MUL1 - MUL1
Митохондриальная E3 убиквитин протеинлигаза 1 (MUL1) - это фермент что у людей кодируется MUL1 ген на хромосоме 1. Этот фермент локализуется в внешняя митохондриальная мембрана, где он регулирует митохондриальный морфология и апоптоз несколькими путями, включая Акт, JNK, и NF-κB.[5][6][7] Его проапопотическая функция, таким образом, вовлекает его в рак и Болезнь Паркинсона.[7][8]
Структура
Ген
Ген MUL1 кодирует одну из лигаз убиквитина E3. Человеческий ген MUL1 имеет 5 экзонов и расположен в полосе хромосомы 1p36.12.[9]
Протеин
Человеческий белок митохондриальная E3 убиквитин протеин-лигаза 1 имеет размер ~ 40 кДа и состоит из 352 аминокислот.[7][10][11] Рассчитанная теоретическая pI этого белка составляет 7,28.[12] MUL1 содержит кольцевые домены на обоих своих N-концевой и C-терминал, которые оба подвергаются цитозоль.[6] С-концевой домен безымянного пальца гомологичен таковому в ИПД членов семьи и ответственных за ее E3 лигаза Мероприятия.[7] В дополнение к этим кольцевым доменам MUL1, как предполагается, будет иметь два митохондриальных трансмембранный спирали, причем первый домен служит основным якорем для остальной части экспонированного белка.[6][13] Хотя в нем отсутствует консервативный N-концевой сигнальный пептид или митохондриальный последовательность нацеливания, его трансмембранные домены, как наблюдали, влияют на его доставку и встраивание в митохондриальную мембрану.[10][13]
Функция
Экспонаты слабые Убиквитин-протеинлигаза E3 Мероприятия. Убиквитинлигазы Е3 принимают убиквитин от фермента, конъюгированного с убиквитином Е2, в форме тиоэфир а затем напрямую передать убиквитин к целевым субстратам. Может убиквитинировать AKT1 преимущественно по Lys-284, включая полиубиквитинирование, связанное с Lys-48, и, по-видимому, участвует в регуляции Акт сигнализация путем нацеливания фосфорилированный Акт к протеосомный деградация.[14] Предлагается преимущественно действовать в качестве СУМО E3-лигаза в физиологических концентрациях.[5] Закреплен в внешняя митохондриальная мембрана.[6] Играет роль в контроле над митохондриальный морфология. Способствует фрагментации митохондрий и влияет на локализацию митохондрий.[5][6] Функция может подразумевать его способность сумоилировать DNM1L.[5] Было замечено, что он перемещается между митохондриями и пероксисома, где он также может помочь регулировать деление пероксисом.[6] Подавляет рост клеток.[7] При сверхэкспрессии активирует JNK через MAP3K7 / TAK1 и индуцирует зависимые от каспазы апоптоз.[7] Участвует в модуляции врожденная иммунная защита против вирусов путем подавления DDX58 -зависимый противовирусный ответ. Может опосредовать сумоилирование DDX58 и нарушать его полиубиквитинирование.[11][13] Также можно активировать NF-κB инициировать митохондрии-в-ядро сигнализация под напряжением.[7]
Клиническое значение
Как упоминалось выше, MUL1 кодирует фермент, расположенный на внешняя митохондриальная мембрана, где он регулирует митохондриальный морфология и апоптоз.[5][6][7] В частности, этот фермент выполняет проапоптотические функции.
Апоптозная клетка претерпевает структурные изменения, включая сжатие клетки, образование пузырей плазматической мембраны, ядерную конденсацию и фрагментацию ДНК и ядро. Затем следует фрагментация на апоптотические тельца, которые быстро удаляются фагоциты, тем самым предотвращая воспалительный отклик.[15] Это способ гибели клеток, определяемый характерными морфологическими, биохимическими и молекулярными изменениями. Сначала он был описан как «усадочный некроз», а затем этот термин был заменен на апоптоз, чтобы подчеркнуть его противоположную роль. митоз в кинетике тканей. На более поздних стадиях апоптоза вся клетка становится фрагментированной, образуя ряд апоптотических тел, связанных с плазматической мембраной, которые содержат ядерные и / или цитоплазматические элементы. Ультраструктурный вид некроз Совершенно иначе, основными признаками которого являются набухание митохондрий, разрушение плазматической мембраны и распад клеток. Апоптоз встречается во многих физиологический и патологический процессы. Он играет важную роль во время эмбриональный развитие как запрограммированная гибель клеток и сопровождает множество нормальных инволюционных процессов, в которых оно служит механизмом для удаления «нежелательных» клеток.
