Врожденная устойчивость к ВИЧ - Innate resistance to HIV

У небольшой части людей наблюдается частичное или явно полное врожденная устойчивость к ВИЧ, вирус, вызывающий СПИД.[1] Основной механизм - мутация гена, кодирующего CCR5, который действует как корецептор для ВИЧ. По оценкам, доля людей с той или иной формой устойчивости к ВИЧ составляет менее 10%.[2][3][4]

История

В 1994 г. Стивен Крон стал первым человеком, у которого была обнаружена полная устойчивость к ВИЧ во всех проведенных тестах, несмотря на то, что партнеры были инфицированы вирусом.[5][6] Устойчивость Крона была результатом отсутствия рецептора, который предотвращал заражение ВИЧ. CD4 присутствуют на внешней стороне белых кровяных телец. Отсутствие таких рецепторов или, скорее, их укорочение до состояния неработоспособности известно как мутация дельта 32.[7] Эта мутация связана с группами людей, которые были подвержены риску заражения ВИЧ, но остались неинфицированными, например, с некоторыми потомками ВИЧ-положительных матерей, работниками здравоохранения и секс-работниками.[8]

В начале 2000 года исследователи обнаружили небольшую группу секс-работников в Найроби, Кения которые, по оценкам, имели половые контакты с 60–70 ВИЧ-инфицированными клиентами в год без признаков инфекции.[9] У этих секс-работников не было обнаружено дельта-мутации, поэтому ученые полагают, что другие факторы могут создать генетическую устойчивость к ВИЧ.[8] Исследователи из Агентство общественного здравоохранения Канады определили 15 белков, уникальных для этих свободных от вирусов секс-работников.[10] Однако позднее было обнаружено, что некоторые секс-работники заразились вирусом, что привело к Оксфордский университет исследовательница Сара Роуленд-Джонс считает, что постоянное воздействие является необходимым условием для поддержания иммунитета.[11]

Удаление CCR5

C-C хемокиновый рецептор 5 типа, также известный как CCR5 или же CD195, это белок на поверхности белые кровяные клетки который участвует в иммунная система поскольку он действует как рецептор за хемокины. Это процесс, с помощью которого Т-клетки привлекаются к определенным тканям и органам-мишеням. Многие штаммы ВИЧ использовать CCR5 в качестве корецептора для проникновения и заражения клеток-хозяев. Некоторые люди несут мутация известный как CCR5-Δ32 в CCR5 ген, защищая их от этих штаммов ВИЧ.

У людей CCR5 ген, кодирующий белок CCR5, является расположен на короткое (p) рука на позиции 21 на хромосома 3. В когортном исследовании, проведенном с июня 1981 по октябрь 2016 года, изучалась корреляция между делецией дельта 32 и устойчивостью к ВИЧ, и было обнаружено, что гомозиготный носители мутации дельта 32 устойчивы к М-тропные штаммы из ВИЧ-1 инфекция.[12] Определенные группы населения унаследовали Дельта 32 мутация, приводящая к генетическая делеция части гена CCR5.[13][14][15][16][17][18]

Мутация TNPO3

В 2019 году было обнаружено, что мутация TNPO3 это причина типа 1F мышечная дистрофия конечностей (LGMD1F), также вызывает врожденную устойчивость к ВИЧ-1.[19] Известно, что ген TNP03 участвует в транспортировке вируса в инфицированные клетки. Образцы крови из семьи, пораженной LGMD1F, показали устойчивость к ВИЧ-инфекции. В то время как делеция CCR5Δ32 блокирует проникновение вирусных штаммов, которые используют CCR5 рецептора, мутация TNPO3, вызывающая LGMD1F, блокирует CXCR4 рецептора, что делает его эффективным в отношении различных штаммов ВИЧ-1, благодаря ВИЧ-тропизм.

Цитотоксические Т-лимфоциты

Цитотоксические Т-лимфоциты (CTL) обеспечивают защитную реакцию против ВИЧ при постоянном контакте с вирусом. Выявлено, что у секс-работников эти CTL содержатся в слизистой оболочке половых органов, что предотвращает распространение ВИЧ при гетеросексуальной передаче. Создавая защитный барьер, CTL становятся неэффективными, когда происходит сбой в контакте с ВИЧ, что приводит к возможности того, что CTL могут быть только индикатором других генетических сопротивлений к ВИЧ, таких как иммуноглобулин А ответы во влагалищных жидкостях.[8][20]

