Расстройство, связанное с CDK13 - Википедия - CDK13-related disorder

CDK13-связанное расстройство
Другие именаВрожденные пороки сердца, дисморфические черты лица и нарушение интеллектуального развития (CHDFIDD),[1] CDK13-связанный CHDFIDD[1]
Расстройство, связанное с CDK13 Hamilton 2.png
Типичный внешний вид лица человека с расстройством, связанным с CDK13
СпециальностьМедицинская генетика  Отредактируйте это в Викиданных
СимптомыВрожденные пороки сердца, умственная отсталость, характерные черты лица, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта[2]
ПричиныГенетический (аутосомно-доминантный мутация в CDK13 )[3]
Диагностический методГенетическое тестирование[2]
УходГастропрокинетический препарат, гастростомия, Логопедия, вспомогательные устройства связи[2]
ПрогнозПока не уверен. Выявлено несколько пациентов среднего возраста.[3]
ЧастотаПока не известно. По состоянию на январь 2019 г. диагностировано не менее 44 человек..[3]

CDK13-связанное расстройство, также известный как врожденные пороки сердца, дисморфические черты лица и нарушение интеллектуального развития (CHDFIDD), очень редкий аутосомно-доминантный генетическое состояние, характеризующееся врожденные пороки сердца, умственная отсталость и характерные черты лица. Пострадавшие обычно имеют задержку моторики и речи, низкий мышечный тонус и нарушение моторики желудочно-кишечного тракта. Особенности лица включают широкую переносицу, широко расставленные глаза, видный, низко посаженные уши, плоский кончик носа и маленький рот.[2][3] Менее распространенные функции включают врожденные аномалии позвоночника, потеря слуха или же припадки.[2][4]

Синдром вызван мутацией в CDK13 ген, который кодирует белок циклин-зависимая киназа 13. Циклинзависимые киназы находятся протеинкиназы, которые имеют решающее значение для регулирования Транскрипция ДНК за дифференциация клеток. CDK13 продвигает выражение генов, участвующих в различных процессах развития, и эти процессы нарушаются или не завершаются при мутации гена.[1][3][5] Синдром диагностируется, когда генетическое тестирование подтверждает мутацию в CDK13.[2]

Лечение сосредоточено вокруг симптомов. Медикамент или, в тяжелых случаях, гастростомия может применяться при нарушении моторики желудочно-кишечного тракта.[2][3][6] Логопедия как можно раньше или вспомогательные устройства связи может помочь развитию языка.[1][2][7] Прогноз пока не определен из-за отсутствия известных пациентов, однако было идентифицировано несколько пациентов среднего возраста.[3]

По состоянию на январь 2019 г.было выявлено и изучено не менее 44 человек с этим заболеванием.[3] Мутации в CDK13 были впервые определены как патогенные в когортном исследовании 2016 г.,[3][8] и расстройство было впервые описано Bostwick et al. в 2017 году, который также создал название CHDFIDD.[1]

Признаки и симптомы

Это состояние наследуется от аутосомно-доминантный манера.

Большинство людей с расстройством, связанным с CDK13, имеют врожденные пороки сердца, обычно предсердный или же дефект межжелудочковой перегородки.[2][3][4]

Люди с этим заболеванием обычно имеют характерный внешний вид лица, который включает широкую переносицу, широко расставленные глаза, приподнятые веки, эпикантические складки, высокие брови, выпуклые, низко посаженные уши, плоский кончик носа и маленький рот с маленькой верхней губой.[1][2][4] У некоторых из них синдром вызывает вьющиеся волосы.[2][4] Было отмечено, что внешний вид лица напоминает лицо Синдром Кабуки.[1][2]

Синдром обычно приводит к умственной отсталости, включая задержку моторики и речи.[2][3][4] Некоторые люди имели агенезия мозолистого тела или же аплазия из червь мозжечка.[1][2][3] Иногда это может проявляться симптомами расстройство аутистического спектра.[2][3][4] Низкий мышечный тонус и косоглазие также распространены.[1][2] У нескольких пациентов микроцефалия и припадки.[2][3][4]

У больных, как правило, дисавтономный симптомы нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, который может включать гастроэзофагеальный рефлюкс, запор и проблемы с глотанием.[2][3][4] У некоторых из пострадавших были проблемы с ушами, такие как нейросенсорная тугоухость или повторяющийся ушные инфекции,[4] и несколько человек имели врожденные аномалии позвоночника включая сросшиеся позвонки или расщелина позвоночника а также сколиоз.[2][3][4]