Хотя MUL1 сильно экспрессируется в большинстве тканей человека в нормальных условиях, обнаружено, что он отсутствует в раковых клетках, полученных из легкое, печень, двоеточие, и почка. Это наблюдение предполагает, что антиапоптотический MUL1 служит супрессором опухолей и, таким образом, подавляется в раковых клетках.[7]
Эксперименты в дрозофила и системы млекопитающих показывают, что MUL1 связывает и убиквитинилирует митофузин, что затем позволяет ему косвенно регулировать путь PINK1 / parkin. Таким образом, этот белок может спасти фенотипы PINK1 или проявление у мышей с нокаутом паркина, что объясняет, почему наблюдалась лишь незначительная дофаминергическая дегенерация нейронов или изменения морфологии митохондрий. Таким образом, MUL1 является многообещающей терапевтической мишенью для лечения болезни Паркинсона.[8]
Mul1 также участвует в качестве модулятора противовирусной передачи сигналов.[13] MUL1 локализован в митохондриях, где он взаимодействует с митохондриальной антивирусной передачей сигналов и катализирует RIG-I посттрансляционные модификации, которые ингибируют передачу сигналов RIG-I-зависимыми клетками. Соответственно, истощение MUL1 усиливает опосредованный RIG-I ядерный фактор-каппа B (NF-κB ) и интерферон (IFN ) β-репортерная активность. Кроме того, истощение MUL1 усиливает противовирусный ответ и увеличивает провоспалительное действие. цитокины следующая контрольная проба с РНК-миметиком поли I: C и вирусом Сендай. Таким образом, предполагается, что MUL1 является новым регулятором противовирусного ответа, зависимого от рецептора RIG-I, который в противном случае функционирует для ограничения воспаление.[13] Кроме того, как регулятор вирусно-индуцированного интерферон производство и провоспалительный цитокин индукции, MUL1 функционирует через митохондриальные противовирусные сигнальные белки, подавляя РИГ-1 -индуцирует передачу сигналов и опосредует противовирусный и воспалительный ответ клетки.[13]
Взаимодействия
MUL1 известен взаимодействовать с:
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000090432 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000041241 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б c d е ж Braschi E, Zunino R, McBride HM (июль 2009 г.). «MAPL - это новая митохондриальная лигаза SUMO E3, которая регулирует деление митохондрий». Отчеты EMBO. 10 (7): 748–54. Дои:10.1038 / embor.2009.86. ЧВК 2727426. PMID 19407830.
- ^ а б c d е ж грамм Neuspiel M, Schauss AC, Braschi E, Zunino R, Rippstein P, Rachubinski RA, Andrade-Navarro MA, McBride HM (январь 2008 г.). «Отобранный груз транспорт из митохондрий в пероксисомы опосредуется везикулярными переносчиками». Текущая биология. 18 (2): 102–8. Дои:10.1016 / j.cub.2007.12.038. PMID 18207745.
- ^ а б c d е ж грамм час я j k Чжан Б., Хуанг Дж., Ли Х.Л., Лю Т., Ван Й.Й, Уотерман П., Мао А.П., Сюй Л.Г., Чжай З., Лю Д., Маррак П., Шу Х.В. (сентябрь 2008 г.). «GIDE - это митохондриальная убиквитинлигаза E3, которая вызывает апоптоз и замедляет рост». Клеточные исследования. 18 (9): 900–10. Дои:10.1038 / кр.2008.75. ЧВК 3156110. PMID 18591963.
- ^ а б c Юн Дж, Пури Р., Ян Х, Лиццио М.А., Ву Ц., Шэн Чж, Го М. (4 июня 2014 г.). «MUL1 действует параллельно пути PINK1 / паркин в регуляции митофузина и компенсирует потерю PINK1 / паркин». eLife. 3: e01958. Дои:10.7554 / elife.01958. ЧВК 4044952. PMID 24898855.
- ^ «Ген Entrez: митохондриальная E3 убиквитин-протеинлигаза 1 MUL1».
- ^ а б Ли В., Бенгтсон М.Х., Ульбрих А., Мацуда А., Редди В.А., Орт А., Чанда С.К., Баталов С., Жоазейро, Калифорния (23 января 2008 г.). «Общегеномная и функциональная аннотация убиквитинлигаз E3 человека идентифицирует MULAN, митохондриальный E3, который регулирует динамику органелл и передачу сигналов». PLOS ONE. 3 (1): e1487. Дои:10.1371 / journal.pone.0001487. ЧВК 2198940. PMID 18213395.
- ^ а б "Uniprot: Q969V5 - MUL1_HUMAN".
- ^ Козловский, Л.П. (21 октября 2016 г.). «IPC - Калькулятор изоэлектрической точки». Биология Директ. 11 (1): 55. Дои:10.1186 / s13062-016-0159-9. ЧВК 5075173. PMID 27769290. Архивировано из оригинал 29 апреля 2013 г.. Получено 21 марта 2020.
- ^ а б c d е ж Дженкинс К., Ху Дж. Дж., Сэдлер А., Пиганис Р., Ван Д., Борг Н. А., Хьеррилд К., Гулд Дж., Томас Б. Дж., Нагли П., Герцог П. Дж., Мэнселл А. (апрель 2013 г.). «Локализованный в митохондриях MUL1 - новый модулятор противовирусной передачи сигналов». Иммунология и клеточная биология. 91 (4): 321–30. Дои:10.1038 / icb.2013.7. PMID 23399697.
- ^ Bae S, Kim SY, Jung JH, Yoon Y, Cha HJ, Lee H, Kim K, Kim J, An IS, Kim J, Um HD, Park IC, Lee SJ, Nam SY, Jin YW, Lee JH, An S (Май 2012 г.). «Akt отрицательно регулируется лигазой MULAN E3». Клеточные исследования. 22 (5): 873–85. Дои:10.1038 / cr.2012.38. ЧВК 3343661. PMID 22410793.
- ^ Керр Дж. Ф., Уилли А. Х., Карри А. Р. (август 1972 г.). «Апоптоз: основное биологическое явление с широким спектром влияния на кинетику тканей». Британский журнал рака. 26 (4): 239–57. Дои:10.1038 / bjc.1972.33. ЧВК 2008650. PMID 4561027.