Африканские нечеловеческие приматы

Было обнаружено, что у шимпанзе в африканских странах СПИД развивается медленнее, чем у людей. Эта устойчивость возникает не из-за способности приматов контролировать вирус значительно более эффективным способом, чем у людей, а из-за отсутствия тканей, созданных в организме, которые обычно передают ВИЧ в СПИД. Шимпанзе тоже не хватает CD4 Т-клетки и активация иммунной системы, необходимая для распространения ВИЧ.[20]

Создание генетической устойчивости

Пока антиретровирусная терапия (АРТ) замедлило прогрессирование ВИЧ среди пациентов, генная терапия благодаря исследованиям стволовых клеток дали устойчивость к ВИЧ. Один из методов генетической модификации - это манипулирование гемопоэтические стволовые клетки, который заменяет гены ВИЧ искусственными частицами, которые прикрепляются к хромосомам. Образуются пептиды, которые предотвращают слияние ВИЧ с клетками-хозяевами и, следовательно, останавливают распространение инфекции.[21] Еще один метод, использованный лабораторией Кием, - выпуск нуклеаза цинкового пальца (ZFN), который определяет определенные участки ДНК, которые вызывают разрыв двойной спирали. Эти ZFN использовались для нацеливания на CCR5, чтобы удалить белок, что остановило течение инфекции.[21]

В качестве альтернативы генной терапии можно использовать такие лекарства, как маравирок (MVC) используется для связывания с частицами CCR5, блокируя проникновение ВИЧ в клетку. Хотя MVC не эффективен со всеми типами, было доказано, что он снижает распространение ВИЧ посредством монотерапии, а также комбинированной терапии с АРТ. MVC - единственный препарат, связывающий CCR5, одобренный для использования Управление по контролю за продуктами и лекарствами, то Европейская комиссия, и Министерство здравоохранения Канады.[22]

