Гидрофобный коллапс - Википедия - Hydrophobic collapse

Гидрофобный коллапс это предлагаемый процесс производства 3-D конформация усыновленный полипептиды и другие молекулы в полярных растворителях. Теория утверждает, что возникающий полипептид образует начальную вторичная структура (ɑ-спирали и β-тяжи ) создание локализованных областей преимущественно гидрофобных остатки. Полипептид взаимодействует с водой, помещая термодинамические давления на этих регионах, которые затем объединяются или "коллапсируют" в третичное строение с гидрофобной сердцевиной. Между прочим, полярные остатки благоприятно взаимодействуют с водой, поэтому обращенная к растворителю поверхность пептида обычно состоит преимущественно из гидрофильный регионы.[1]

Гидрофобный коллапс может также снижать сродство конформационно гибких лекарственных средств к их белковым мишеням за счет уменьшения суммарного гидрофобного вклада в связывание за счет самоассоциации различных частей лекарственного средства в растворе. Напротив, жесткие каркасы (также называемые привилегированными структурами), которые сопротивляются гидрофобному коллапсу, могут повышать сродство к лекарству.[2][3][4]

Частичный гидрофобный коллапс - экспериментально принятая модель сворачивания. кинетика многих глобулярных белков, таких как миоглобин,[5] альфа-лактальбумин,[6] барстар,[7] и стафилококковый нуклеаза.[8] Однако, поскольку трудно получить экспериментальные доказательства ранних событий складчатости, часто изучается гидрофобный коллапс. in silico через молекулярная динамика и Монте-Карло моделирование процесса складывания.[9][10] Глобулярные белки, которые, как считается, сворачиваются в результате гидрофобного коллапса, особенно подходят для дополнительных вычислительных и экспериментальных исследований с использованием анализ значения phi.[11]

Биологическое значение

Правильный сворачивание белка является неотъемлемой частью надлежащей функциональности внутри биологические системы. Гидрофобный коллапс - одно из основных событий, необходимых для достижения стабильности и функциональности белков. конформация. Белки выполняют чрезвычайно специфические функции, зависящие от их структуры. Белки, которые не складываются правильно, нефункциональны и не вносят никакого вклада в биологическую систему.

Гидрофобная агрегация также может происходить между неродственными полипептидами. Если две локально гидрофобные области двух несвязанных структур оставить рядом друг с другом в водном растворе, произойдет агрегация. В этом случае это может иметь серьезные последствия для здоровья организм. Формирование амилоидные фибриллы, нерастворимый агрегаты гидрофобного белка может привести к множеству заболеваний, включая Болезнь Паркинсона и Болезнь Альцгеймера.[12]

Теория складчатой ​​воронки сворачивания белков

Энергетика

Движущая сила сворачивания белков до конца не изучена, гидрофобный коллапс - это теория, один из многих, которые, как считается, влияют на то, как зарождающийся полипептид сворачивается в свое нативное состояние. Гидрофобный коллапс можно визуализировать как часть складная воронка модель, которая приводит белок к его самому низкому кинетически доступному энергетическому состоянию. В этой модели мы не рассматриваем взаимодействия пептидного остова, поскольку он поддерживает его стабильность в неполярных и полярных средах до тех пор, пока имеется достаточно водородная связь внутри магистрали, поэтому мы будем рассматривать только термодинамический вклад боковых цепей в стабильность белка.[13]

При размещении в полярный растворитель, полярный боковые цепи может образовывать слабые межмолекулярный взаимодействия с растворителем, в частности водородные связи. Растворитель способен поддерживать водородную связь с самим собой, а также с полипептид. Это поддерживает стабильность структуры в локализованных сегментах белка. Однако неполярные боковые цепи не могут участвовать во взаимодействиях водородных связей. Неспособность растворителя взаимодействовать с этими боковыми цепями приводит к снижению энтропия системы. Растворитель может взаимодействовать сам с собой, однако часть молекулы в непосредственной близости от неполярной боковой цепи неспособна образовывать какие-либо значительные взаимодействия, таким образом, диссоциативные степени свободы, доступные для молекулы, уменьшаются, а энтропия уменьшается. Агрегируя гидрофобные области, растворитель может уменьшить площадь поверхности, подверженную неполярным боковым цепям, таким образом уменьшая локализованные области пониженной энтропии. В то время как энтропия полипептида уменьшается по мере того, как он входит в более упорядоченное состояние, общая энтропия системы увеличивается, что способствует термодинамической благоприятности свернутого полипептида.[14]

Как видно на складная воронка диаграмма, полипептид находится на самом высоком энергетическое состояние когда развернут в водный раствор. По мере образования локализованных промежуточных продуктов сворачивания или расплавленных глобул энергия системы уменьшается. Полипептид будет продолжать сворачиваться в состояния с более низкой энергией, пока эти конформации кинетически доступны. В этом случае нативная конформация не обязательно должна находиться в самой низкоэнергетической впадине диаграммы, как показано, она просто должна существовать в своей естественной и кинетически доступной конформации в биологических системах.[13]

Вид сверху вниз на альфа-спираль, показывающий приоритет сходных полярных остатков на одной и той же «поверхности» спирали, идущей в продольном направлении.

Структуры поверхности

Стилизованный рисунок, показывающий общую полярность обеих сторон амфипатической альфа-спирали. Одна продольная сторона неполярна и взаимодействует с гидрофобным ядром пептида, в то время как полярная сторона взаимодействует с полярным растворителем.

