Дрисаперсен - Википедия - Drisapersen

Drisapersen
Клинические данные
Торговые наименованияКиндриса (предлагается)
Другие именаPRO051; GSK2402968
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Никогда не продавался
Идентификаторы
Количество CAS
ChemSpider
  • никто
UNII
КЕГГ

Drisapersen (также известен как Киндриса, PRO051 и GSK2402968[1]) является экспериментальный препарат это было разработано БиоМарин, после приобретения Просенса,[2] для лечения Мышечная дистрофия Дюшенна. Препарат представляет собой 2'-O-метилфосфоротиоат. олигонуклеотид что меняет сращивание дистрофин РНК расшифровка, устранение экзон 51 из мРНК зрелого дистрофина.

Механизм действия

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) возникает, когда мутация в дистрофин ген меняет РНК так что он больше не кодирует функциональный дистрофин белок. Обычно это происходит из-за мутации, изменяющей рамка чтения РНК вниз по течению мутации, так называемой мутация сдвига рамки. Если экзон с соответствующим количеством базы лежит рядом с мутацией, удаление этого экзона может исправить нижележащую рамку считывания, восстанавливая выработку частично функционального дистрофина. Это общая стратегия, используемая в дизайне пропуска экзонов. олигонуклеотиды для МДД. Поскольку в самом длинном форма сращивания транскрипта дистрофина необходимо множество различных олигонуклеотидов для устранения диапазона мутаций, присутствующих в популяции людей с МДД.

Клинические исследования

Соединение завершило III фазу испытаний и не достигло своей основной конечной точки.[3][4] В январе 2016 года FDA отклонило дрисаперсен (Киндриса) в основном на основании токсичности, которая ограничивает дозировку и, следовательно, эффективности.[5] Это эффективно сместило акцент в терапии с пропуском экзонов на конкурирующий препарат, этеплирсен.[6] Этеплирсен - еще один препарат, пропускающий экзоны, но с другим химическим составом скелета (это Морфолино антисмысловой oligomer), что придает ему иную фармакологию, но при этом он нацелен на тот же сайт гена дистрофина, экзон 51. Есть надежда, что более низкая токсичность химического состава этой основной цепи позволит повысить дозировку и повысить эффективность.

Долгосрочное открытое расширенное исследование (ТРЕБОВАНИЕ IV) предполагает, что введение препарата в более раннем возрасте и более длительное лечение мальчиков может замедлить прогрессирование заболевания. Это соответствует данным более ранних испытаний фазы III (ТРЕБОВАНИЕ III), которые показывают потенциально клинически значимое различие в подгруппе пациентов в возрасте 7 лет и младше.[7]

История

Испытания фазы III спонсировались GlaxoSmithKline, но GSK расторгла соглашение о сотрудничестве между GSK и Prosensa, и Prosensa вернула все права GSK на drisapersen. Prosensa была приобретена BioMarin Pharmaceutical,[8] который продолжил развитие drisapersen[9] и одновременно работал с похожими пропуск экзона терапии других экзонов.[10]

И Дрисаперсен, и аналогичный препарат этеплирсен подали Заявка на новый препарат (NDA) для рассмотрения в США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA).[11] В январе 2016 года FDA отклонило дрисаперсен (Kyndrisa) после того, как пришло к выводу, что стандарт существенных доказательств эффективности не был соблюден, эффективно смещая акцент на этеплирсен конкурирующего с Сарептой.[12]Закон о сборах с потребителей рецептурных лекарств (PDUFA ) целевые даты для них - 27 декабря 2015 г. для дрисаперсена и 26 февраля 2016 г. для этеплирсена.

Текущее состояние

В мае 2016 года компания BioMarin объявила о своем намерении прекратить клиническую и нормативную разработку дрисаперсена, а также связанных с ним соединений первого поколения, которые в настоящее время проходят Фазу 2 исследований для различных форм мышечной дистрофии Дюшенна. Компания заявляет, что продолжит изучение МДД и олигонуклеотидов следующего поколения.[13]

Рекомендации

  1. ^ "PRO051 / GSK2402968". Prosensa. Архивировано из оригинал 29 июля 2012 г.. Получено 29 октября 2012.
  2. ^ «BioMarin заплатит до 840 миллионов долларов за Prosensa». Wall Street Journal. 24 ноября 2014 г.. Получено 2015-11-05.
  3. ^ «Клиническое исследование для оценки эффективности и безопасности GSK2402968 у субъектов с мышечной дистрофией Дюшенна (DMD114044)». ClinicalTrials.gov. Получено 29 октября 2012.
  4. ^ «Неудача для лекарства, сделанного Glaxo, Prosensa». Wall Street Journal. 20 сентября 2013 г.. Получено 2013-09-20.
  5. ^ finance.yahoo.com/news/fda-rejects-biomarins-dmd-drug-135156448.html
  6. ^ finance.yahoo.com/news/fda-rejects-biomarins-dmd-drug-135156448.html
  7. ^ «Новые положительные результаты для Этеплирсена и Дрисаперсена при МДД». Medscape. 15 мая 2014 г.. Получено 2014-06-13.
  8. ^ Уокер, Джозеф (24 ноября, 2014). «BioMarin заплатит до 840 миллионов долларов за Prosensa». Wall Street Journal.
  9. ^ «Prosensa возвращает права на дрисаперсен от GSK и сохраняет права на все другие программы лечения мышечной дистрофии Дюшенна (МДД)» (Пресс-релиз). GlaxoSmithKline. 13 января 2014 г. Архивировано с оригинал 19 мая 2014 г.. Получено 2014-06-13.
  10. ^ "Трубопровод" (Пресс-релиз). Архивировано из оригинал на 2014-08-17. Получено 2014-06-13.
  11. ^ «FDA принимает NDA Sarepta в отношении Этеплирсена». Отчет о редких заболеваниях. Архивировано из оригинал на 2015-08-28. Получено 2015-08-28.
  12. ^ finance.yahoo.com/news/fda-rejects-biomarins-dmd-drug-135156448.html
  13. ^ «BioMarin объявляет об отзыве заявки на получение разрешения на продажу Kyndrisa ™ (drisapersen) в Европе (NASDAQ: BMRN)». инвесторы.bmrn.com. Архивировано из оригинал на 2016-06-04. Получено 2016-06-09.