RAD18 - RAD18
E3 убиквитин-протеинлигаза RAD18 является фермент что у людей кодируется RAD18 ген.[5][6][7]
Функция
Белок, кодируемый этим геном, очень похож на С. cerevisiae Белок восстановления повреждений ДНК Rad18. Дрожжевой Rad18 функционирует посредством взаимодействия с Rad6, который представляет собой убиквитин-конъюгированный фермент, необходимый для пострепликационной репарации поврежденной ДНК. Подобно своему дрожжевому аналогу, этот белок способен взаимодействовать с человеческим гомологом дрожжевого белка Rad6 через консервативный мотив безымянного пальца. Мутация этого мотива приводит к дефектной репликации поврежденной ультрафиолетом ДНК и гиперчувствительности к множественным мутагенам.[7]
Модели животных
Модельные организмы были использованы при изучении RAD18 функция. А условный нокаутирующая мышь линия, называемая Rad18tm1a (EUCOMM) Wtsi,[8] был создан как часть EUCOMM программа - высокопроизводительная мутагенез проект по созданию и распространению моделей болезней на животных среди заинтересованных ученых - в Wellcome Trust Sanger Institute.[9][10][11][12][13] Мышей не хватает Rad18 не имели существенных дефектов жизнеспособности или плодородие,[14][15] поэтому самцы и самки животных прошли стандартизованный фенотипический скрининг для определения последствий удаления.[10][16][17]
| Характеристика | Фенотип |
|---|---|
| Гомозигота жизнеспособность | Нормальный |
| Плодородие | Нормальный |
| Масса тела | Аномальный[18] |
| Тревога | Нормальный |
| Неврологический осмотр | Нормальный |
| Сила захвата | Нормальный |
| Горячая тарелка | Нормальный |
| Дисморфология | Нормальный[19] |
| Косвенная калориметрия | Аномальный[20] |
| Тест толерантности к глюкозе | Нормальный |
| Слуховой ответ ствола мозга | Нормальный |
| DEXA | Аномальный[21] |
| Рентгенография | Нормальный |
| Температура тела | Нормальный |
| Морфология глаза | Нормальный |
| Клиническая химия | Нормальный |
| Плазма иммуноглобулины | Нормальный |
| Гематология | Нормальный |
| Лимфоциты периферической крови | Нормальный |
| Микроядерный тест | Аномальный |
| Вес сердца | Нормальный |
| Эпидермис хвоста цельный | Нормальный |
| Гистопатология кожи | Нормальный |
| Сальмонелла инфекция | Нормальный[22] |
| Citrobacter инфекция | Нормальный[23] |
| Все тесты и анализы от[16][24] |
Было проведено двадцать пять испытаний и четыре значимых. фенотипы было сообщено:[17]
- Мутант у самцов мышей уменьшилось масса тела в сравнении с дикого типа контрольные мыши.
- Мутантные самцы мышей показали повышенную активность, VO2 и Расход энергии, определяется по непрямая калориметрия.
- Двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DEXA) показал, что у мутантных мышей-самцов было снижение жир масса.
- А микроядерный тест обнаружили потенциальное увеличение Повреждение ДНК у мутантных мышей.
Также был создан нокаут в клеточной линии колоректального рака человека, HCT116.[25]
Взаимодействия
RAD18 был показан взаимодействовать с участием HLTF,[26] UBE2B[5][6] и UBE2A.[5][6]
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000070950 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск ансамбля 89: ENSMUSG00000030254 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б c Татейши С., Сакураба Й, Масуяма С., Иноуэ Х., Ямаидзуми М. (июль 2000 г.). «Дисфункция человеческого Rad18 приводит к нарушению пострепликационной репарации и гиперчувствительности к множественным мутагенам». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (14): 7927–32. Bibcode:2000PNAS ... 97.7927T. Дои:10.1073 / pnas.97.14.7927. ЧВК 16647. PMID 10884424.
- ^ а б c Xin H, Lin W, Sumanasekera W, Zhang Y, Wu X, Wang Z (июль 2000 г.). «Продукт гена RAD18 человека взаимодействует с HHR6A и HHR6B». Исследования нуклеиновых кислот. 28 (14): 2847–54. Дои:10.1093 / nar / 28.14.2847. ЧВК 102657. PMID 10908344.
- ^ а б «Ген Entrez: RAD18 гомолог RAD18 (S. cerevisiae)».
- ^ EUCOMM. "Rad18tm1a (EUCOMM) Wtsi". www.knockoutmouse.org.
- ^ Скарнес В.К., Розен Б., Вест А.П., Кутсуракис М., Бушелл В., Айер В., Мухика А.О., Томас М., Харроу Дж., Кокс Т., Джексон Д., Северин Дж., Биггс П., Фу Дж., Нефедов М., де Йонг П.Дж., Стюарт А.Ф., Брэдли А. (июнь 2011 г.). «Ресурс условного нокаута для полногеномного исследования функции генов мыши». Природа. 474 (7351): 337–42. Дои:10.1038 / природа10163. ЧВК 3572410. PMID 21677750.
