Рецептор зависимости - Dependence receptor

В клеточной биологии рецепторами зависимости являются белки это посредник запрограммированная гибель клеток отслеживая отсутствие определенных трофические факторы (или, что то же самое, наличие антитрофических факторов), которые в противном случае служат лиганды (интеракторы) для рецепторов зависимости.[1]Трофический лиганд - это молекула, связывание с белками стимулирует рост, дифференциацию и / или выживание клеток.[2]Выживание клеток зависит от стимуляции, опосредованной различными рецепторы и датчики, интегрированные посредством передачи сигналов внутри ячейки и между ячейками. Прекращение такой трофической поддержки приводит к клеточному самоубийству.

Различные рецепторы зависимости участвуют в ряде биологических событий: гибель клеток в процессе развития (естественная гибель клеток), гибель клеток, вызванная отменой трофического фактора, спонтанная регрессия, характерная для типов IV-S. нейробластома, нейродегенеративная гибель клеток, ингибирование новых опухолевых клеток (туморогенез ) и метастаз и гибель опухолевых клеток, опосредованная терапевтическими антителами, а также запрограммированная смерть клеток в других случаях. Поскольку эти рецепторы могут поддерживать либо гибель, либо выживание клеток, они инициируют новый тип супрессора опухолей, условный супрессор опухоли.[3]Кроме того, такие события, как клеточная атрофия и ретракция процесса, также могут быть опосредованы рецепторами зависимости, хотя это не было так хорошо задокументировано, как индукция запрограммированной гибели клеток.

Рецепторы

Ниже приводится список известных рецепторов зависимости:

Фон

Выживание клеток зависит от стимуляции, опосредованной различными рецепторами и сенсорами. Отмена любого необходимого стимула ведет к клеточному самоубийству; то есть клетка играет активную роль в собственной гибели. Термин запрограммированная гибель клеток впервые был предложен Локшин И Уильямс[10] в 1964 г.Апоптоз форма запрограммированной гибели клеток была впервые описана Kerr et al. в 1972 г.,[11] хотя самые ранние упоминания о морфологическом облике таких клеток могут относиться к концу 19 века.

Клеткам для выживания требуются разные стимулы в зависимости от их типа и состояния дифференцировки. Например, простата эпителиальные клетки требовать тестостерон для выживания, а вывод тестостерона приводит к апоптозу в этих клетках. Как клетки распознают отсутствие стимула? Хотя положительные сигналы выживания явно важны, дополнительная форма преобразование сигнала является проапоптозным и активируется или распространяется при снятии стимула или добавлении «антитрофина».

Понятие рецептора зависимости было основано на наблюдении, что эффекты ряда рецепторов, которые действуют в обоих нервная система разработка и производство опухоли (особенно метастазирование) не может быть объяснено просто положительным эффектом передачи сигнала, индуцированного связыванием лиганда, но скорее должно включать передачу сигналов гибели клеток в ответ на трофическое изъятие.

Положительные сигналы выживания включают классическую сигнальную трансдукцию, инициированную взаимодействиями между лигандами и рецепторами. Отрицательные сигналы выживания включают альтернативную форму передачи сигнала, которая инициируется отщеплением лигандов от рецепторов зависимости. Этот процесс проявляется в гибели клеток в процессе развития, канцерогенезе (особенно метастазировании), нейродегенерации и, возможно, нелетальных (субапоптотических) событиях, таких как нейрит ретракция и сомальная атрофия. Механистические исследования рецепторов зависимости показывают, что эти рецепторы образуют комплексы, которые активируют и усиливают каспаза Мероприятия. По крайней мере, в некоторых случаях активация каспазы происходит по пути, который зависит от каспаза-9 но не на митохондрии. Были идентифицированы некоторые из нижестоящих медиаторов, такие как киназа DAP и ген DRAL.

Рецепторы зависимости обладают тем общим свойством, что они опосредуют два разных внутриклеточных сигнала: в присутствии лиганда эти рецепторы передают положительный сигнал, ведущий к выживанию, дифференцировке или миграции; наоборот, в отсутствие лиганда рецепторы инициируют и / или усиливают сигнал запрограммированной гибели клеток. Таким образом, клетки, которые экспрессируют эти белки в достаточных концентрациях, проявляют состояние зависимости от соответствующих лигандов. Передача сигналов, которая опосредует индукцию гибели клеток при отщеплении лиганда, не полностью определена, но обычно включает необходимое взаимодействие со специфическими каспазами и их расщепление. Мутация сайта (ов) каспазы в рецепторе, из которых обычно имеется один или два, предотвращает запрограммированную гибель клеток, вызванную трофическим изъятием лиганда.

Комплексное образование по-видимому, является функцией взаимодействия лиганд-рецептор, и рецепторы зависимости, по-видимому, существуют по крайней мере в двух конформационных состояниях. Образование комплекса в отсутствие лиганда приводит к активации каспазы по механизму, который обычно зависит от расщепления каспазой самого рецептора, высвобождая проапоптотический пептиды. Таким образом, эти рецепторы могут служить в амплификации каспаз и тем самым создавать клеточные состояния зависимости от соответствующих лигандов. Эти состояния зависимости не являются абсолютными, поскольку в некоторых случаях они могут быть заблокированы ниже по течению путем экспрессии антиапоптотических генов, таких как Bcl-2 или же P35. Однако они приводят к увеличению вероятности апоптоза клетки.

