PON1 - PON1

PON1
PDB 1v04 EBI.jpg
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыPON1, ESA, MVCD5, PON, параоксоназа 1
Внешние идентификаторыMGI: 103295 ГомолоГен: 68058 Генные карты: PON1
Расположение гена (человек)
Хромосома 7 (человек)
Chr.Хромосома 7 (человек)[1]
Хромосома 7 (человек)
Геномное расположение PON1
Геномное расположение PON1
Группа7q21.3Начните95,297,676 бп[1]
Конец95,324,532 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE PON1 206344 в формате fs.png

PBB GE PON1 206345 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

5444

18979

Ансамбль

ENSG00000005421

ENSMUSG00000002588

UniProt

P27169

P52430

RefSeq (мРНК)

NM_000446

NM_011134

RefSeq (белок)

NP_000437

NP_035264

Расположение (UCSC)Chr 7: 95.3 - 95.32 МбChr 6: 5.17 - 5.19 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Параоксоназа и арилэстераза 1 в сыворотке крови (PON1) также известный как Эстераза , гомоцистеин тиолактоназа или сывороточная арилдиалкилфосфатаза 1 является фермент что у людей кодируется PON1 ген.[5] Параоксоназа 1 имеет эстераза и, более конкретно параоксоназа Мероприятия.[6] Сывороточный PON1 обнаружен у всех изученных на данный момент видов млекопитающих, но не присутствует в сыворотке крови птиц, рыб и рептилий или насекомых. PON1 является первым обнаруженным членом мультигенного семейства, также содержащего PON2 и PON3, гены которых расположены рядом друг с другом на 7-й хромосоме.

Структура

Человеческий PON1 представляет собой гликопротеин, состоящий из 354 аминокислот и имеющий молекулярную массу 43000 Дальтон, который связан с липопротеин высокой плотности (ЛПВП, «хороший холестерин») в кровотоке. Сывороточный PON1 секретируется в основном печенью, хотя локальный синтез происходит в нескольких тканях, а белок PON1 обнаруживается почти во всех тканях. Рентгеновская кристаллография показал, что структура PON1 представляет собой 6 лопастной винт с уникальной конструкцией крышки, закрывающей активный сайт отрывок, который позволяет ассоциацию с HDL.[7][8][9]

Функция

PON1 отвечает за гидролиз органофосфат пестициды и нервно-паралитические газы. Полиморфизмы в гене PON1 существенно влияют на каталитическую способность фермента.[10]

PON1 (параоксоназа 1) также является основным анти-атеросклеротический компонент липопротеин высокой плотности (HDL).[11][12] Ген PON1 активируется PPAR-γ, что увеличивает синтез и высвобождение параоксоназа 1 фермент из печени, уменьшающий атеросклероз.[13]

«Натуральные» субстраты для PON1 кажутся лактоны.[14] Тем не менее, PON1 превратился в чрезвычайно беспорядочный фермент, способный гидролизовать широкий спектр субстратов, таких как лактоны (включая ряд важных фармацевтических агентов, таких как статины), глюкуронидные препараты, тиолактоны, арилэфиры, циклические карбонаты, фосфорорганические пестициды и нервно-паралитические газы. такие как зарин, зоман и VX, эфиры эстрогена и перекиси липидов (окисленный липиды).

Генетика

PON1 у человека кодируется геном PON1, который расположен на длинном плече хромосомы 7.[15] Хотя известно множество модуляторов PON1 в питании, образе жизни и фармацевтике.,[16][17] Безусловно, наибольшее влияние на уровни активности PON1, которые могут различаться более чем в 40 раз у разных людей, оказывают генетические полиморфизмы PON1.[8] Полиморфизм кодирующей области PON1-Q192R определяет влияние субстрата на активность. Некоторые субстраты, например параоксон гидролизуется быстрее R-изоформой, в то время как другие, такие как диазоксон и липид-пероксиды, гидролизуются быстрее Q-изоформой.[8] Полиморфизмы как кодирующей области PON1-L55M, так и промоторной области PON1-T-108C связаны с разными концентрациями в сыворотке и, следовательно, с различными активностями. Аллель 55L приводит к значительно более высоким уровням мРНК PON1 и сывороточного белка и, следовательно, к активности по сравнению с аллелем 55M.[16][17] Аллель -108C имеет большую промоторную активность, чем аллель -108T, что приводит к различной активности в сыворотке.[16][17]

