром Линча, MSH2 (2p), MLH1 (3p); MSH6 (2p) и PMS2 (7p). Группа доктора де ла Шапеля внесла свой вклад в клонирование и характеристику этих генов. Распутывание синдрома Линча имело и будет иметь важные последствия, потому что заболеваемость и смертность у людей с положительной мутацией можно значительно снизить с помощью клинического наблюдения и вмешательств. По оценкам[требуется разъяснение ] что около 30 000 новых случаев ЛС будут обнаруживаться ежегодно в США при условии, что все члены семей, подвергающихся риску, затронутых людей, будут проверены на мутацию пробанда. Такой просмотр[10] все чаще практикуются во многих учреждениях и больницах по всему миру.

Гены, предрасполагающие к раку щитовидной железы

Начиная с 1997 года, основной компонент исследований де ла Шапель был сосредоточен на обнаружении и аннотировании генных мутаций, предрасполагающих к рак щитовидной железы, ТК. Опираясь на обширный опыт работы с Finnish Disease Heritage (см. Выше), лаборатория de la Chapelle использовала анализ сцепления и неравновесия по сцеплению в поисках генов с высокой пенетрантностью. Для генов с низкой пенетрантностью был проведен полногеномный ассоциативный анализ (GWAS). В настоящее время обнаружено и аннотировано около 10 генов с высокой пенетрантностью и около 15 вариантов с низкой пенетрантностью. Становится все более очевидным, что существует много предрасполагающих генов с высокой пенетрантностью, но каждый из них встречается редко или очень редко.

Вместо этого однонуклеотидный полиморфизм и другие варианты низкой пенетрантности составляют большую часть генетически детерминированного риска. Текущие исследования в лаборатории де ла Шапель направлены на выяснение функциональных аспектов обнаруженных генов или вариантов. В конечном итоге, когда будут установлены восходящие и нисходящие пути, эта информация будет использоваться в исследованиях, пытающихся создать лекарства для лечения ОК. Более того, эффекты вариантов с низкой пенетрантностью являются аддитивными, что позволяет прогнозировать степень генетического риска ОК у лиц, изучаемых на ОК. Лаборатория де ла Шапель входит в большую и активную программу по борьбе с раком щитовидной железы в Университете штата Огайо. Клиническое подразделение группы играет важную роль в обеспечении критически важного материала для лабораторных экспериментов. Более того, с активной группой генетических консультантов в OSU приобретение и характеристика семей с более чем одним членом, затронутым TC, является эффективным и полезным для генетических исследований.

Пол в спорте

Де ла Шапель - один из первых ученых, который выступил против того, чтобы Международный олимпийский комитет (МОК) рассматривал проблему проверка пола в спорте. В 1960-е годы некоторые спортсмены, соревнующиеся в женском стиле, получили негативную огласку. Их внешность считалась мужской, и предполагалось, что это были мужчины, маскирующиеся под женщин. МОК принял процедуру «гендерной проверки», которая основывалась на типировании спортсменок для половой хроматин, простая процедура.

Было очевидно, что у некоторых женщин тест на Х-хроматин будет «отрицательным», даже если у них вообще нет мужских черт. В эту группу женщин входят люди с синдромом нечувствительности к андрогенам, кариотип которых 46, XY, но анатомия нормальная, и другие состояния. Они «провалили» тест на половой хроматин, и им не разрешили бы участвовать в соревнованиях в качестве самок. МОК не хотел признавать эту ошибку, которая была разоблачена в знаковой статье де ла Шапель.[11] Вскоре другие ученые объединили свои усилия, и после многих лет публичных и закрытых аргументов МОК окончательно отказался от тестирования полового хроматина (а позже и гена SRY). Вопрос о женщинах с мужской внешностью (и мышечной силой) из-за врожденных аномалий метаболизма половых гормонов требует детального изучения тех редких людей, которые страдают и участвуют в спортивных состязаниях.

Другие занятия

Де ла Шапель имеет много интересов помимо генетики. Он вырос на охоте и рыбалке, и его преданность природе продолжается. Стрельба по скиту стала больше, чем хобби; он представлял Финляндию на чемпионатах мира и других соревнованиях по стрельбе. Его лучшим результатом была бронзовая медаль на чемпионате Европы. Он является редактором и соавтором трех книг, в которых описывается история и социология трех мест, в которых он жил. Ден лилла бокен ом Калби описывает свой летний дом в Tenala, Финляндия, примерно в 1 км от дома его детства.[12]

В Patricierhuset vid skvären очень подробно описана недвижимость по адресу Bulevarden 10 в центре Хельсинки.[13] Де ла Шапель жил там примерно с 1941 по 1963 год. 8060 Olentangy River Road, Делавэр, Огайо 43015 описывает недвижимость в округе Делавэр, штат Огайо, на окраине Колумбуса.[14]

Избранные награды и награды

  • Премия Андерса Яре в области медицины, Университет Осло, 1989 г.
  • Член Европейской организации молекулярной биологии, EMBO 1989.
  • Почетный доктор медицины, Университет Оулу, Финляндия, 1994 г., Университет Упсалы, Швеция, 1995 г.
  • Премия Мауро Баскиротто, Европейское общество генетики человека, 2002 г.
  • Премия Уильяма Аллана, Американское общество генетики человека, 2002 г.
  • Премия за заслуги в жизни, Американская группа сотрудничества, 2017 г.

