BUB1 - Википедия - BUB1

BUB1
BUB1 3E7E.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыBUB1, BUB1A, BUB1L, серин / треонинкиназа митотической контрольной точки hBUB1
Внешние идентификаторыOMIM: 602452 MGI: 1100510 ГомолоГен: 37910 Генные карты: BUB1
Расположение гена (человек)
Хромосома 2 (человек)
Chr.Хромосома 2 (человек)[1]
Хромосома 2 (человек)
Геномное расположение BUB1
Геномное расположение BUB1
Группа2к13Начинать110,637,528 бп[1]
Конец110,678,063 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE BUB1 215509 s в формате fs.png

PBB GE BUB1 209642 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

699

12235

Ансамбль

ENSG00000169679

ENSMUSG00000027379

UniProt

O43683

O08901

RefSeq (мРНК)

NM_001278616
NM_001278617
NM_004336

NM_001113179
NM_009772

RefSeq (белок)

NP_001265545
NP_001265546
NP_004327

NP_001106650
NP_033902

Расположение (UCSC)Chr 2: 110.64 - 110.68 МбChr 2: 127,8 - 127,83 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Митотическая контрольная точка серин / треонин-протеинкиназа BUB1 также известный как BUB1 (почкование не ингибируется бензимидазолами 1) является фермент что у людей кодируется BUB1 ген.[5][6]

Bub1 - это серин / треониновая протеинкиназа впервые выявлено при генетическом скрининге Saccharomyces cerevisiae.[7] Белок связан с кинетохоры и играет ключевую роль в создании контрольная точка митотического веретена и конгресс хромосом. Киназа митотической контрольной точки эволюционно консервативна у таких разнообразных организмов, как Saccharomyces cerevisiae и люди. Сообщалось, что мутации с потерей функции или отсутствие Bub1 приводят к анеуплоидия, хромосомная нестабильность (CIN ) и преждевременные старение.

Структура

Bub1p содержит консервативный N-концевой регион, центральный неконсервативный регион и C-терминал домен серин / треонинкиназы.[8] N-концевая область опосредует связывание Hs-BUB1 с белком митотической кинетохоры blinkin (белок, также обычно называемый AF15q14). Последнее взаимодействие необходимо для локализации Bub1 в кинетохоре и его функции в остановке клеточного цикла, вызванной КПП шпиндельной сборки (SAC) активация.[9] Кристаллическая структура Bub1 человека выявила присутствие N-концевого тетратрикопептид домен повтора (TPR) и C-концевой домен киназы (остатки 784–1085), принимая каноническую киназную складку с двумя долями. В АТФ связывание и каталитические центры расположены на границе двух долей. N-терминальное расширение содержит три β-тяжи и α-спираль, оборачиваясь вокруг N-доли киназного домена.[10]:Рисунок 1

Субклеточное расположение

У человека Bub1 накапливается постепенно во время G1 и S фаза клеточный цикл, достигает пика при G2 / M и резко падает после митоза. В течение профаза он локализуется как один из первых белков во внешней кинетохоре, процесс, обычно участвующий в правильном митотическом времени и ответе контрольной точки на повреждение веретена.[11]

Функция

Протеинкиназа Bub1 выполняет разнообразные и разнообразные функции во время клеточного цикла, главным образом в SAC и выравнивании хромосом во время метафазы. Сеть взаимодействия белка, идентифицированная в настоящее время, также сложна (см. Рисунок 1).

Рисунок 1: Сеть взаимодействия белков человеческого Bub1.[12]

В эукариотических клетках SAC служит центральным механизмом наблюдения, гарантирующим надежную передачу хромосом следующему поколению. Несколько компонентов контролируют правильное биполярное прикрепление микротрубочек к кинетохоре, по-видимому, посредством обнаружения натяжения. Метафаза в-анафаза переход останавливается SAC до тех пор, пока одиночные кинетохоры лишены прикрепления биполярных микротрубочек, что указывает на необходимость в высокочувствительном сигнальном пути. Bub1 был заявлен как главный регулятор образования и передачи сигналов SAC. По крайней мере, тринадцать других белков (Безумный1, MAD2, MAD3 / BubR1, BUB3, Mps1 и т. д.) являются частью контрольной точки, среди которых многие были идентифицированы как взаимодействующие с Bub1.