Распределение полиморфизмов PON1 зависит от этнической принадлежности. Частота аллеля PON1-192R увеличивается по мере удаления от Европы популяции, частота у кавказцев с 15-30% увеличивается до 70-90% у жителей Дальнего Востока и Африки к югу от Сахары.[18] На юге США у афроамериканцев в пять раз больше шансов быть РР, чем у кавказцев.[19] Напротив, аллель PON1-55M гораздо реже встречается в популяциях восточных и чернокожих африканцев по сравнению с европейцами и чрезвычайно редок или отсутствует в некоторых популяциях, например. Тайцы. Эти этнические различия в распределении SNP могут привести к большим различиям в активности между популяциями.[18]

Клиническое значение

PON1 был впервые обнаружен благодаря его способности гидролизовать и, следовательно, детоксифицировать фосфорорганические соединения, которые широко используются в качестве пестицидов и нервно-паралитических газов. Несмотря на десятилетия исследований, только сейчас становится ясно, что PON1 защищает людей от острых и хронических вредных воздействий этих соединений.[20][21] Низкая активность ПОН1 у детей может повысить их восприимчивость к органофосфатам.

Окисленные липиды являются основной причиной воспаления и ответственны за инициирование и / или распространение нескольких воспалительных заболеваний, включая атеросклероз (болезнь сердца и инсульт), диабет, заболевания печени и почек, ревматические заболевания, заболевания глаз (дегенерация желтого пятна), рак. и ВИЧ-инфекция[нужна цитата ]. Благодаря своей способности разрушать окисленные липиды, PON1, по-видимому, играет определенную роль во всех этих заболеваниях. Однако наибольший исследовательский интерес представляет роль PON1 при атеросклерозе, где, благодаря своей способности удалять вредные окисленные липиды, PON1 защищает от развития атеросклероза.[22] Окисленные полиненасыщенные жирные кислоты (особенно в окисленный липопротеин низкой плотности ) форма лактон -подобные структуры, являющиеся субстратами PON.[23]

PON1 также защищает от бактериальной инфекции, разрушая бактериальные сигнальные молекулы, которые заставляют грамотрицательные бактерии вторгаться в ткани человека и образовывать колонии, таким образом, PON1 способствует врожденному иммунитету организма.[24]

Недавно было высказано предположение, что PON1 играет роль в здоровом старении, однако механизм в настоящее время неизвестен.[25]

Активность PON1 у младенцев ниже, чем у взрослых. Исследование американских детей мексиканского происхождения показало, что активность PON1 увеличилась в 3,5 раза от рождения до семи лет.[26]

Связи между полиморфизмом гена PON1 и восприимчивостью к болезни Паркинсона в китайской популяции не обнаружено.[27]

