Филогенетические инварианты - Phylogenetic invariants

Филогенетический инварианты^[1] являются полиномиальными отношениями между частотами различных паттернов сайтов в идеализированной ДНК множественное выравнивание последовательностей. Они прошли серьезное обучение в области биоматематика, и их можно использовать для выбора топологий филогенетических деревьев в эмпирической обстановке. Основное преимущество филогенетические инварианты по сравнению с другими методами филогенетической оценки, такими как максимальная вероятность или же Байесовский MCMC Анализ заключается в том, что инварианты могут дать информацию о дереве, не требуя оценки длин ветвей параметров модели. Идея использования филогенетических инвариантов была независимо введена Джеймсом Кавендером и Йозеф Фельзенштейн^[2] и по Джеймс А. Лейк^[3] в 1987 г.

На данный момент количество программ, позволяющих анализировать эмпирические наборы данных с использованием инвариантов, ограничено. Однако филогенетические инварианты могут предоставить решения других проблем филогенетики, и по этой причине они представляют собой область активных исследований. Фельзенштейн^[4] Лучше всего это сформулировал, когда сказал: «Инварианты заслуживают внимания не из-за того, что они делают для нас сейчас, а из-за того, к чему они могут привести в будущем». (стр.390)

Если мы рассмотрим множественное выравнивание последовательностей с т таксоны и отсутствие пробелов или недостающих данных (т.е. идеализированное выравнивание множественных последовательностей) всего 4^т возможные шаблоны сайта. Например, существует 256 возможных шаблонов сайтов для четырех таксонов (ж_AAAA, ж_AAAC, ж_AAAG, … ж_TTTT), который можно записать в виде вектора. Этот вектор частоты шаблона узла имеет 255 степеней свободы, потому что в сумме частоты должны быть равны единице. Однако любой набор частот паттернов сайтов, возникший в результате определенного процесса эволюции последовательности на определенном дереве, должен подчиняться множеству ограничений. и поэтому имеют гораздо меньше степеней свободы. Таким образом, должны быть полиномы, включающие те частоты, которые принимают значение нуля, если последовательности ДНК были сгенерированы на определенном дереве с учетом определенного модель замещения.

Инварианты - это формулы для ожидаемых частот паттернов, а не наблюдаемых частот паттернов. Когда они вычисляются с использованием наблюдаемых частот паттернов, мы обычно обнаруживаем, что они не равны точно нулю, даже если модель и топология дерева верны. Проверяя, являются ли такие многочлены для различных деревьев «почти нулевыми» при оценке по наблюдаемой частоте шаблонов в реальных последовательностях данных, можно сделать вывод, какое дерево лучше всего объясняет данные.

Некоторые инварианты являются прямым следствием симметрии в модели замещения нуклеотидов, и они будут принимать нулевое значение независимо от топологии лежащего в основе дерева. Например, если мы предположим Модель эволюции последовательностей Джукса-Кантора и ожидаемое дерево из четырех таксонов:

${ displaystyle f_ {ACAT} -f_ {CGCA} = 0}$

Это простой результат того факта, что базовые частоты ограничены равными в рамках модели Джукса-Кантора. Таким образом, они называются инварианты симметрии. Приведенное выше уравнение является лишь одним из большого количества инвариантов симметрии для модели Джукса-Кантора; Фактически, для этой модели существует 241 инвариант симметрии.

Инварианты симметрии для модели эволюции ДНК Джукса-Кантора (адаптировано из Felsenstein 2004^[4])

Категория шаблона сайта	Пример шаблона сайта	Количество типов узоров	Количество паттернов	Всего инвариантов, которые приводят
4x	xxxx (например, AAAA, CCCC, ...)	1	4	3
3х, 1г	xxxy (например, AAAC, AACA, ...)	4	12	44
2x, 2 года	xxyy (например, AACC, ACCA, ...)	3	12	33
2x, 1г, 1z	xxyz (например, AACG, ACGA, ...)	6	24	138
1x, 1г, 1з, 1н	xyzw (например, ACGT, CGTA, ...)	1	24	23
Итоги =		15		241

Инварианты симметрии не филогенетические по своей природе; они принимают ожидаемое значение нуля независимо от топологии дерева. Однако можно определить, соответствует ли конкретное множественное выравнивание последовательностей модели эволюции Джукса-Кантора (т. Е. Путем тестирования, присутствуют ли паттерны сайтов соответствующих типов в равных количествах). Также возможны более общие тесты для наилучшего соответствия модели с использованием инвариантов. Например, Kedzierska et al. 2012 г.^[5] использовали инварианты, чтобы установить наиболее подходящую модель из определенного набора моделей.