При активации SAC Bub1 непосредственно фосфорилируется APC Коактиватор / C Cdc20.[13] Это событие фосфорилирования, вероятно, достигается в комплексе с Bub3, который сам был подвергнут предварительному фосфорилированию с помощью Bub1. Фосфорилирование Cdc20 в конечном итоге приводит к снижению активности APC / C, которая определяет переход от метафазы к анафазе. В свою очередь, APC / C, теперь в комплексе с Cdh1, также действует на Bub1, направляя его на деградацию, чтобы выйти из митоза.[14]

Кроме того, кинетохорная локализация Bub1 на ранней стадии G2 или профазы является другим аспектом функционирования SAC. Считается, что Bub1 служит платформой для набора других контрольных точек и моторных белков, таких как Mad1, Mad2, BubR1, CENP-E и PLK1 к кинетохоре.[15][16][17] Действительно, недавние данные подтверждают, что первичная роль Bub1 во время активности SAC заключается не в фосфорилировании Cdc20, а скорее в привлечении BubR1, Mad1 и Mad2.[18]

При повреждении веретена Bub1 также запускается для фосфорилирования Mad1.[19][20] приводя к диссоциации комплекса Mad1-Mad2 и тем самым делая Mad2 доступным для ингибирования Cdc20. Bub1 обычно защищает сцепление сестринских хроматидов, усиливая белок Шугошин (Sgo1 ) локализация в центромерной области. За счет привлечения фосфатазы PP2A Bub1 подавляет действие PLK1, который удаляет Sgo1 из центромеры.[21][22][23][24]

Напротив, локализация PLK1, как уже упоминалось, также зависит от активности Bub1. Исследования экстрактов Xenopus с использованием РНКи или истощения антител показали критическую функцию Bub1 в организации внутренней центромеры. Подобно своей роли в сборке кинетохор, он рекрутирует членов комплекса хромосомных пассажиров (CPC), таких как Киназа Aurora B, Survivin и INCENP. Наблюдалось прямое фосфорилирование INCENP с помощью Bub1.[25]

Опосредованное РНКи истощение человеческого Bub1 указывает на функцию в правильной метафазной конвергенции. Идентифицированные нижестоящие мишени представляют собой отдельные кинетохорные белки, как CENP-F, MCAK и упомянутый Sgo1.[18]

Последствия рака

Нарушенные митотические контрольные точки - общая черта многих видов рака у человека. Точнее, мутации в контрольной точке веретена могут привести к хромосомной нестабильности и анеуплоидии, характерной для более чем 90% всех солидных опухолей.[26] Мутации с потерей функции или пониженная экспрессия гена Bub1 были идентифицированы в нескольких опухолях человека, таких как рак толстой кишки, пищевода, желудка, груди и меланома.[18] Обнаружена корреляция между уровнями экспрессии Bub1 и локализацией опухолей, а также их тяжестью. Например, низкие уровни экспрессии Bub1 приводили к большему количеству сарком, лимфом и опухолей легких, тогда как более высокие уровни вызывали саркомы и опухоли в печени.[27] Более того, Bub1 был идентифицирован как мишень для большого Т-антигена вируса SV-40, что, возможно, способствует его способности к онкогенной трансформации.[28] Показания к возможному участию Bub1 в туморогенез также получены из экспериментов на животных, где мыши со сниженной экспрессией Bub1 показали увеличение восприимчивости к опухоли.[29][30] Нокдаун Bub1 in vitro в p53 поврежденные клетки (например, клетки HeLa) вызывают анеуплоидию.[31] Является ли одна анеуплоидия достаточной движущей силой во время туморогенеза или, скорее, просто следствием, является предметом научных дискуссий.

Связь с каспазонезависимой митотической смертью (CIMD)