Исследование

Исследования подчеркнули роль рецептора зависимости UNC5D в феномене спонтанной регрессии нейробластомы IV-S типа.[12]Было показано, что TrkA и TrkC действуют как рецепторы зависимости,[8][7]с TrkC, опосредующим как гибель нервных клеток, так и туморогенез.[13]Кроме того, хотя рецепторы зависимости были описаны как опосредующие запрограммированную гибель клеток в отсутствие связывания трофического лиганда, была повышена вероятность того, что подобный эффект может быть достигнут связыванием физиологического антитрофина, и было высказано предположение. что Болезнь Альцгеймера -ассоциированный пептид, Aβ, может сыграть такую ​​роль.[14]

Рекомендации

  1. ^ Бредесен Д.Е., Мелен П., Рабизаде С. (апрель 2004 г.). «Рецепторы апоптоза и зависимости: молекулярная основа клеточной зависимости». Физиологические обзоры. 84 (2): 411–430. Дои:10.1152 / физрев.00027.2003. PMID  15044679.
  2. ^ Мелен, Патрик (декабрь 2010 г.). "Рецепторы зависимости: пересмотр трофической теории". Научная сигнализация. 3 (151): pe47. Дои:10.1126 / scisignal.3151pe47. PMID  21139137.
  3. ^ Мазелин Л; и другие. (Сентябрь 2004 г.). «Нетрин-1 контролирует колоректальный туморогенез, регулируя апоптоз». Природа. 431 (7004): 80–84. Дои:10.1038 / природа02788. PMID  15343335.
  4. ^ Линь, Шухэн; Негулеску, Ана; Булусу, Сириша; Гиберт, Бенджамин; Делькрос, Жан-Ги; Дукаруж, Бенджамин; Рама, Николас; Гадот, Николас; Трейле, Изабель (18.07.2017). «Неканоническая передача сигналов NOTCH3 ограничивает ангиогенез опухоли». Nature Communications. 8: ncomms16074. Дои:10.1038 / ncomms16074. ЧВК  5520050. PMID  28719575.
  5. ^ Causeret, F .; Sumia, I .; Пиерани, А. (февраль 2016 г.). «Kremen1 и Dickkopf1 контролируют выживаемость клеток независимо от Wnt». Гибель клеток и дифференциация. 23 (2): 323–332. Дои:10.1038 / cdd.2015.100. ISSN  1350-9047. ЧВК  4716294. PMID  26206087.
  6. ^ Rabizadeh S; и другие. (Июль 1993 г.). «Индукция апоптоза рецептором NGF с низким сродством». Наука. 261 (5119): 345–348. Дои:10.1126 / science.8332899. PMID  8332899.
  7. ^ а б Николетопулу V; и другие. (Сентябрь 2010 г.). «Нейротрофиновые рецепторы TrkA и TrkC вызывают гибель нейронов, тогда как TrkB - нет». Природа. 467 (7311): 59–63. Дои:10.1038 / природа09336. HDL:10261/27437. PMID  20811452.
  8. ^ а б Tauszig-Delamasure S; и другие. (Август 2007 г.). «Рецептор TrkC вызывает апоптоз, когда понятие рецептора зависимости соответствует парадигме нейротрофина». PNAS. 104 (33): 13361–13366. Дои:10.1073 / pnas.0701243104. ЧВК  1948910. PMID  17686986.
  9. ^ Мурали, Джаухар; Бенар, Алан; Лоренсу, Филипе Кальейрос; Монне, Селин; Гренландия, Екатерина; Муг-Лутц, Кристель; Рако-Султан, Клэр; Гонсалес-Дуниа, Даниэль; Виньи, Марк (2006-08-15). «Киназа анапластической лимфомы является рецептором зависимости, проапоптотические функции которого активируются расщеплением каспазы». Молекулярная и клеточная биология. 26 (16): 6209–6222. Дои:10.1128 / mcb.01515-05. ISSN  0270-7306. ЧВК  1592804. PMID  16880530.
  10. ^ Локшин Р.А., Вильямс С.М. (1964). «Запрограммированная гибель клеток - II. Эндокринное усиление разрушения межсегментарных мышц тутового шелкопряда». Журнал физиологии насекомых. 10 (4): 643–649. Дои:10.1016/0022-1910(64)90034-4.
  11. ^ Керр Дж. Ф., Уилли А. Х., Карри А. Р. (август 1972 г.). «Апоптоз: основное биологическое явление с широким спектром влияния на кинетику тканей». Br. J. Рак. 26 (4): 239–57. Дои:10.1038 / bjc.1972.33. ЧВК  2008650. PMID  4561027.
  12. ^ Zhu Y; и другие. (Июнь 2013). «Рецептор зависимости UNC5D опосредует регресс нейробластомы, вызванный истощением нервного фактора роста». Журнал клинических исследований. 123 (7): 2935–2947. Дои:10.1172 / JCI65988. ЧВК  3696554. PMID  23778138.
  13. ^ Женевуа А.Л .; и другие. (Февраль 2013). «Рецептор зависимости TrkC является предполагаемым супрессором опухоли рака толстой кишки». PNAS. 110 (8): 3017–3022. Дои:10.1073 / pnas.1212333110. ЧВК  3581924. PMID  23341610.
  14. ^ Bredesen DE (июнь 2009 г.). «Нейродегенерация при болезни Альцгеймера: каспазы и взаимозависимость синаптических элементов» (PDF). Молекулярная нейродегенерация. 4 (27): 27. Дои:10.1186/1750-1326-4-27. ЧВК  2709109. PMID  19558683.