- ^ а б ван дер Вейден Л., Уайт Дж. К., Адамс Д. Д., Логан Д. В. (июнь 2011 г.). «Набор инструментов генетики мышей: раскрытие функции и механизма». Геномная биология. 12 (6): 224. Дои:10.1186 / gb-2011-12-6-224. ЧВК 3218837. PMID 21722353.
- ^ Долгин Е. (июнь 2011 г.). "Библиотека мыши настроена на нокаут". Природа. 474 (7351): 262–3. Дои:10.1038 / 474262a. PMID 21677718.
- ^ Коллинз Ф.С., Россант Дж., Вурст В. (январь 2007 г.). «Мышь по всем причинам». Ячейка. 128 (1): 9–13. Дои:10.1016 / j.cell.2006.12.018. PMID 17218247. S2CID 18872015.
- ^ Auwerx J, Avner P, Baldock R, Ballabio A, Balling R, Barbacid M, Berns A, Bradley A, Brown S, Carmeliet P, Chambon P, Cox R, Davidson D, Davies K, Duboule D, Forejt J, Granucci F , Hastie N, de Angelis MH, Джексон I, Kioussis D, Kollias G, Lathrop M, Lendahl U, Malumbres M, von Melchner H, Müller W, Partanen J, Ricciardi-Castagnoli P, Rigby P, Rosen B, Rosenthal N, Скарнес Б., Стюарт А.Ф., Торнтон Дж., Токкини-Валентини Дж., Вагнер Е., Вали В., Вурст В. (сентябрь 2004 г.). «Европейское измерение программы мутагенеза генома мыши». Природа Генетика. 36 (9): 925–7. Дои:10.1038 / ng0904-925. ЧВК 2716028. PMID 15340424.
- ^ Wellcome Trust Институт Сэнгера. «Жизнеспособность данных по отлучению для Rad18». Портал ресурсов мыши. www.sanger.ac.uk.
- ^ Wellcome Trust Институт Сэнгера. «Данные о фертильности для Rad18». Портал ресурсов мыши. www.sanger.ac.uk.
- ^ а б Гердин, АК (2010). "Программа генетики Sanger Mouse: характеристика мышей с высокой пропускной способностью". Acta Ophthalmologica. 88: 925–7. Дои:10.1111 / j.1755-3768.2010.4142.x. S2CID 85911512.
- ^ а б Wellcome Trust Sanger Institute. "MGP Фенотипирование Rad18tm1a (EUCOMM) Wtsi". Портал ресурсов мыши. www.sanger.ac.uk.
- ^ «Данные о массе тела для Rad18». Wellcome Trust Институт Сэнгера.
- ^ «Данные дисморфологии для Rad18». Wellcome Trust Институт Сэнгера.
- ^ «Данные косвенной калориметрии для Rad18». Wellcome Trust Институт Сэнгера.
- ^ «Данные DEXA для Rad18». Wellcome Trust Институт Сэнгера.
- ^ "Сальмонелла данные о заражении Rad18 ". Wellcome Trust Институт Сэнгера.
- ^ "Citrobacter данные о заражении Rad18 ". Wellcome Trust Институт Сэнгера.
- ^ Портал ресурсов мыши, Институт Wellcome Trust Sanger.
- ^ Шиоми Н., Мори М, Цудзи Х, Имаи Т., Иноуэ Х, Татейши С., Ямаидзуми М., Шиоми Т. (01.01.2007). «Человеческий RAD18 участвует в репарации одноцепочечных разрывов S-фазы без моноубиквитинирования PCNA». Исследования нуклеиновых кислот. 35 (2): e9. Дои:10.1093 / нар / gkl979. ЧВК 1802632. PMID 17158148.
- ^ Унк И., Хайду И., Фатйол К., Гурвиц Дж., Юн Дж. Х., Пракаш Л., Пракаш С., Харачка Л. (март 2008 г.). «Человеческий HLTF функционирует как убиквитинлигаза для полиубиквитинирования ядерного антигена пролиферирующих клеток». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (10): 3768–73. Bibcode:2008PNAS..105.3768U. Дои:10.1073 / pnas.0800563105. ЧВК 2268824. PMID 18316726.
дальнейшее чтение
- Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Ген. 138 (1–2): 171–4. Дои:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Ген. 200 (1–2): 149–56. Дои:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID 9373149.
- Малдер Л.С., Чакрабарти Л.А., Муэзинг М.А. (июль 2002 г.). «Взаимодействие интегразы ВИЧ-1 с белком репарации ДНК hRad18». Журнал биологической химии. 277 (30): 27489–93. Дои:10.1074 / jbc.M203061200. PMID 12016221.
