ТОП1 - TOP1

ТОП1
Белок TOP1 PDB 1a31.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыТОП1, TOPI, топоизомераза (ДНК) I, ДНК-топоизомераза I
Внешние идентификаторыOMIM: 126420 MGI: 98788 ГомолоГен: 2467 Генные карты: ТОП1
Расположение гена (человек)
Хромосома 20 (человек)
Chr.Хромосома 20 (человек)[1]
Хромосома 20 (человек)
Геномное расположение для TOP1
Геномное расположение для TOP1
Группа20q12Начинать41,028,822 бп[1]
Конец41,124,487 бп[1]
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

7150

21969

Ансамбль

ENSG00000198900

ENSMUSG00000070544

UniProt

P11387

Q04750

RefSeq (мРНК)

NM_003286

NM_009408

RefSeq (белок)

NP_003277

NP_033434

Расположение (UCSC)Chr 20: 41.03 - 41.12 МбChr 2: 160,65 - 160,72 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

ДНК-топоизомераза 1 является фермент что у людей кодируется ТОП1 ген. Это ДНК-топоизомераза, фермент, который катализирует кратковременное разрушение и повторное соединение одной цепи ДНК.

Функция

Этот ген кодирует ДНК-топоизомеразу, фермент, который контролирует и изменяет топологические состояния ДНК во время транскрипции. Этот фермент катализирует временное разрушение и повторное соединение одной цепи ДНК, что позволяет разорванной цепи вращаться вокруг интактной цепи,[5] таким образом изменяя топологию ДНК. Этот ген локализован на хромосоме 20 и имеет псевдогены, расположенные на хромосомах 1 и 22.[6]

Механизм

В соответствии с обзором Champoux,[7] топоизомеразы типа IB, включая TOP1, образуют ковалентный промежуточный продукт, в котором тирозин активного центра присоединяется к 3'-фосфатному концу расщепленной цепи, а не к 5'-фосфатному концу.

Эукариотический топоизомеразы I было обнаружено, что ДНК разрывает ДНК с предпочтением последовательности нуклеотидов, которая простирается от положений -4 до -1 от разрыва. Предпочтительными нуклеотидами в цепи, которую нужно разрезать, являются 5 '- (A / T) (G / C) (A / T) T-3' с ферментом, ковалентно присоединенным к остатку -1 T, хотя иногда остаток C находится в позиции -1.

Белок TOP1 человека разделен на четыре области. В N-концевой 214 аминокислот незаменимы для расслабления суперспирализация Мероприятия in vitro и есть четыре сигналы ядерной локализации и сайты для взаимодействие с другими клеточными белками внутри N-концевого домена. За N-концевым доменом следует высококонсервативный центральный домен из 421 аминокислоты, содержащий все каталитические остатки, кроме активного сайта. тирозин. За ним следует плохо консервативный линкерный домен из 77 аминокислот. Наконец, имеется С-концевой домен из 53 аминокислот. В активный сайт Тюр 723 находится в С-концевом домене.

Как далее резюмируют Поммье и Сеол и др.,[5][8] TOP1 ломает ДНК переэтерификация реакция с использованием тирозина активного центра в качестве нуклеофил который атакует фосфодиэфирный остов ДНК. После того, как TOP1 ковалентно прикрепится к 3 'концу разорванной нити, суперспирализация ДНК релаксирует контролируемым вращением ДНК вокруг интактной цепи. Тогда 5'-гидроксильный конец разорванной цепи ДНК может обратить фосфотирозильную связь, обеспечивая высвобождение TOP1 и религия ДНК. Реакции закрывания и закрывания бывают быстрыми, и может происходить около 100 циклов в секунду.

Торможение

Основная статья: Ингибитор топоизомеразы

Кратковременно присоединенная, ковалентно связанная структура TOP1-ДНК на 3'-конце расщепленной одиночной цепи ДНК называется комплексом расщепления TOP1-ДНК или TOP1cc. TOP1cc - это конкретная цель TOP1 ингибиторы. Одним из первых ингибиторов, нацеленных на TOP1, является иринотекан. Иринотекан - аналог цитотоксического природного алкалоида камптотецин, полученный из китайского дерева Camptotheca acuminata.[9] Иринотекан особенно эффективен благодаря своему метаболический товар СН-38. Иринотекан и СН-38 действуют, улавливая подмножество комплексов расщепления TOP1-ДНК, то есть с гуанином +1 в последовательности ДНК.[5] Одна молекула иринотекана или SN-38 складывается против пар оснований, фланкирующих сайт расщепления, вызванного топоизомеразой, и отравляет (инактивирует) фермент TOP1.[5] Статья Камптотецин перечислены другие аналоги камптотецина и статья Ингибитор топоизомеразы перечисляет другие соединения, которые ингибируют TOP1.

