NPC1 - NPC1
Болезнь Ниманна-Пика, тип С1 (NPC1) заболевание мембраны белок который опосредует внутриклеточный трафик холестерина у млекопитающих. У человека белок кодируется NPC1 ген (расположение хромосомы 18q11).[5][6]
Функция
NPC1 был идентифицирован как ген, который при мутации приводит к Болезнь Ниманна-Пика, тип C. Болезнь Ниманна-Пика, тип C, представляет собой редкое нейровисцеральное нарушение накопления липидов, возникающее в результате аутосомно-рецессивно наследуемых мутаций потери функции в NPC1 или NPC2. Это нарушает внутриклеточный транспорт липидов, что приводит к накоплению липидных продуктов в поздних эндосомах и лизосомах. Приблизительно у 95% пациентов с NPC обнаруживаются мутации в гене NPC1.
NPC1 кодирует предполагаемый интегральный мембранный белок содержащий последовательность мотивов согласуется с ролью во внутриклеточном транспорте холестерин пост-лизосомный направления.[5][7]
Клиническое значение
Ожирение
Мутации в гене NPC1 прочно связаны с ожирение.[8] Полногеномное ассоциативное исследование выявило мутации NPC1 как фактор риска детского ожирения и патологического ожирения у взрослых, а также 1416 человек из контрольной группы с нормальным весом соответствующего возраста.[8] Мутации в NPC1 также коррелировали с обычным набором веса в популяции. Предыдущие исследования на мышах показали, что ген NPC1 играет роль в контроле аппетита, поскольку у мышей с нефункционирующим геном NPC1 наблюдается поздняя потеря веса и плохое потребление пищи. Вариант гена NPC1 может составлять около 10 процентов всех случаев детского ожирения и около 14 процентов случаев патологического ожирения у взрослых.[8]
ВИЧ-СПИД
Пути холестерина играют важную роль на нескольких этапах во время ВИЧ-1 цикл заражения. Слияние, вхождение, сборка и почкование ВИЧ-1 происходят в микродоменах, обогащенных холестерином, которые называются липидные рафты. Дополнительный белок ВИЧ-1, Неф, как было показано, индуцирует многие гены, участвующие в биосинтезе холестерина и гомеостазе. Пути внутриклеточного транспорта холестерина, опосредованные NPC1, необходимы для эффективного производства ВИЧ-1.[9][10]
Вирус Эбола
Переносчик холестерина Ниманна-Пика C1 (NPC1) человека, по-видимому, необходим для Вирус Эбола инфекция: серия независимых исследований представила доказательства того, что вирус Эбола проникает в клетки человека после связывания с NPC1.[11][12] Когда клетки из Выбор Ниманна Тип C пациенты, у которых отсутствует этот переносчик, подвергались воздействию вируса Эбола в лаборатории, клетки выживали и казались непроницаемыми для вируса, что также указывает на то, что Эбола полагается на NPC1 для проникновения в клетки.[12] В тех же исследованиях описаны аналогичные результаты с Марбургский вирус, еще один филовирус, показывая, что ему тоже нужен NPC1 для входа в клетки.[11][12] В одном из исследований было показано, что NPC1 имеет решающее значение для филовирус вход, потому что он опосредует инфекцию, напрямую связываясь с вирусный конверт гликопротеин.[12] Более позднее исследование подтвердило выводы, что NPC1 является критическим филовирус рецептор, который опосредует инфекцию, связываясь непосредственно с вирусный конверт гликопротеин и второй лизосомный домен NPC1 опосредует это связывание.[13]
В одном из оригинальных исследований малая молекула было показано, что он подавляет заражение вирусом Эбола, предотвращая связывание гликопротеина вируса с NPC1.[12][14] В другом исследовании было показано, что мыши, гетерозиготные по NPC1, защищены от летального заражения адаптированным к мышам вирусом Эбола.[11] Вместе эти исследования предполагают, что NPC1 может быть потенциальной терапевтической мишенью для противовирусного препарата Эбола.
Механизмы в патологии
В модели мыши, несущей основную мутацию для Ниманн-Пик болезнь типа С1 в белке NPC1, экспрессия Регуляторный фактор гена миелина (MRF) значительно снизился.[15] MRF это фактор транскрипции критически важны для развития и поддержки миелиновые оболочки.[16] Следовательно, нарушение созревания олигодендроцитов и процесса миелинизации может быть основным механизмом неврологического дефицита.[15]
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000141458 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000024413 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б «Ген Энтреза: NPC1 болезнь Ниманна-Пика, тип С1».
- ^ Carstea ED, Polymeropoulos MH, Parker CC, Detera-Wadleigh SD, O'Neill RR, Patterson MC и др. (Март 1993 г.). «Связь болезни Ниманна-Пика типа C с хромосомой 18 человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 90 (5): 2002–4. Дои:10.1073 / пнас.90.5.2002. ЧВК 46008. PMID 8446622.