Недавно Bub1 был идентифицирован как негативный регулятор CIMD. Истощение Bub1 приводит к увеличению CIMD, чтобы избежать анеуплоидии, вызванной сниженным функционированием SAC. Транскрипционная активность стр. 73 тем самым ингибируется через фосфорилирование. Прямое взаимодействие между этими двумя игроками пока не визуализировано, поэтому молекулы, связывающие Bub1 и p73, еще предстоит определить.[32]Также было высказано предположение, что Bub1 связывает p53, чтобы предотвратить активацию проапоптотических генов, поэтому p53 способен индуцировать апоптоз когда Bub1 истощен. Однако взаимодействие между p53 и Bub1 еще не было показано, в то время как сообщалось о связывании p53 с BubR1.[33]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000169679 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027379 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ «Ген Entrez: BUB1, расщепление BUB1, не ингибируемое гомологом бензимидазолов 1 (дрожжи)».
  6. ^ Кэхилл Д.П., Ленгауэр С., Ю. Дж., Риггинс Г. Дж., Уилсон Дж. К., Марковиц С. Д., Кинзлер К. В., Фогельштейн Б. (март 1998 г.). «Мутации генов митотических контрольных точек при раке человека». Природа. 392 (6673): 300–3. Дои:10.1038/32688. PMID  9521327. S2CID  4416376.
  7. ^ Робертс Б.Т., Фарр К.А., Хойт М.А. (декабрь 1994 г.). «Ген BUB1 контрольной точки Saccharomyces cerevisiae кодирует новую протеинкиназу». Молекулярная и клеточная биология. 14 (12): 8282–91. Дои:10.1128 / mcb.14.12.8282. ЧВК  359367. PMID  7969164.
  8. ^ Боланос-Гарсия В.М., Киёмицу Т., Д'Арси С., Чиргадзе Д.Ю., Гроссманн Дж. Г., Матак-Винкович Д., Венкитараман А.Р., Янагида М., Робинсон К.В., Бланделл Т.Л. (январь 2009 г.). «Кристаллическая структура N-концевой области BUB1 дает представление о механизме рекрутирования BUB1 на кинетохоры». Структура. 17 (1): 105–16. Дои:10.1016 / j.str.2008.10.015. ЧВК  2683949. PMID  19141287.
  9. ^ Киёмицу Т., Обусе С., Янагида М. (ноябрь 2007 г.). «Человеческий Blinkin / AF15q14 необходим для выравнивания хромосом и митотической контрольной точки посредством прямого взаимодействия с Bub1 и BubR1». Клетка развития. 13 (5): 663–76. Дои:10.1016 / j.devcel.2007.09.005. PMID  17981135.
  10. ^ PDB: 3E7E​; Кан Дж., Ян М., Ли Б., Ци В., Чжан К., Шокат К. М., Томчик Д. Р., Мачиус М., Ю Х (ноябрь 2008 г.). «Структура и рекрутирование субстрата киназы Bub1 контрольной точки веретена человека». Мол. Клетка. 32 (3): 394–405. Дои:10.1016 / j.molcel.2008.09.017. ЧВК  2644263. PMID  18995837.
  11. ^ UniProt: O43683
  12. ^ «Белок BUB1 (Homo sapiens) - сеть взаимодействия STRING». STRING (инструмент поиска для поиска взаимодействующих генов / белков). Европейская лаборатория молекулярной биологии. Архивировано из оригинал на 2011-07-18. Получено 2010-06-29.
  13. ^ Тан З., Шу Х, Онел Д., Чен С., Ю Х (ноябрь 2004 г.). «Фосфорилирование Cdc20 с помощью Bub1 обеспечивает каталитический механизм ингибирования APC / C контрольной точкой веретена». Молекулярная клетка. 16 (3): 387–97. Дои:10.1016 / j.molcel.2004.09.031. PMID  15525512.
  14. ^ Ци В., Ю Х (февраль 2007 г.). «KEN-box-зависимая деградация киназы контрольной точки веретена Bub1 комплексом / циклосомой, способствующим анафазе». Журнал биологической химии. 282 (6): 3672–9. Дои:10.1074 / jbc.M609376200. PMID  17158872.
  15. ^ Шарп-Бейкер Х., Чен Р.Х. (июнь 2001 г.). «Белок контрольной точки веретена Bub1 необходим для локализации кинетохор Mad1, Mad2, Bub3 и CENP-E, независимо от его киназной активности». Журнал клеточной биологии. 153 (6): 1239–50. Дои:10.1083 / jcb.153.6.1239. ЧВК  2192030. PMID  11402067.
  16. ^ Джонсон В.Л., Скотт М.И., Холт С.В., Хусейн Д., Тейлор С.С. (март 2004 г.). «Bub1 необходим для локализации кинетохор BubR1, Cenp-E, Cenp-F и Mad2, а также для конгресса хромосом». Журнал клеточной науки. 117 (Pt 8): 1577–89. Дои:10.1242 / jcs.01006. PMID  15020684.
  17. ^ Меральди П., Дравиам В.М., Соргер П.К. (июль 2004 г.). «Сроки и контрольные точки в регуляции митотической прогрессии». Клетка развития. 7 (1): 45–60. Дои:10.1016 / j.devcel.2004.06.006. PMID  15239953.