Устойчивость к ВИЧ как фактор окружающей среды

Хотя дельта-мутация предотвращает ВИЧ в определенных группах населения, она практически не оказывает никакого влияния на здоровых людей и инфицированных ВИЧ среди населения Ирана. Это связано с тем, что люди гетерозиготны по мутации, которая не позволяет дельта-мутации эффективно препятствовать проникновению ВИЧ в иммунные клетки.[23]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Scutti S (20 ноября 2014 г.). «Почему некоторые люди обладают естественным иммунитетом к ВИЧ». Медицинский ежедневник. Получено 2015-01-20.
  2. ^ Кольцо Т (07.09.2012). «Есть ли у кого-нибудь иммунитет к ВИЧ?». HIVPlusMag. Получено 2015-01-20.
  3. ^ Нолен С (27.05.2007). «Остаться в живых: женщины, невосприимчивые к СПИДу». хранитель. Получено 2015-01-20.
  4. ^ Angelle A (21 июля 2010 г.). «Иммунитет к ВИЧ: как они это делают?». LiveScience. Получено 2015-01-20.
  5. ^ Сингх М. (21 сентября 2013 г.). «В жизни человек, имеющий иммунитет к ВИЧ, помог ученым бороться с вирусом». NPR.org. Получено 2015-01-20.
  6. ^ Грин Дж (13.06.2014). «Человек, невосприимчивый к СПИДу». NYMag.com. Получено 2015-01-20.
  7. ^ «В жизни человек, имеющий иммунитет к ВИЧ, помог ученым бороться с вирусом». NPR.org. Получено 2018-10-28.
  8. ^ а б c Мармор М., Герцмарк К., Томас С.М., Халкитис П.Н., Фоглер М. (январь 2006 г.). «Устойчивость к ВИЧ-инфекции». Журнал городского здоровья. 83 (1): 5–17. Дои:10.1007 / s11524-005-9003-8. ЧВК  1539443. PMID  16736351.
  9. ^ Альтман Л.К. (3 февраля 2000 г.). "Новая загадка СПИДа: проститутки, оставшиеся невосприимчивыми". Нью-Йорк Таймс. Получено 2015-01-20.
  10. ^ Блэквелл Т (13 февраля 2012 г.). «Блэквелл о здоровье: исследователи из Монреаля выяснили, почему некоторые проститутки избегают ВИЧ». Национальная почта. Получено 2015-01-20. Агентство общественного здравоохранения Канады идентифицировало 15 белков, уникальных для этих безвирусных проституток
  11. ^ «Проститутки теряют иммунитет к ВИЧ». Новости BBC. 1999. Получено 2015-01-20.
  12. ^ Руис-Матеос Э., Таранкон-Диез Л., Альварес-Риос А.И., Домингес-Молина Б., Дженебат М., Пулидо И., Абад М.А., Муньос-Фернандес М.А., Леал М. (февраль 2018 г.). «Связь гетерозиготной делеции CCR5Δ32 с выживаемостью при ВИЧ-инфекции: когортное исследование». Антивирусные исследования. 150: 15–19. Дои:10.1016 / j.antiviral.2017.12.002. PMID  29221798.
  13. ^ де Сильва Э., депутат Штумпфа (декабрь 2004 г.). «ВИЧ и аллель устойчивости к CCR5-Delta32». Письма о микробиологии FEMS. 241 (1): 1–12. Дои:10.1016 / j.femsle.2004.09.040. PMID  15556703.
  14. ^ Хюттер Г., Новак Д., Мосснер М., Ганепола С., Мюссиг А., Аллерс К., Шнайдер Т., Хофманн Дж., Кючерер К., Блау О, Блау И. В., Хофманн В. К., Тиль Э. (февраль 2009 г.). «Долгосрочный контроль ВИЧ с помощью трансплантации стволовых клеток CCR5 Delta32 / Delta32». Медицинский журнал Новой Англии. 360 (7): 692–98. Дои:10.1056 / NEJMoa0802905. PMID  19213682.
  15. ^ Аллерс К., Хюттер Дж., Хофманн Дж., Лодденкемпер С., Ригер К., Тиль Е., Шнайдер Т. (март 2011 г.). «Доказательства лечения ВИЧ-инфекции с помощью трансплантации стволовых клеток CCR5Δ32 / Δ32». Кровь. 117 (10): 2791–99. Дои:10.1182 / blood-2010-09-309591. PMID  21148083.
  16. ^ Чжэнь А, Кухня S (декабрь 2013 г.). «Генная терапия на основе стволовых клеток при ВИЧ-инфекции». Вирусы. 6 (1): 1–12. Дои:10.3390 / v6010001. ЧВК  3917429. PMID  24368413.
  17. ^ Кей М.А., Уокер Б.Д. (март 2014 г.). «Инженерия клеточной устойчивости к ВИЧ». Медицинский журнал Новой Англии. 370 (10): 968–99. Дои:10.1056 / NEJMe1400593. PMID  24597871.
  18. ^ Тебас П., Штейн Д., Тан В.В., Франк I, Ван С.К., Ли Джи, Спратт С.К., Суроски Р.Т., Гедлин М.А., Никол Джи, Холмс М.С., Грегори П.Д., Андо Д.Г., Калос М., Коллман Р.Г., Биндер-Шолль Дж., Плеса Г., Хванг В.Т., Левин Б.Л., Швейцария, июнь (март 2014 г.). «Редактирование генов CCR5 в аутологичных Т-лимфоцитах CD4 людей, инфицированных ВИЧ». Медицинский журнал Новой Англии. 370 (10): 901–10. Дои:10.1056 / NEJMoa1300662. ЧВК  4084652. PMID  24597865.
  19. ^ Родригес-Мора С., Де Вит Ф, Гарсиа-Перес Дж., Бермехо М., Лопес-Уэртас М.Р., Матеос Э., Марти П., Роча С., Вигон Л., Христос Ф, Дебизер З, Хесус Вилчес Дж, Койрас М., Альками Дж. ( Август 2019 г.). «Мутация гена Transportin 3, которая вызывает мышечную дистрофию 1F пояса конечностей, индуцирует защиту от инфекции ВИЧ-1». PLoS Патогены. 15 (8): e1007958. Дои:10.1371 / journal.ppat.1007958. ЧВК  6715175. PMID  31465518.
  20. ^ а б Heeney JL, Dalgleish AG, Weiss RA (июль 2006 г.). «Истоки ВИЧ и эволюция устойчивости к СПИДу». Наука. 313 (5786): 462–66. Дои:10.1126 / science.1123016. PMID  16873637.
  21. ^ а б Герман Дж. (18 апреля 2016 г.). «Генная терапия и стратегии редактирования генома для устойчивости к ВИЧ» (PDF). В центре внимания науки. Онкологический исследовательский центр Фреда Хатчинсона. 6 (4): 1–3.
  22. ^ Woollard SM, Kanmogne GD (01.10.2015). «Маравирок: обзор его использования при ВИЧ-инфекции и за ее пределами». Дизайн, разработка и терапия лекарств. 9: 5447–68. Дои:10.2147 / DDDT.S90580. ЧВК  4598208. PMID  26491256.
  23. ^ Heydarifard Z, Tabarraei A, Moradi A (2017). «Полиморфизмы в CCR5Δ32 и риск заражения ВИЧ-1 на юго-востоке Каспийского моря, Иран». Маркеры заболеваний. 2017: 4190107. Дои:10.1155/2017/4190107. ЧВК  5676439. PMID  29209099.

внешняя ссылка