- ^ Carstea ED, Morris JA, Coleman KG, Loftus SK, Zhang D, Cummings C и др. (Июль 1997 г.). «Ген болезни Ниманна-Пика С1: гомология медиаторам гомеостаза холестерина». Наука. 277 (5323): 228–31. Дои:10.1126 / science.277.5323.228. PMID 9211849.
- ^ а б c Meyre D, Delplanque J, Chèvre JC, Lecoeur C, Lobbens S, Gallina S и др. (Февраль 2009 г.). «Полногеномное исследование ассоциации с ранним началом и патологическим ожирением у взрослых выявило три новых локуса риска в европейских популяциях». Природа Генетика. 41 (2): 157–9. Дои:10,1038 / нг.301. PMID 19151714. S2CID 11218794.
- ^ Тан И., Лиао И.К., Коулман Э.М., Бротон Р.С., Хилдрет Дж. Э. (август 2009 г.). «Дефицит белка С-1 типа Ниманна-Пика препятствует высвобождению вируса иммунодефицита человека типа 1 и приводит к накоплению Gag в поздних эндосомальных / лизосомных компартментах». Журнал вирусологии. 83 (16): 7982–95. Дои:10.1128 / JVI.00259-09. ЧВК 2715784. PMID 19474101.
- ^ Коулман Э.М., Уокер Т.Н., Хилдрет Дж. Э. (январь 2012 г.). «Потеря белков 1 и 2 типа С по Ниману Пика значительно увеличивает инфекционность ВИЧ и связана с накоплением Gag ВИЧ и холестерина в поздних эндосомах / лизосомах». Журнал вирусологии. 9 (1): 31. Дои:10.1186 / 1743-422X-9-31. ЧВК 3299633. PMID 22273177.
- ^ а б c Каретт Дж.Э., Раабен М., Вонг А.С., Герберт А.С., Оберностерер Г., Малхеркар Н. и др. (Август 2011 г.). «Для проникновения вируса Эбола необходим переносчик холестерина Niemann-Pick C1». Природа. 477 (7364): 340–3. Дои:10.1038 / природа10348. ЧВК 3175325. PMID 21866103. Сложить резюме – Нью-Йорк Таймс.
- ^ а б c d е Côté M, Misasi J, Ren T, Bruchez A, Lee K, Filone CM и др. (Август 2011 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы показывают, что C1 Ниманна-Пика важен для заражения вирусом Эбола». Природа. 477 (7364): 344–8. Дои:10.1038 / природа10380. ЧВК 3230319. PMID 21866101. Сложить резюме – Нью-Йорк Таймс.
- ^ Миллер Э. Х., Оберностерер Г., Раабен М., Герберт А. С., Деффье М. С., Кришнан А. и др. (Апрель 2012 г.). «Для проникновения вируса Эбола требуется запрограммированное хозяином распознавание внутриклеточного рецептора». Журнал EMBO. 31 (8): 1947–60. Дои:10.1038 / emboj.2012.53. ЧВК 3343336. PMID 22395071.
- ^ Флемминг А. (сентябрь 2011 г.). «Ахиллесова пята проникновения вируса Эбола». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 10 (10): 731. Дои:10.1038 / nrd3568. PMID 21959282. S2CID 26888076.
- ^ а б Ян X, Лукас Дж., Витт М., Ври А., Хюбнер Р., Фрех М. и др. (Декабрь 2011 г.). «Снижение экспрессии регуляторного фактора гена миелина у мышей Ниманна-Пика типа C 1». Метаболическое заболевание головного мозга. 26 (4): 299–306. Дои:10.1007 / s11011-011-9263-9. PMID 21938520. S2CID 26878522.
- ^ Кеннинг М., Джексон С., Хэй К.М., Фальшивый С., Килпатрик Т.Дж., Уиллингем М., Эмери Б. (сентябрь 2012 г.). «Фактор регуляции гена миелина необходим для поддержания идентичности миелина и зрелых олигодендроцитов во взрослой ЦНС». Журнал неврологии. 32 (36): 12528–42. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.1069-12.2012. ЧВК 3752083. PMID 22956843.
дальнейшее чтение
- Vanier MT, Suzuki K (январь 1998 г.). «Последние достижения в освещении болезни Ниманна-Пика C». Патология головного мозга. 8 (1): 163–74. Дои:10.1111 / j.1750-3639.1998.tb00143.x. PMID 9458174. S2CID 10300500.
- Liscum L, Klansek JJ (апрель 1998 г.). «Болезнь Ниманна-Пика типа C». Текущее мнение в липидологии. 9 (2): 131–5. Дои:10.1097/00041433-199804000-00009. PMID 9559270.
- Моррис JA, Carstea ED (декабрь 1998 г.). «Болезнь Ниманна-Пика C: неправильное обращение с холестерином». Молекулярная медицина сегодня. 4 (12): 525–31. Дои:10.1016 / S1357-4310 (98) 01374-4. PMID 9866822.
- Гарвер WS, Heidenreich RA (август 2002 г.). «Белки Niemann-Pick C и транспортировка холестерина через позднюю эндосомальную / лизосомную систему». Современная молекулярная медицина. 2 (5): 485–505. Дои:10.2174/1566524023362375. PMID 12125814.