- Никифоров А.А., Сасина Л.К., Светлова М.П., Соловьева Л.В., Оей С.Л., Брэдбери Е.М., Томилин Н.В. (2004). «Ранняя иммобилизация нуклеазы FEN1 и накопление белка hRAD18 на остановившихся вилках репликации ДНК в клетках млекопитающих». Доклады Биохимия и биофизика. 389: 122–5. Дои:10.1023 / А: 1023696425171. PMID 12856420. S2CID 2646911.
- Босолей С.А., Едриховски М., Шварц Д., Элиас Дж. Э., Виллен Дж., Ли Дж., Кон М.А., Кэнтли Л.С., Гиги С.П. (август 2004 г.). «Широкомасштабная характеристика ядерных фосфопротеинов клеток HeLa». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (33): 12130–5. Bibcode:2004ПНАС..10112130Б. Дои:10.1073 / pnas.0404720101. ЧВК 514446. PMID 15302935.
- Ватанабе К., Татейши С., Кавасудзи М., Цуримото Т., Иноуэ Х., Ямаидзуми М. (октябрь 2004 г.). «Rad18 направляет полета к сайтам остановки репликации посредством физического взаимодействия и моноубиквитинирования PCNA». Журнал EMBO. 23 (19): 3886–96. Дои:10.1038 / sj.emboj.7600383. ЧВК 522788. PMID 15359278.
- Никифоров А., Светлова М., Соловьева Л., Сасина Л., Сийно Дж., Назаров И., Брэдбери М., Томилин Н. (октябрь 2004 г.). «Индуцированное повреждением ДНК накопление белка Rad18 в остановившихся репликационных вилках в клетках млекопитающих включает фосфорилирование белка выше по течению». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 323 (3): 831–7. Дои:10.1016 / j.bbrc.2004.08.165. PMID 15381075.
- Миясе С., Татейши С., Ватанабэ К., Томита К., Судзуки К., Иноуэ Х., Ямаидзуми М. (январь 2005 г.). «Дифференциальная регуляция Rad18 посредством Rad6-зависимого моно- и полиубиквитинирования». Журнал биологической химии. 280 (1): 515–24. Дои:10.1074 / jbc.M409219200. PMID 15509568.
- Масуяма С., Татейши С., Йомогида К., Нисимуне Ю., Сузуки К., Сакураба Ю., Иноуэ Х., Огава М., Ямаидзуми М. (август 2005 г.). «Регулируемая экспрессия и динамические изменения в субядерной локализации Rad18 млекопитающих в нормальных и генотоксических условиях». Гены в клетки. 10 (8): 753–62. Дои:10.1111 / j.1365-2443.2005.00874.x. PMID 16098139. S2CID 41733250.
- Nousiainen M, Silljé HH, Sauer G, Nigg EA, Körner R (апрель 2006 г.). «Фосфопротеомный анализ митотического веретена человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 103 (14): 5391–6. Bibcode:2006PNAS..103.5391N. Дои:10.1073 / pnas.0507066103. ЧВК 1459365. PMID 16565220.
- Би X, Баркли Л. Р., Слейтер Д. М., Татейши С., Ямаидзуми М., Омори Х., Вазири С. (май 2006 г.). «Rad18 регулирует каппа ДНК-полимеразу и необходим для восстановления после ареста, опосредованного контрольной точкой S-фазы». Молекулярная и клеточная биология. 26 (9): 3527–40. Дои:10.1128 / MCB.26.9.3527-3540.2006. ЧВК 1447421. PMID 16611994.
- Lloyd AG, Tateishi S, Bieniasz PD, Муесинг М.А., Ямаидзуми М., Малдер Л.С. (май 2006 г.). «Влияние белка репарации ДНК Rad18 на вирусную инфекцию». Патогены PLOS. 2 (5): e40. Дои:10.1371 / journal.ppat.0020040. ЧВК 1463017. PMID 16710452.
- Юаса М.С., Масутани С., Хирано А., Кон М.А., Ямаидзуми М., Накатани И., Ханаока Ф. (июль 2006 г.). «Комплекс ДНК-полимеразы человека эта, содержащий Rad18, Rad6 и Rev1; протеомный анализ и нацеливание комплекса на связанную с хроматином фракцию клеток, подвергающихся остановке репликационной вилки». Гены в клетки. 11 (7): 731–44. Дои:10.1111 / j.1365-2443.2006.00974.x. PMID 16824193. S2CID 32695133.
- Босолей С.А., Виллен Дж., Гербер С.А., Раш Дж., Гиги С.П. (октябрь 2006 г.). «Вероятностный подход к высокопроизводительному анализу фосфорилирования белков и локализации сайтов». Природа Биотехнологии. 24 (10): 1285–92. Дои:10.1038 / nbt1240. PMID 16964243. S2CID 14294292.
- Олсен Дж. В., Благоев Б., Гнад Ф, Мацек Б., Кумар С., Мортенсен П., Манн М. (ноябрь 2006 г.). «Глобальная, in vivo и сайт-специфическая динамика фосфорилирования в сигнальных сетях». Ячейка. 127 (3): 635–48. Дои:10.1016 / j.cell.2006.09.026. PMID 17081983. S2CID 7827573.