  18. ^ а б c Клебиг С., Коринт Д., Меральди П. (июнь 2009 г.). «Bub1 регулирует сегрегацию хромосом кинетохор-независимым образом». Журнал клеточной биологии. 185 (5): 841–58. Дои:10.1083 / jcb.200902128. ЧВК  2711590. PMID  19487456.
  19. ^ Ю Х (декабрь 2002 г.). «Регулировка APC-Cdc20 через контрольную точку шпинделя». Текущее мнение в области клеточной биологии. 14 (6): 706–14. Дои:10.1016 / S0955-0674 (02) 00382-4. PMID  12473343.
  20. ^ Чжан И, Лис Э (август 2001 г.). «Идентификация перекрывающегося связывающего домена на Cdc20 для Mad2 и комплекса, способствующего анафазе: модель регуляции контрольных точек веретена». Молекулярная и клеточная биология. 21 (15): 5190–9. Дои:10.1128 / MCB.21.15.5190-5199.2001. ЧВК  87243. PMID  11438673.
  21. ^ Тан З., Сунь Y, Harley SE, Zou H, Yu H (декабрь 2004 г.). «Человеческий Bub1 защищает слияние центромерных сестринских хроматид посредством Шугошина во время митоза». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (52): 18012–7. Дои:10.1073 / pnas.0408600102. ЧВК  539817. PMID  15604152.
  22. ^ Тан З., Шу Х, Ци В., Махмуд Н.А., Мамби М.С., Ю Х (май 2006 г.). «PP2A необходим для центромерной локализации Sgo1 и правильной сегрегации хромосом». Клетка развития. 10 (5): 575–85. Дои:10.1016 / j.devcel.2006.03.010. PMID  16580887.
  23. ^ Jang YJ, Ji JH, Choi YC, Ryu CJ, Ko SY (январь 2007 г.). «Регулирование поло-подобной киназы 1 путем повреждения ДНК в митозе. Ингибирование митотической PLK-1 протеинфосфатазой 2A». Журнал биологической химии. 282 (4): 2473–82. Дои:10.1074 / jbc.M605480200. PMID  17121863.
  24. ^ Pouwels J, Kukkonen AM, Lan W., Daum JR, Gorbsky GJ, Stukenberg T., Kallio MJ (июль 2007 г.). «Шугошин 1 играет центральную роль в сборке кинетохор и необходим для нацеливания на кинетохоры Plk1». Клеточный цикл. 6 (13): 1579–85. Дои:10.4161 / cc.6.13.4442. PMID  17617734.
  25. ^ Боярчук Ю., Салич А., Дассо М., Арнаутов А. (март 2007 г.). «Bub1 необходим для сборки функциональной внутренней центромеры». Журнал клеточной биологии. 176 (7): 919–28. Дои:10.1083 / jcb.200609044. ЧВК  2064078. PMID  17389228.
  26. ^ Уильямс BR, Amon A (июль 2009 г.). "Анеуплоидия: фатальный недостаток рака?". Исследования рака. 69 (13): 5289–91. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-09-0944. ЧВК  2917070. PMID  19549887.
  27. ^ King RW (сентябрь 2008 г.). «Когда 2 + 2 = 5: происхождение и судьба анеуплоидных и тетраплоидных клеток». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Обзоры на рак. 1786 (1): 4–14. Дои:10.1016 / j.bbcan.2008.07.007. ЧВК  2581926. PMID  18703117.
  28. ^ Хейн Дж., Бойчук С., Ву Дж., Ченг Й., Фрейре Р., Джат П.С., Робертс Т.М., Джоэруп О.В. (янв 2009). «Большой Т-антиген обезьяньего вируса 40 нарушает целостность генома и активирует ответ на повреждение ДНК посредством связывания Bub1». Журнал вирусологии. 83 (1): 117–27. Дои:10.1128 / JVI.01515-08. ЧВК  2612341. PMID  18922873.
  29. ^ Jeganathan K, Malureanu L, Baker DJ, Abraham SC, van Deursen JM (октябрь 2007 г.). «Bub1 опосредует гибель клеток в ответ на неправильную сегрегацию хромосом и действует для подавления спонтанного туморогенеза». Журнал клеточной биологии. 179 (2): 255–67. Дои:10.1083 / jcb.200706015. ЧВК  2064762. PMID  17938250.
  30. ^ Шликельман М., Коули Д. О., О'Куинн Р., Оливер Т. Г., Лу Л., Лосось Е. Д., Ван Дайк Т. (январь 2009 г.). «Нарушение функции Bub1 in vivo ставит под угрозу функцию зависимых от напряжения контрольных точек, что приводит к анеуплоидии и онкогенезу». Исследования рака. 69 (1): 45–54. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-6330. ЧВК  4770788. PMID  19117986.
  31. ^ Уильямс Г.Л., Робертс TM, Гьёруп О.В. (июль 2007 г.). «Bub1: выходки в сотовом мире». Клеточный цикл. 6 (14): 1699–704. Дои:10.4161 / cc.6.14.4493. PMID  17643075.
  32. ^ Китагава К., Нийкура Ю. (апрель 2008 г.). «Каспазонезависимая митотическая смерть (CIMD)». Клеточный цикл. 7 (8): 1001–5. Дои:10.4161 / cc.7.8.5720. PMID  18414023.
  33. ^ Бихарри Н., Йен Т.Дж. (апрель 2009 г.). «p53-зависимый апоптоз в ответ на повреждение веретена связан с потерей Bub1». Биология и терапия рака. 8 (7): 645–7. Дои:10.4161 / cbt.8.7.8140. PMID  19270499.

внешняя ссылка