- Грир В.Л., Ридделл Д.К., Байерс Д.М., Уэлч Дж. П., Жируард Г.С., Воробей С.М. и др. (Июль 1997 г.). «Связывание болезни Ниманна-Пика типа D с той же областью хромосомы 18 человека, что и болезнь Ниманна-Пика типа C». Американский журнал генетики человека. 61 (1): 139–42. Дои:10.1086/513899. ЧВК 1715879. PMID 9245994.
- Грир В.Л., Ридделл Д.К., Гиллан Т.Л., Жируард Г.С., Воробей С.М., Байерс Д.М. и др. (Июль 1998 г.). «Форма Новой Шотландии (тип D) болезни Ниманна-Пика вызывается трансверсией G3097 -> T в NPC1». Американский журнал генетики человека. 63 (1): 52–4. Дои:10.1086/301931. ЧВК 1377252. PMID 9634529.
- Watari H, Blanchette-Mackie EJ, Dwyer NK, Glick JM, Patel S, Neufeld EB и др. (Февраль 1999 г.). «Белок Ниманна-Пика C1: обязательные роли N-концевых доменов и нацеливания на лизосомы в мобилизации холестерина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 96 (3): 805–10. Дои:10.1073 / пнас.96.3.805. ЧВК 15306. PMID 9927649.
- Пател С.К., Суреш С., Кумар У., Ху С.Й., Куни А., Бланшетт-Маки Э.Дж. и др. (Февраль 1999 г.). «Локализация белка С1 Ниманна-Пика в астроцитах: последствия для нейрональной дегенерации при болезни Ниманна-Пика типа С». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 96 (4): 1657–62. Дои:10.1073 / pnas.96.4.1657. ЧВК 15549. PMID 9990080.
- Моррис Дж. А., Чжан Д., Коулман К. Г., Нэгл Дж., Пентчев П. Г., Карстя Е. Д. (август 1999 г.). «Геномная организация и анализ полиморфизма человеческого гена Ниманна-Пика C1». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 261 (2): 493–8. Дои:10.1006 / bbrc.1999.1070. PMID 10425213.
- Ямамото Т., Нанба Э, Ниномия Х, Хигаки К., Танигучи М., Чжан Х. и др. (1999). «Мутации гена NPC1 у японских пациентов с болезнью Ниманна-Пика типа C». Генетика человека. 105 (1–2): 10–6. Дои:10.1007 / s004390051057. PMID 10480349.
- Грир В.Л., Добсон М.Дж., Жируард Г.С., Байерс Д.М., Ридделл Д.К., Нойманн П.Е. (ноябрь 1999 г.). «Мутации в NPC1 подчеркивают консервативный NPC1-специфический богатый цистеином домен». Американский журнал генетики человека. 65 (5): 1252–60. Дои:10.1086/302620. ЧВК 1288277. PMID 10521290.
- Миллат Дж., Марсаис С., Рафи М.А., Ямамото Т., Моррис Дж. А., Пентчев П. Г. и др. (Ноябрь 1999 г.). «Болезнь Ниманна-Пика C1: замена I1061T является частым мутантным аллелем у пациентов западноевропейского происхождения и коррелирует с классическим ювенильным фенотипом». Американский журнал генетики человека. 65 (5): 1321–9. Дои:10.1086/302626. ЧВК 1288284. PMID 10521297.
- Дэвис Дж. П., Иоанну Ю. А. (август 2000 г.). «Топологический анализ белка С1 Ниманна-Пика показывает, что ориентация мембраны предполагаемого стерин-чувствительного домена идентична таковой у 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА редуктазы и белка, активирующего расщепление белка, связывающего регуляторный элемент стерола». Журнал биологической химии. 275 (32): 24367–74. Дои:10.1074 / jbc.M002184200. PMID 10821832.
- Миллат Дж., Марсаис С., Томасетто С., Чик К., Фенсом А. Х., Харзер К. и др. (Июнь 2001 г.). «Болезнь Ниманна-Пика C1: корреляция между мутациями NPC1, уровнями белка NPC1 и фенотипами подчеркивает функциональное значение предполагаемого стерин-чувствительного домена и богатой цистеином люминальной петли». Американский журнал генетики человека. 68 (6): 1373–85. Дои:10.1086/320606. ЧВК 1226124. PMID 11333381.
- Sun X, Marks DL, Park WD, Wheatley CL, Puri V, O'Brien JF и др. (Июнь 2001 г.). «Обнаружение варианта С по Ниману-Пику путем измененного переноса сфинголипидов и корреляции с мутациями в определенном домене NPC1». Американский журнал генетики человека. 68 (6): 1361–72. Дои:10.1086/320599. ЧВК 1226123. PMID 11349231.
внешняя ссылка
- NPC1 + белок, + человек в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
- Fight NPC, веб-сайт, посвященный предоставлению информации и ресурсов по лечению болезни Ниманна – Пика типа C
- Фонд Hide & Seek для исследований лизосомальных заболеваний
Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.