Рак

С 1985 года TOP1 известен как мишень для лечения рака человека.[9] Аналоги камптотецина иринотекан и топотекан, которые ингибируют TOP1, являются одними из наиболее эффективных одобренных FDA противоопухолевых химиотерапевтических средств, используемых в клинической практике. Более высокая экспрессия TOP1 при немелкоклеточном раке легкого с мутантным KRAS и корреляция с выживаемостью предполагают, что ингибиторы TOP1 могут иметь повышенный эффект при введении для лечения пациентов с мутантной опухолью KRAS.[10]

Синтетическая летальность

Синтетическая летальность возникает, когда комбинация недостаточности экспрессии двух или более генов приводит к гибели клеток, тогда как дефицит только одного из этих генов этого не делает. Недостатки могут возникнуть из-за мутация, эпигенетическое изменение или ингибированием экспрессии гена.

Инактивация иринотеканом TOP1 оказывается синтетически летальной в сочетании с недостаточностью экспрессии некоторых специфических генов репарации ДНК.

Инактивация иринотеканом TOP1 была синтетически летальной из-за недостаточной экспрессии репарации ДНК. WRN ген у пациентов с раком толстой кишки.[11] В исследовании 2006 года у 45 пациентов были опухоли толстой кишки с гиперметилированный WRN ген промоутеры (замолчать WRN экспрессия), и у 43 пациентов были опухоли с неметилированным WRN промоторы генов, так что экспрессия белка WRN была высокой.[11] Иринотекан был более эффективен для пациентов с гиперметилированием. WRN промоторов (выживаемость 39,4 месяца), чем у промоторов с неметилированным WRN промоторы (выживаемость 20,7 мес). В WRN промотор гена гиперметилирован примерно в 38% колоректальный рак.[11]

Инактивация иринотеканом TOP1 может быть синтетически смертельной при недостаточной экспрессии гена репарации ДНК MRE11. Недавнее исследование было проведено с участием 1264 пациентов с раком толстой кишки III стадии.[12] Пациенты получали послеоперационное еженедельное лечение. адъювант болюс 5-фторурацил / лейковорин (FU / LV) или иринотекан + FU / LV и наблюдались в течение 8 лет. Одиннадцать процентов опухолей имели дефицит фермента репарации ДНК. MRE11 из-за делеции строки тимидинов в последовательности ДНК MRE11 ген. Добавление иринотекана к FU / LV в протоколе лечения привело к MRE11-дефицитные пациенты имеют лучшую долгосрочную выживаемость без болезней, чем пациенты с диким типом MRE11 (хотя эффект был небольшим), что указывает на некоторую степень синтетической летальности между индуцированной иринотеканом инактивацией TOP1 и MRE11 дефицит.[12]

Есть ряд доклинический исследования, указывающие на синтетическую летальность иринотекана с другими генетическими или эпигенетический Недостатки репарации ДНК, распространенные при раке. Например, ген репарации ДНК Банкомат часто гиперметилированный (замолчать) при многих раковых заболеваниях (см. гиперметилирование ATM при раке ). Исследование 2016 года показало, что низкая экспрессия белка ATM в клетках рака желудка in vitro а в модели на мышах вызывала повышенную чувствительность к инактивации иринотеканом по сравнению с клетками с высокой экспрессией ATM.[13] Это указывает на синтетическую летальность дефицита ATM с иринотеканом-опосредованным дефицитом TOP1.[13]

Другим доклиническим усилием было скрининговое исследование с целью найти соединение, которое могло бы быть синтетически летальным при дефиците N-myc, регулируемого нижестоящим геном 1 (NDRG1 ) выражение. NDRG1 является геном-супрессором метастазов при раке простаты,[14] и, по-видимому, играет роль в репарации ДНК.[15] Скрининг 3360 соединений показал, что опосредованный иринотеканом дефицит TOP1 (и еще одного соединения, цетримония бромида) проявляет синтетическую летальность с дефицитом NDRG1 в клетках рака простаты.[14]