Модели эволюции ДНК протестировано с использованием Kedzierska et al. (2012)^[5] метод инвариантов

Аббревиатура модели	Полное название модели
JC69 *	Юкс-Кантор
K80 *	Кимура двухпараметрический
K81 *	Кимура трехпараметрический
SSM (CS05)	Модель для конкретной пряди
GMM	Общая марковская модель

Звездочка после моделей JC69, K80 и K81 используется, чтобы подчеркнуть неоднородный характер моделей, которые можно исследовать с помощью инвариантов. Эти неоднородные модели включают широко используемые модели непрерывного времени JC69, K80 и K81 в качестве подмоделей. SSM (пряди-специфическая модель^[6] или CS05^[7]) является обобщенной неоднородной версией модели HKY (Хасегава-Кишино-Яно)^[8] ограничено равным распределением пар оснований A, T и C, G в каждом узле дерева и никаких предположений относительно стабильного базового распределения. Все вышеперечисленные модели являются подмоделями общей марковской модели.^[9] (GMM). Возможность выполнять тесты с использованием неоднородных моделей представляет собой главное преимущество методов инвариантов по сравнению с более часто используемыми методами максимального правдоподобия для тестирования филогенетических моделей.

Филогенетические инварианты, которые определяются как подмножество инвариантов, принимающих нулевое значение только тогда, когда последовательности были (или не были) сгенерированы в определенной топологии, вероятно, будут наиболее полезными инвариантами для филогенетических исследований. .

Линейные инварианты Лейка

Инварианты Лейка (которые он назвал «эволюционной экономией») являются прекрасным примером филогенетических инвариантов. Инварианты Лейка включают квартеты, два из которых (неправильные топологии) дают нулевые значения, а один дает значение больше нуля. Это можно использовать для построения теста, основанного на следующем инвариантном соотношении, которое выполняется для двух неверных деревьев, когда сайты развиваются в соответствии с двухпараметрической моделью эволюции последовательностей Кимуры:

${ displaystyle f_ {1133} + f_ {1234} = f_ {1233} + f_ {1134}}$

Индексы этих частот паттернов участков указывают на основания, оцененные относительно основания в первом таксоне (который мы называем таксоном A). Если база 1 - это пурин, то основание 2 - это другой пурин, а основания 3 и 4 - пиримидины. Если основание 1 представляет собой пиримидин, то основание 2 представляет собой другой пиримидин и. основания 3 и 4 - пурины.

Назовем три возможных квартетных дерева T_Икс [Т_Икс есть ((A, B), (C, D)); в формат newick ], Т_Y [Т_Y есть ((A, C), (B, D)); в формате newick], а T_Z [Т_Z есть ((A, D), (B, C)); в формате newick]. Мы можем вычислить три значения из данных, чтобы определить лучшую топологию с учетом данных:

${ displaystyle X = N_ {1133} -N_ {1233} -N_ {1134} + N_ {1234}}$

${ displaystyle Y = N_ {1313} -N_ {1323} -N_ {1314} + N_ {1324}}$

${ displaystyle Z = N_ {1331} -N_ {1332} -N_ {1341} + N_ {1342}}$

Лейк разбил эти ценности на «термин, похожий на скупость» (${ displaystyle P = N_ {1133} + N_ {1234}}$ для T_Икс) "фоновый термин" (${ displaystyle B = N_ {1233} + N_ {1134}}$ для T_Икс) и предлагает проверку на отклонение от нуля путем вычисления ${ Displaystyle чи ^ {2} = (P-B) ^ {2} / (P + B)}$ и выполнение χ² тест с одним степень свободы. Подобный χ² тесты могут быть выполнены для Y и Z. Если одно из трех значений значительно отличается от нуля, соответствующая топология является наилучшей оценкой филогении. Преимущество использования инвариантов Лейка относительно максимального правдоподобия или присоединение соседа двухпараметрических расстояний Кимуры состоит в том, что инварианты должны выполняться независимо от параметров модели, длины ветвей или паттернов неоднородности скорости между сайтами.