Формирование гидрофобное ядро требует, чтобы поверхностные структуры этого агрегата поддерживали контакт как с полярным растворителем, так и с внутренними структурами. Для этого эти поверхностные структуры обычно содержат амфипатический характеристики. Открытая поверхность альфа-спирали может иметь неполярные остатки в положениях N + 3, N + 4, что позволяет альфа-спирали проявлять неполярные свойства на одной стороне при продольном разрезе вдоль оси. Обратите внимание, что на диаграмме присутствие неполярных (золотых) аминокислот вдоль одной стороны спирали, если смотреть через продольную ось, а также заряженных / полярных аминокислот вдоль другой стороны. Это придает этой структуре продольные амфипатические свойства, необходимые для гидрофобной агрегации вдоль неполярной стороны. Точно так же бета-цепи также могут принимать это свойство с простым чередованием полярных и неполярных остатков. Каждая боковая цепь N + 1 будет занимать место на противоположной стороне бета-цепи.[15]

Рекомендации

  1. ^ Воет Д., Воет Дж. Г., Пратт К. В. (1999). Основы биохимии: жизнь на молекулярном уровне (4-е изд.). Нью-Йорк: Wiley & Sons, Inc., стр. 163. ISBN  978-0470-54784-7.
  2. ^ Wiley RA, Rich DH (май 1993 г.). «Пептидомиметики, полученные из натуральных продуктов». Обзоры медицинских исследований. 13 (3): 327–84. Дои:10.1002 / med.2610130305. PMID  8483337.
  3. ^ Рич Д. (1993). «Влияние гидрофобного коллапса на взаимодействие ферментных ингибиторов. Значение для разработки пептидомиметиков». В Testa B, Kyburz E, Fuhrer W, Giger R (ред.). Перспективы медицинской химии: XII Международный симпозиум по медицинской химии. Вайнхайм: ВЧ. С. 15–25. ISBN  978-3-527-28486-3.
  4. ^ Рич Д., Эстиарт М., Харт П. (2003). «Стереохимические аспекты действия лекарств I: ограничения конформации, стерические препятствия и гидрофобный коллапс». В Wermuth C (ред.). Практика медицинской химии (Второе изд.). Академическая пресса. стр.373 –386. Дои:10.1016 / B978-012744481-9 / 50027-1. ISBN  978-0-08-049777-8.
  5. ^ Гильманшин Р., Дайер Р. Б., Каллендер Р. Х. (октябрь 1997 г.). «Структурная гетерогенность различных форм апомиоглобина: последствия для сворачивания белка». Белковая наука. 6 (10): 2134–42. Дои:10.1002 / pro.5560061008. ЧВК  2143565. PMID  9336836.
  6. ^ Араи М., Кувадзима К. (1996). «Быстрое образование расплавленного промежуточного продукта глобулы при рефолдинге альфа-лактальбумина». Складывание и дизайн. 1 (4): 275–87. Дои:10.1016 / S1359-0278 (96) 00041-7. PMID  9079390.
  7. ^ Agashe VR, Shastry MC, Udgaonkar JB (октябрь 1995 г.). «Первоначальный гидрофобный коллапс при сворачивании барстара». Природа. 377 (6551): 754–7. Bibcode:1995Натура 377..754А. Дои:10.1038 / 377754a0. PMID  7477269.
  8. ^ Видугирис Дж. Дж., Маркли Дж. Л., Ройер, Калифорния (апрель 1995 г.). «Доказательства переходного состояния в виде расплавленной глобулы в сворачивании белков из определения активационных объемов». Биохимия. 34 (15): 4909–12. Дои:10.1021 / bi00015a001. PMID  7711012.
  9. ^ Марианаягам, штат Нью-Джерси, Джексон С.Е. (октябрь 2004 г.). «Путь сворачивания убиквитина из моделирования молекулярной динамики всех атомов». Биофизическая химия. 111 (2): 159–71. Дои:10.1016 / j.bpc.2004.05.009. PMID  15381313.
  10. ^ Брылински М., Конечны Л., Ротерман И. (август 2006 г.). «Гидрофобный коллапс (in silico) сворачивания белка». Вычислительная биология и химия. 30 (4): 255–67. Дои:10.1016 / j.compbiolchem.2006.04.007. PMID  16798094.
  11. ^ Paci E, Friel CT, Lindorff-Larsen K, Radford SE, Karplus M, Vendruscolo M (февраль 2004 г.). «Сравнение ансамблей переходных состояний для сворачивания Im7 и Im9, определенных с использованием моделирования молекулярной динамики всего атома с ограничениями значения phi». Белки. 54 (3): 513–25. Дои:10.1002 / prot.10595. PMID  14747999.
  12. ^ Стефани М. (декабрь 2004 г.). «Неправильная укладка и агрегация белков: новые примеры в медицине и биологии темной стороны белкового мира». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1739 (1): 5–25. Дои:10.1016 / j.bbadis.2004.08.004. PMID  15607113.
  13. ^ а б Говиндараджан С., Гольдштейн Р.А. (май 1998 г.). «О термодинамической гипотезе сворачивания белка». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 95 (10): 5545–9. Дои:10.1073 / пнас.95.10.5545. ЧВК  20414. PMID  9576919.
  14. ^ Танфорд С. (июнь 1978 г.). «Гидрофобный эффект и организация живого вещества». Наука. 200 (4345): 1012–8. Bibcode:1978Научный ... 200.1012Т. Дои:10.1126 / science.653353. JSTOR  1746161. PMID  653353.
  15. ^ Шарададеви А., Шивакамасундари С., Нагарадж Р. (июнь 2005 г.). «Амфипатические альфа-спирали в белках: результаты анализа структуры белков». Белки. 59 (4): 791–801. Дои:10.1002 / prot.20459. PMID  15822124.