Ремонт ДНК

Воздействие на человеческие клетки HeLA UVB облучение специфически стимулирует образование ковалентных комплексов между топоизомеразой I и ДНК.[16] Топоизомераза I играет непосредственную роль в эксцизионная репарация нуклеотидов, процесс, который устраняет вызванные ультрафиолетом B и другие повреждения ДНК.[16]

Взаимодействия

TOP1 был показан взаимодействовать с:

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000198900 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000070544 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б c d Помье Y (2013). «Применение топоизомераз: уроки и проблемы». ACS Chem. Биол. 8 (1): 82–95. Дои:10.1021 / cb300648v. ЧВК  3549721. PMID  23259582.
  6. ^ «Энтрез Ген: ТОП1 топоизомераза (ДНК) I».
  7. ^ Шампу Дж. Дж. (2001). «Топоизомеразы ДНК: структура, функция и механизм». Анну. Преподобный Biochem. 70: 369–413. Дои:10.1146 / annurev.biochem.70.1.369. PMID  11395412.
  8. ^ Соль И, Чжан Х, Помье И, Нойман К.С. (2012). «Кинетическое сцепление управляет религированием топоизомераз типа IB и определяет чувствительность к камптотецину». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 109 (40): 16125–30. Дои:10.1073 / pnas.1206480109. ЧВК  3479559. PMID  22991469.
  9. ^ а б Лю YQ, Ли У.К., Моррис-Начке С.Л., Цянь К., Ян Л., Чжу Г.Х., Ву ХБ, Чен А.Л., Чжан С.И, Нань Х, Ли К.Х. (2015). «Перспективы биологически активных производных камптотецина». Med Res Rev. 35 (4): 753–89. Дои:10.1002 / med.21342. ЧВК  4465867. PMID  25808858.
  10. ^ Надь, Адам; Понгор, Леринк Шандор; Сабо, Андраш; Сантарпиа, Мариакармела; Дьёрфи, Балаж (15.02.2017). «Сигнатура экспрессии, управляемая KRAS, имеет прогностическую силу, превосходящую статус мутации при немелкоклеточном раке легкого». Международный журнал рака. 140 (4): 930–937. Дои:10.1002 / ijc.30509. ISSN  1097-0215. ЧВК  5299512. PMID  27859136.
  11. ^ а б c Agrelo R, Cheng WH, Setien F, Ropero S, Espada J, Fraga MF, Herranz M, Paz MF, Sanchez-Cespedes M, Artiga MJ, Guerrero D, Castells A, von Kobbe C, Bohr VA, Esteller M (2006) . «Эпигенетическая инактивация гена синдрома Вернера преждевременного старения при раке человека». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 103 (23): 8822–7. Дои:10.1073 / pnas.0600645103. ЧВК  1466544. PMID  16723399.
  12. ^ а б Павелиц Т., Ренфро Л., Фостер Н. Р., Каракол А., Велш П., Лаос В. В., Грейди В. Б., Недзвецки Д., Зальц Л. Б., Бертаньолли М. М., Гольдберг Р. М., Рабинович П. С., Эмонд М., Моннат Р. Дж., Майзельс Н. (2014). «Дефицит MRE11, связанный с улучшением долгосрочной выживаемости без болезней и общей выживаемости в подгруппе пациентов с раком толстой кишки III стадии в рандомизированном исследовании CALGB 89803». PLOS ONE. 9 (10): e108483. Дои:10.1371 / journal.pone.0108483. ЧВК  4195600. PMID  25310185.
  13. ^ а б Субхаш В.В., Тан Ш., Йео М.С., Ян Ф.Л., Питала ПК, Лием Н., Кришнан В., Йонг В.П. (2016). «Экспрессия ATM предсказывает чувствительность к Велипарибу и Иринотекану при раке желудка, опосредуя независимую от P53 регуляцию клеточного цикла и апоптоза». Мол. Рак Ther. 15 (12): 3087–3096. Дои:10.1158 / 1535-7163.MCT-15-1002. PMID  27638859.