Примечания

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000005421 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000002588 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ Primo-Parmo SL, Sorenson RC, Teiber J, La Du BN (май 1996 г.). «Ген параоксоназы / арилэстеразы в сыворотке крови человека (PON1) является одним из членов мультигенного семейства». Геномика. 33 (3): 498–507. Дои:10.1006 / geno.1996.0225. PMID  8661009.
  6. ^ van Himbergen TM, ван Титс LJ, Roest M, Stalenhoef AF (февраль 2006 г.). «История PON1: как фермент, гидролизующий органофосфат, становится игроком в сердечно-сосудистой медицине». Нидерландский медицинский журнал. 64 (2): 34–8. PMID  16517986.
  7. ^ Харел М., Ахарони А., Гайдуков Л., Брумштейн Б., Херсонский О., Мегед Р., Двир Х., Равелли Р. Б., Маккарти А., Токер Л., Силман И., Сассман Д. Л., Тауфик Д. С. (май 2004 г.). «Структура и эволюция сывороточного семейства параоксоназ детоксицирующих и антиатеросклеротических ферментов». Структурная и молекулярная биология природы. 11 (5): 412–9. Дои:10.1038 / nsmb767. PMID  15098021. S2CID  52874893.
  8. ^ а б c Макнесс Б., Даррингтон П.Н., Макнесс М.И. (сентябрь 1998 г.). «Параоксоназа сыворотки человека». Общая фармакология. 31 (3): 329–36. Дои:10.1016 / с0306-3623 (98) 00028-7. PMID  9703197.
  9. ^ Дикин С.П., Джеймс Р.В. (ноябрь 2004 г.). «Генетические факторы и факторы окружающей среды, модулирующие сывороточные концентрации и активность антиоксидантного фермента параоксоназы-1». Клиническая наука. 107 (5): 435–47. Дои:10.1042 / CS20040187. PMID  15265000. S2CID  18754293.
  10. ^ Коста LG, Коул ТБ, Виталон А, Ферлонг CE (февраль 2005 г.). «Измерение статуса параоксоназы (PON1) как потенциального биомаркера предрасположенности к токсичности фосфорорганических соединений». Clinica Chimica Acta; Международный журнал клинической химии. 352 (1–2): 37–47. Дои:10.1016 / j.cccn.2004.09.019. PMID  15653099.
  11. ^ Getz GS, Рирдон, Калифорния (июнь 2004 г.). «Параоксоназа, кардиозащитный фермент: продолжающиеся проблемы». Текущее мнение в липидологии. 15 (3): 261–7. Дои:10.1097/00041433-200406000-00005. PMID  15166781. S2CID  23497678.
  12. ^ Mackness M, Mackness B (ноябрь 2004 г.). «Параоксоназа 1 и атеросклероз: что важнее - ген или белок?». Свободная радикальная биология и медицина. 37 (9): 1317–23. Дои:10.1016 / j.freeradbiomed.2004.07.034. PMID  15454272.
  13. ^ Хатиб Дж., Гантман А., Крейтенберг А. Дж., Авирам М., Фурман Б. (январь 2010 г.). «Экспрессия параоксоназы 1 (PON1) в гепатоцитах регулируется полифенолами граната: роль в пути PPAR-гамма». Атеросклероз. 208 (1): 119–25. Дои:10.1016 / j.atherosclerosis.2009.08.051. PMID  19783251.
  14. ^ Херсонский О., Тауфик Д.С. (апрель 2005 г.). «Исследования структуры-реактивности сывороточной параоксоназы PON1 позволяют предположить, что ее естественной активностью является лактоназа». Биохимия. 44 (16): 6371–82. Дои:10.1021 / bi047440d. PMID  15835926.
  15. ^ Кленденнинг Дж. Б., Хумберт Р., Грин Э. Д., Вуд С., Травер Д., Ферлонг К. Э. (август 1996 г.). «Структурная организация гена PON1 человека». Геномика. 35 (3): 586–9. Дои:10.1006 / geno.1996.0401. PMID  8812495.
  16. ^ а б c Коста LG, Виталоне А, Коул ТБ, Ферлонг CE (февраль 2005 г.). «Модуляция активности параоксоназы (ПОН1)». Биохимическая фармакология. 69 (4): 541–50. Дои:10.1016 / j.bcp.2004.08.027. PMID  15670573.
  17. ^ а б c Schrader C, Graeser AC, Huebbe P, Wagner AE, Rimbach G (февраль 2012 г.). «Аллилизотиоцианат как потенциальный индуктор параоксоназы-1 - исследования на культивируемых гепатоцитах и ​​на мышах». IUBMB Life. 64 (2): 162–8. Дои:10.1002 / iub.587. PMID  22131196. S2CID  26735383.
  18. ^ а б Ла Ду Би (1992). «Параоксоназа / арилэстераза сыворотки человека». В Kalow W (ред.). Фармакогенетика метаболизма лекарственных средств. Нью-Йорк: Pergamon Press. С. 51–91.
  19. ^ МакДэниел CY, Дейл МБ, Уиллс RW, Chambers HW, Chambers JE (декабрь 2014 г.). «Полиморфизм параоксоназы 1 в популяции Миссисипи США как возможные биомаркеры активности ферментов, связанных с восприимчивостью к болезни». Биохимическая генетика. 52 (11–12): 509–23. Дои:10.1007 / s10528-014-9663-8. PMID  25027835. S2CID  16649798.
  20. ^ Коста LG, Джордано Дж., Коул Т. Б., Марсиллах Дж., Ферлонг CE (май 2013 г.). «Параоксоназа 1 (PON1) как генетическая детерминанта предрасположенности к токсичности фосфорорганических соединений». Токсикология. 307: 115–22. Дои:10.1016 / j.tox.2012.07.011. ЧВК  3516631. PMID  22884923.
  21. ^ Макнесс М., Макнесс Б. (2014). «Актуальные аспекты исследования параоксоназы-1». В Комода Т (ред.). Справочник ЛПВП: биологические функции и клиническое значение (Второе изд.). Амстердам: Academic Press. ISBN  978-0-12-407867-3.
  22. ^ Коста Л.Г., Коул Т.Б., Ярвик Г.П., Ферлонг С.Е. (2003). «Функциональный геномный полиморфизм параоксоназы (PON1): влияние на чувствительность к пестицидам, сердечно-сосудистые заболевания и метаболизм лекарств». Ежегодный обзор медицины. 54: 371–92. Дои:10.1146 / annurev.med.54.101601.152421. PMID  12525679.
  23. ^ Чистяков Д.А., Мельниченко А.А., Орехов А.Н., Бобрышев Ю.В. (2017). «Сердечно-сосудистые заболевания, связанные с параоксоназом и атеросклерозом». Биохимия. 132: 19–27. Дои:10.1016 / j.biochi.2016.10.010. PMID  27771368.
  24. ^ Camps J, Pujol I, Ballester F, Joven J, Simó JM (апрель 2011 г.). «Параоксоназы как потенциальные агенты против биопленки: их связь с сигналами кворума у ​​грамотрицательных бактерий». Противомикробные препараты и химиотерапия. 55 (4): 1325–31. Дои:10.1128 / AAC.01502-10. ЧВК  3067127. PMID  21199929.
  25. ^ Lee YS, Park CO, Noh JY, Jin S, Lee NR, Noh S, Lee JH, Lee KH (сентябрь 2012 г.). «Нокдаун экспрессии параоксоназы 1 влияет на старение эндотелиальных клеток микрососудов кожи человека». Экспериментальная дерматология. 21 (9): 682–7. Дои:10.1111 / j.1600-0625.2012.01555.x. PMID  22897574. S2CID  12440057.
  26. ^ Хуэн К., Харли К., Брэдман А., Эскенази Б., Голландия Н. (апрель 2010 г.). «Продольные изменения ферментативной активности PON1 у мексиканско-американских матерей и детей с различными генотипами и гаплотипами». Токсикология и прикладная фармакология. 244 (2): 181–9. Дои:10.1016 / j.taap.2009.12.031. ЧВК  2846980. PMID  20045427.
  27. ^ Ван Дж., Лю З. (ноябрь 2000 г.). «Отсутствует связь между полиморфизмом гена параоксоназы 1 (PON1) и восприимчивостью к болезни Паркинсона у населения Китая». Двигательные расстройства. 15 (6): 1265–7. Дои:10.1002 / 1531-8257 (200011) 15: 6 <1265 :: AID-MDS1034> 3.0.CO; 2-0. PMID  11104219.