Причина

Синдром вызван мутацией в одной из двух копий гена CDK13, который кодирует протеинциклинзависимую киназу 13. Циклинзависимые киназы находятся протеинкиназы, которые играют важную роль в клеточный цикл и транскрипция ДНК. Это специально через фосфорилирование белков, который отключает или включает определенные белки, позволяя дифференциация клеток и прогрессирование нормальных процессов развития. Мутация в одной из двух копий этих генов приводит к неправильному формированию некоторых белков и, следовательно, нарушению или незавершению некоторых процессов развития.[3] В частности, CDK13, по-видимому, фосфорилирует РНК-полимераза II и позволить ему выполнять транскрипцию генов на ДНК. По-видимому, это в основном происходит, когда РНК-полимераза II транскрибирует определенные гены, участвующие в стимулировании развития клеток.[1][3][5]

Мутации в CDK13 которые были выявлены у людей с этим расстройством, в основном миссенс-мутации (Один аминокислота изменения), которые изменили аминокислотную структуру консервированный (мало изменилось) домен протеинкиназы гена, что приводит к структурным изменениям, влияющим на работу этого важного белка.[2][3] Наиболее часто выявляемые мутации - это те, которые изменяют 842-ю аминокислоту белка, аспарагин (Asn), чтобы серин (Ser) или аспарагиновая кислота (Asp),[1][3][7] но были идентифицированы многие другие.[7] Различные мутации, в зависимости от того, насколько они снижают функциональность киназы гена, приводят к разной степени тяжести синдрома. Например, у людей с мутациями, полностью устраняющими активность, была микроцефалия.[4]

Мутации в обеих копиях CDK13 смертельны для эмбрионов у мышей. Мыши, у которых были обе копии CDK13 выбит не выживают после 16-го дня эмбриональное развитие из-за сердечной недостаточности, так как в сердце значительно меньше миоциты и менее миокард, с меньшим выражением миозин. Все органы меньше и менее развиты, а эмбрион уменьшен в размерах.[9]

Диагностика

Состояние обычно диагностируется после того, как генетическое тестирование подтверждает CDK13 как мутировавший, хотя состояние можно заподозрить на основании симптомов. Методы обнаружения мутации включают: секвенирование всего экзома и панельное тестирование, в котором секвенируется набор потенциальных вовлеченных генов. Мутация может быть подтверждена Секвенирование по Сэнгеру.[1][2][4]

Уход

Лечение сосредоточено вокруг симптомов. Предсердный или же дефекты межжелудочковой перегородки обычно лечат под наблюдением, но в тяжелых случаях их можно исправить хирургическим путем. Прокинетический препарат может использоваться для ускорения опорожнения желудка.[6] Если нарушение моторики желудка слишком серьезное для адекватного приема, гастростомия может быть выполнено.[2][3][4] Логопедия как можно раньше или вспомогательные устройства связи может помочь в развитии языка.[1][2][7]

Прогноз

Прогноз пока не ясен, поскольку большинство обнаруженных и изученных людей были детьми.[3][7] однако было идентифицировано несколько пациентов среднего возраста.[1][3][7]

Эпидемиология

Распространенность пока неизвестна, так как заболевание было определено недавно. Начиная с отчета Bostwick et al. В 2017 году, по состоянию на январь 2019 года было выявлено и изучено как минимум 44 человека с этим заболеванием..[3]

История

Мутации в CDK13 были впервые идентифицированы как патогенные в 2016 году, когда они были идентифицированы у 7 человек из большой когорты из 1891 пациента с врожденными пороками сердца в исследовании Sifrim et al.[2][3][8] Мутации в CDK13 были затем снова обнаружены в 2017 году у 11 человек из еще большей когорты из 4293 пациентов из Великобритании и Ирландии с задержкой в ​​развитии McRae et al., в рамках когортного исследования UK Deciphering Developmental Disorders (DDD).[2][3][10]

Расстройство было впервые установлено и описано Боствиком. и другие, (2017) (9 пациентов), которые также установили срок врожденные пороки сердца, дисморфические черты лица и нарушение интеллектуального развития (CHDFIDD).[1] Более поздняя работа Гамильтона и др. (2018) (16 пациентов),[4] Uehara et al. (2018) (3 пациента)[6] и van den Akker et al. (2018) (15 пациентов)[7] выявили и изучили дополнительных пациентов.[2][3]

Галерея

Типичный внешний вид лиц с расстройством, связанным с CDK13, включая широкую переносицу, эпикантические складки, высокие брови, выпуклые, низко посаженные уши, плоский кончик носа и маленький рот с маленькой верхней губой