Членство в Академии

  • Высшая академия наук и литературы Финляндии 1975 г .; почетный член 1998 г.
  • Шведская королевская академия наук 1991.
  • Академия Финляндии 1997. Впервые в области медицины
  • Национальная академия наук США 1997.

Рекомендации

  1. ^ Гхош, Дэйв. «Доктора разделились: внутри борьбы за власть в медицинском центре штата Огайо». Columbus Monthly. Получено 2020-09-22.
  2. ^ де ла, ЧАПЕЛЬ (1962). «Цитогенетические и клинические наблюдения при дисгенезии женских гонад». Acta Endocrinologica. Дополнение. 40 (Дополнение 65): 1–122. PMID  13878157.
  3. ^ ДЕЛАКАПЕЛЬ, А; ХОРТЛИНГ, H; НИЭМИ, М; ВЕННСТРОЙ, Дж. (1964). «XX половые хромосомы у мужчины-человека». Acta Medica Scandinavica. 175: ПРИЛОЖЕНИЕ 412: 25–8. Дои:10.1111 / j.0954-6820.1964.tb04630.x. PMID  14154995.
  4. ^ de la Chapelle A, Maroteaux P, Havu N, Granroth G: Une red dysplasie osseuse léthale de Transmission recessive autosomique (Редкая дисплазия скелета с аутосомно-рецессивным наследованием). Arch Franc Pediat 29: 759-770, 1972 г.
  5. ^ Санкила, EM; де ла Шапель, А; Кярня, Дж; Форсиус, H; Франц, Р; Эрикссон, А. (май 1987 г.). «Хоридеремия: тесная связь с DXYS1 и DXYS12, продемонстрированная анализом сегрегации и историко-генеалогическими данными». Клиническая генетика. 31 (5): 315–22. Дои:10.1111 / j.1399-0004.1987.tb02815.x. PMID  2886237. S2CID  39231533.
  6. ^ Harding, JE; Калл, А. (9 марта 1988 г.). «Неонатальный транспорт: опыт Вайкато». Медицинский журнал Новой Зеландии. 101 (841): 115–7. PMID  3380448.
  7. ^ Peltomäki, P; Аалтонен, Луизиана; Sistonen, P; Pylkkänen, L; Mecklin, JP; Ярвинен, H; Зеленый, JS; Ясс, младший; Вебер, JL; Лич, Ф.С. (7 мая 1993 г.). «Генетическое картирование локуса, предрасполагающего к колоректальному раку человека». Наука. 260 (5109): 810–2. Bibcode:1993Наука ... 260..810П. Дои:10.1126 / science.8484120. PMID  8484120.
  8. ^ Аалтонен, Луизиана; Peltomäki, P; Выщелачивание, FS; Sistonen, P; Pylkkänen, L; Mecklin, JP; Ярвинен, H; Пауэлл, С. М.; Jen, J; Гамильтон, SR (7 мая 1993 г.). «Ключи к патогенезу семейного колоректального рака». Наука. 260 (5109): 812–6. Bibcode:1993Наука ... 260..812А. Дои:10.1126 / science.8484121. PMID  8484121.
  9. ^ Варлин, Дж. Ф. (январь 1972 г.). «[Рак почки (взрослый)]». L'Infirmière Française. 131: 9–11. PMID  4481136.
  10. ^ Hampel, H; Франкель, WL; Martin, E; Арнольд, М; Khanduja, K; Kuebler, P; Накагава, H; Сотамаа, К; Prior, TW; Вестман, Дж; Панеску, Дж; Fix, D; Локман, Дж; Комерас, я; де ла Шапель, А (5 мая 2005 г.). «Скрининг на синдром Линча (наследственный неполипозный колоректальный рак)». Медицинский журнал Новой Англии. 352 (18): 1851–60. Дои:10.1056 / NEJMoa043146. PMID  15872200.
  11. ^ де ла Шапель A: Использование и неправильное использование анализа полового хроматина для «гендерной идентификации» спортсменок. JAMA 256: 1920-1923,1986. Также опубликовано на итальянском (JAMA 11: 942-946, 1986), французском (JAMA 12: 191-195, 1987) и японском (JAMA 6: 85-88, 1987) языках.
  12. ^ Ден лилла бокен ом Калби. [А. де ла Шапель]. 1991 г. ISBN  978-952-90-3049-1.
  13. ^ 8060 Olentangy River Road, Делавэр, Огайо, 43015: фрагментарное изложение предыстории и истории участка земли в северном пригороде Колумбуса, Огайо. [издатель не указан]. 2010 г. ISBN  978-0-557-46954-3.
  14. ^ Patricierhuset vid skvären: Bulevarden 10, Helsingfors = Patriisitalo puiston layalla: Bulevardi 10, Helsinki. ISBN  978-952-222-441-5.

внешняя ссылка