дальнейшее чтение

  • Ферлонг CE, Коста LG, Хассет С., Рихтер Р. Дж., Сандстрем Дж. А., Адлер Д. А., Disteche CM, Омецински С. Дж., Чаплин С., Крабб Дж. У. (июнь 1993 г.). «Параоксоназы человека и кролика: очистка, клонирование, секвенирование, картирование и роль полиморфизма в детоксикации фосфорорганических соединений». Химико-биологические взаимодействия. 87 (1–3): 35–48. Дои:10.1016 / 0009-2797 (93) 90023-П. PMID  8393745.
  • Ферлонг CE, Коул ТБ, Ярвик GP, Коста LG (май 2002 г.). «Фармакогеномные аспекты полиморфизма параоксоназ». Фармакогеномика. 3 (3): 341–8. Дои:10.1517/14622416.3.3.341. PMID  12052142.
  • Макнесс Б., Даррингтон П.Н., Макнесс М.И. (август 2002 г.). «Семейство генов параоксоназы и ишемическая болезнь сердца». Текущее мнение в липидологии. 13 (4): 357–62. Дои:10.1097/00041433-200208000-00002. PMID  12151850. S2CID  22912885.
  • Коста LG, Коул ТБ, Ферлонг CE (2003). «Полиморфизмы параоксоназы (ПОН1) и их значение в клинической токсикологии органофосфатов». Журнал токсикологии. Клиническая токсикология. 41 (1): 37–45. Дои:10.1081 / CLT-120018269. PMID  12645966. S2CID  46233526.
  • Ферлонг К.Э., Коул Т.Б., Ярвик Г.П., Петтан-Брюер К., Гейсс Г.К., Рихтер Р.Дж., Ши Д.М., Твард А.Д., Лусис А.Дж., Коста LG (август 2005 г.). «Роль статуса параоксоназы (PON1) в чувствительности к пестицидам: генетические и временные детерминанты». Нейротоксикология. 26 (4): 651–9. Дои:10.1016 / j.neuro.2004.08.002. PMID  16112327.