Как и ожидалось для любого филогенетического метода, основанного на двухпараметрической модели Кимуры, филогенетическая оценка с использованием инвариантов Лейка несовместима, когда модель, которая генерировала данные, сильно нарушает двухпараметрическую модель Кимуры; Джон Хюльсенбек и Дэвид Хиллис обнаружили, что инварианты Лейка согласованы во всем пространстве длин ветвей, которое они исследовали в классическом исследовании.^[10] которые исследовали методы филогенетической оценки. Однако они также обнаружили, что инварианты Лейка очень неэффективны (необходимы большие объемы данных, чтобы сойтись на правильном дереве). Эта неэффективность заставила большинство эмпириков отказаться от использования инвариантов Лейка.

Современные подходы с использованием филогенетических инвариантов

Низкая эффективность инвариантов Лейка отражает тот факт, что он использовал ограниченный набор генераторов для филогенетических инвариантов. Casanellas et al.^[11] представили методы для получения гораздо большего набора генераторов данных ДНК, что привело к разработке методов инвариантов, которые столь же эффективны, как и методы максимального правдоподобия.^[12] Некоторые из этих методов имеют практическую реализацию для анализа наборов эмпирических данных.

Эрикссон^[13] предложил метод инвариантов для общей марковской модели, основанный на разложение по сингулярным числам (SVD) матриц, генерируемых «сглаживанием» нуклеотидов, связанных с каждым из листьев (то есть частотного спектра паттерна сайта). Для каждой топологии создаются разные матрицы выравнивания. Однако сравнение исходного метода SVD Эрикссона (ErikSVD) с объединением соседей и подходом максимального правдоподобия, реализованным в ФИЛИП программа dnaml были перепутаны; ErikSVD уступает двум другим методам при использовании с смоделированными данными, но, по-видимому, работает лучше, чем dnaml, когда применяется к набору эмпирических данных по млекопитающим на основе раннего выпуска данных из КОДИРОВАТЬ проект. Оригинальный метод ErikSVD был усовершенствован Фернандес-Санчесом и Касанельясом,^[14] предложившего нормализацию они назвали Эриком + 2. Исходный метод ErikSVD является статистически непротиворечивым (он сходится на истинном дереве по мере приближения эмпирического распределения к теоретическому); нормализация Erik + 2 улучшает производительность метода для конечных наборов данных. Реализовано в программном комплексе ПАУП * как вариант для метода SVDquartets.

«Скванглы» (sтохастический quartet tуглы^[15]) представляет собой еще один пример метода инвариантов^[16] Это было реализовано в программном пакете, который удобно использовать с наборами эмпирических данных. Сквангл позволяет выбрать один из трех возможных квартетов при условии, что последовательности ДНК эволюционировали в соответствии с общим принципом. Марковская модель; Затем квартеты можно собрать с помощью метода супердерева. Есть три квадрата, которые можно использовать для различения квартетов, которые можно обозначить как q₁(е), q₂(f), и q₃(f) (f - вектор из 256 элементов, содержащий частотный спектр сайта). Каждый q имеет 66 744 члена, и вместе они удовлетворяют линейному соотношению q₁ + q₂ + q₃ = 0 (т.е. до линейной зависимости всего два q значения). Каждый возможный квартет имеет разные ожидаемые значения для q₁, q₂, и q₃:

Ожидаемые значения для q₁, q₂, и q₃ (адаптировано из Holland et al.2013 г.^[16])

Топология дерева (формат newick)	Квартет	E(q1)	E(q2)	E(q3)
((А, В), (В, D));	AB | CD (или 12 | 34)	0	-ты	ты
((А, С), (В, D));	AC | BD (или 13 | 24)	v	0	-v
((A, D), (B, C));	AD | BC (или 14 | 23)	-ш	ш	0

Ожидаемые значения q₁, q₂, и q₃ все равны нулю на звездной топологии (квартет с нулевой внутренней длиной ветви). Для практичности Holland et al.^[16] использовал наименьших квадратов решить для q значения. Эмпирические испытания метода скванглов были ограничены.^[16][17] но они кажутся многообещающими.

Рекомендации