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о Bostwick, Bret L .; Маклин, Скотт; Posey, Jennifer E .; Streff, Haley E .; Грипп, Карен В .; Блессон, Алисса; Пауэлл-Гамильтон, Нина; Туси, Джессика; Стивенсон, Дэвид А .; Фаррелли, Эллин; Хаджинс, Луанна (август 2017 г.). «Фенотипическая и молекулярная характеристика врожденных пороков сердца, связанных с CDK13, дисморфических черт лица и нарушений интеллектуального развития». Геномная медицина. 9 (1): 73. Дои:10.1186 / s13073-017-0463-8. ISSN  1756-994X. ЧВК  5557075. PMID  28807008.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z Боствик, Брет (2019), Адам, Маргарет П .; Ardinger, Holly H .; Пагон, Роберта А .; Уоллес, Стефани Э. (ред.), «Заболевание, связанное с CDK13», GeneReviews®, Вашингтонский университет, Сиэтл, PMID  30702837, получено 2 декабря 2019
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z аа Гамильтон, Марк Джеймс; Сури, Мохниш (1 января 2019 г.), Кумар, Дхавендра (ред.), «Глава пятая - расстройство, связанное с CDK13», Достижения в генетике, Academic Press, 103, стр. 163–182, получено 2 декабря 2019
  4. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п Гамильтон, Марк Дж; Caswell, Ричард С; Кэнхэм, Натали; Коул, Тревор; Ферт, Хелен V; Фулдс, Никола; Хеймдаль, Кетил; Хобсон, Эмма; Хуг, Гуннар; Джосс, Шелаг; Кумар, Дхавендра (январь 2018 г.). «Гетерозиготные мутации, влияющие на протеинкиназный домен CDK13, вызывают синдромальную форму задержки развития и умственной отсталости». Журнал медицинской генетики. 55 (1): 28–38. Дои:10.1136 / jmedgenet-2017-104620. ISSN  0022-2593. ЧВК  5749303. PMID  29021403.
  5. ^ а б Грайфенберг, Энн Катрин; Хёниг, Дана; Пиларова, Квета; Дюстер, Роберт; Бартоломеузен, Коэн; Bösken, Christian A .; Ананд, Канчан; Блазек, Далибор; Гейер, Матиас (12 января 2016 г.). «Структурный и функциональный анализ комплекса Cdk13 / Cyclin K». Отчеты по ячейкам. 14 (2): 320–331. Дои:10.1016 / j.celrep.2015.12.025. ISSN  2211-1247. PMID  26748711.
  6. ^ а б c Уэхара, Томоко; Такенучи, Тошики; Косаки, Рика; Куросава, Кендзи; Мизуно, Сейджи; Косаки, Кэндзиро (май 2018 г.). «Переопределение фенотипического спектра de novo гетерозиготных вариантов CDK13: три пациента без сердечных дефектов». Европейский журнал медицинской генетики. 61 (5): 243–247. Дои:10.1016 / j.ejmg.2017.12.004. PMID  29222009.
  7. ^ а б c d е ж грамм ван ден Аккер, В. М. Р .; Brummelman, I .; Мартис, Л. М .; Timmermans, R.N .; Pfundt, R .; Kleefstra, T .; Willemsen, M. H .; Gerkes, E.H .; Herkert, J.C .; ван Эссен, А. Дж .; Рамп П. (май 2018 г.). «Варианты de novo в CDK13, связанные с синдромальным ID / DD: молекулярное и клиническое описание 15 человек и дальнейший обзор» (PDF). Клиническая генетика. 93 (5): 1000–1007. Дои:10.1111 / cge.13225. ISSN  1399-0004. PMID  29393965.
  8. ^ а б Сифрим, Алехандро; Хитц, Марк-Филлип; Уилсдон, Анна; Брекпот, Джерун; Турки, Саид Х. Аль; Тьенпонт, Бернар; Макрей, Джереми; Фитцджеральд, Томас У .; Сингх, Тарджиндер; Сваминатан, Ганеш Джавахар; Пригмор, Елена (сентябрь 2016 г.). «Различная генетическая архитектура синдромных и несиндромных врожденных пороков сердца, выявленных с помощью секвенирования экзома». Природа Генетика. 48 (9): 1060–1065. Дои:10,1038 / нг.3627. ISSN  1546-1718. ЧВК  5988037. PMID  27479907.
  9. ^ Новакова, Моника; Хампл, Марек; Врабель, Давид; Прохазка, Ян; Петрезелёва, Сильвия; Прохазкова, Михаэла; Седлачек, Радислав; Кавкова, Михаэла; Зикмунд, Томаш; Кайзер, Йозеф; Хуан, Сянь-Чиа (2019). «Мышиная модель врожденных пороков сердца, дисморфических черт лица и нарушений интеллектуального развития в результате нефункциональной CDK13». Границы клеточной биологии и биологии развития. 7: 155. Дои:10.3389 / fcell.2019.00155. ISSN  2296-634X. ЧВК  6694211. PMID  31440507.
  10. ^ Расшифровка исследования нарушений развития (февраль 2017 г.). «Распространенность и архитектура мутаций de novo при нарушениях развития». Природа. 542 (7642): 433–438. Дои:10.1038 / природа21062. ISSN  1476-4687. ЧВК  6016744. PMID  28135719.

внешняя ссылка

Классификация
Внешние ресурсы