  14. ^ а б Wissing MD, Mendonca J, Kim E, Kim E, Shim JS, Kaelber NS, Kant H, Hammers H, Commes T, Van Diest PJ, Liu JO, Kachhap SK (2013). «Идентификация цетримония бромида и иринотекана как соединений с синтетической летальностью против клеток рака предстательной железы с дефицитом NDRG1». Cancer Biol. Ther. 14 (5): 401–10. Дои:10.4161 / cbt.23759. ЧВК  3672184. PMID  23377825.
  15. ^ Доминик Дж., Боуман Дж., Ли Х, Миллер Р.А., Гарсия Дж. Г. (2016). «mTOR регулирует экспрессию ферментов ответа на повреждение ДНК у долгоживущих мышей Snell dwarf, GHRKO и PAPPA-KO». Ячейка старения. 16 (1): 52–60. Дои:10.1111 / acel.12525. ЧВК  5242303. PMID  27618784.
  16. ^ а б Subramanian D, Rosenstein BS, Muller MT. Ультрафиолетовое повреждение ДНК стимулирует образование комплекса топоизомераза I-ДНК in vivo: возможная связь с репарацией ДНК. Cancer Res. 1998 1 марта; 58 (5): 976-84. PMID: 9500459
  17. ^ Лабурье Э., Росси Ф., Галлузи И.Е., Аллеманд Э., Дивита Дж., Тази Дж. (Июнь 1998 г.). «Взаимодействие между N-концевым доменом топоизомеразы I ДНК человека и аргинин-сериновым доменом ее субстрата определяет фосфорилирование фактора сплайсинга SF2 / ASF». Исследования нуклеиновых кислот. 26 (12): 2955–62. Дои:10.1093 / nar / 26.12.2955. ЧВК  147637. PMID  9611241.
  18. ^ Андерсен Ф. Ф., Танге Тё, Синнатхамби Т., Олесен Дж. Р., Андерсен К. Э., Вестергаард О., Кьемс Дж., Кнудсен Б. Р. (сентябрь 2002 г.). «Фактор сплайсинга РНК ASF / SF2 ингибирует опосредованную топоизомеразой I человека релаксацию ДНК». Журнал молекулярной биологии. 322 (4): 677–86. Дои:10.1016 / с0022-2836 (02) 00815-х. PMID  12270705.
  19. ^ а б Сюй Л., Ян Л., Хашимото К., Андерсон М., Кольхаген Г., Поммье Ю., Д'Арпа П. (2002). «Характеристика BTBD1 и BTBD2, двух похожих белков Кельча, содержащих домен BTB, которые взаимодействуют с топоизомеразой I». BMC Genomics. 3: 1. Дои:10.1186/1471-2164-3-1. ЧВК  64781. PMID  11818025.
  20. ^ Халуска П., Салим А., Эдвардс Т.К., Рубин Э.Х. (апрель 1998 г.). «Взаимодействие между N-концом человеческой топоизомеразы I и большим Т-антигеном SV40». Исследования нуклеиновых кислот. 26 (7): 1841–7. Дои:10.1093 / nar / 26.7.1841. ЧВК  147454. PMID  9512561.
  21. ^ Бхарти А. К., Олсон М. О., Куфе Д. В., Рубин Е. Х. (январь 1996 г.). «Идентификация сайта связывания нуклеолина в топоизомеразе I человека». Журнал биологической химии. 271 (4): 1993–7. Дои:10.1074 / jbc.271.4.1993. PMID  8567649.
  22. ^ Гоберт С., Складановски А., Ларсен А.К. (август 1999 г.). «Взаимодействие между p53 и ДНК-топоизомеразой I регулируется по-разному в клетках с диким типом и мутантным p53». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 96 (18): 10355–60. Дои:10.1073 / пнас.96.18.10355. ЧВК  17892. PMID  10468612.
  23. ^ Мао Й., Мель И. Р., Мюллер М. Т. (февраль 2002 г.). «Субъядерное распределение топоизомеразы I связано с продолжающейся транскрипцией и статусом p53». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 99 (3): 1235–40. Дои:10.1073 / pnas.022631899. ЧВК  122173. PMID  11805286.
  24. ^ Мао Ю., Сунь М., Десаи С.Д., Лю Л.Ф. (апрель 2000 г.). «Конъюгация SUMO-1 с топоизомеразой I: возможный ответ репарации на опосредованное топоизомеразой повреждение ДНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 97 (8): 4046–51. Дои:10.1073 / pnas.080536597. ЧВК  18143. PMID  10759568.

внешняя ссылка

  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: P11387 (ДНК-топоизомераза 1) на PDBe-KB.