BUB3 - BUB3
Белок митотической контрольной точки BUB3 это белок что у людей кодируется BUB3 ген.[5][6]
Bub3 - это белок, участвующий в регуляции Контрольная точка сборки шпинделя (SAC); Хотя BUB3 не является необходимым для дрожжей, он необходим для высших эукариот. Как один из белков контрольной точки, Bub3 задерживает необратимое начало анафаза через направление кинетохора локализация во время прометафаза[5] для достижения биориентации. Направляя взаимодействие кинетохора-микротрубочка, это обеспечивает правильное (и, следовательно, биориентированное) прикрепление хромосом до анафазы. Bub3 и родственные ему белки, которые образуют контрольную точку сборки веретена (SAC), ингибируют действие Комплекс продвижения анафазы (APC) предотвращение раннего входа в анафазу и выхода из митоза; это служит механизмом верности хромосомной сегрегации.[7]
Функция
Bub3 является ключевым компонентом в формировании комплекса сборки митотического веретена, который образует комплекс с другими важными белками.[8] Для правильной сегрегации клеток необходимо, чтобы все митотические веретена правильно прикреплялись к кинетохоре каждой хромосомы. Это контролируется комплексом контрольных точек митотического веретена, который действует как обратная связь.[8] Если есть сигнал о дефекте прикрепления, митоз будет остановлен, чтобы гарантировать, что все хромосомы имеют амфителическое связывание со веретенами. После исправления ошибки ячейка перейдет в анафазу. Комплекс белков, регулирующих задержку клеток: BUB1, BUB2, BUB3 (этот белок), Mad1, Mad2, Mad3 и MPS1.[8]
Роль в контрольной точке шпиндельной сборки
На неприсоединенных кинетохорах комплекс, состоящий из BubR1, Bub3 и Cdc20 взаимодействуют с комплексом Mad2-Cdc20, чтобы ингибировать APC, тем самым ингибируя образование активных APCCdc20.[9][10] Bub3 конститутивно связывается с BubR1; в этом расположении Bub3 действует как ключевой компонент SAC в образовании ингибирующего комплекса.[11] Секурин и циклин B также стабилизируются перед переходом в анафазу несвязанными кинетохорами.[12] Стабилизация циклина и секурина предотвращает деградацию, которая может привести к необратимому и быстрому разделению сестринские хроматиды.
Образование этих «ингибирующих комплексов» и ступеней приводит к сигналу «ждать» перед активацией отделить; на стадии, предшествующей анафазе, секурин подавляет активность сепаразы и поддерживает сплоченность сложный.[7]
Структура
Кристаллическая структура Bub3 указывает на белок бета-пропеллерной структуры с семью лопастями с присутствием WD40 повторяет, при этом каждое лезвие образовано четырьмя антипараллельными бета-лист пряди, которые были организованы вокруг сужающегося канала. Данные по мутациям указывают на несколько важных поверхностей взаимодействия для образования SAC, особенно консервативных триптофанов (в лезвиях 1 и 3) и консервативных последовательностей VAVE в лезвиях 5.
Rae1 (фактор экспорта мРНК), еще один член WD40 семейства белков, демонстрирует высокую консервативность последовательности по сравнению с Bub3. Оба связываются с мотивами Gle2p-связывающей последовательности (GLEBS); в то время как Bub3 специфически связывает Mad3 и Bub1, Rae1 имеет более беспорядочное связывание, поскольку он связывает как комплекс ядерных пор, так и Bub1. Это указывает на сходство во взаимодействии Bub3 и Rae1 с Bub1.[13]
Взаимодействия
BUB3 взаимодействует с BUB1B,[5][14][15] HDAC1[16] и Гистоновая деацетилаза 2.[16]
Было показано, что Bub3 образует комплексы с Mad1 -Bub1 и с Cdc20 (для взаимодействия которых не требуются интактные кинетохоры). Кроме того, было показано, что он связывает Mad2 и Mad3.[11][17]
Bub3 управляет локализацией Bub1 на кинетохоре, чтобы активировать SAC.[5] В обоих Saccharomyces cerevisiae и многоклеточных животных, было показано, что Bub3 связывает BubR1 и Bub1.[7]
Компоненты, которые важны для контрольной точки сборки веретена у дрожжей, были определены как Bub1, Bub3, Mad1, Mad2, Mad3 и все более важная Mps1 (протеинкиназа).
Регулирование
Когда SAC активируется, активируется продукция комплекса Bub3-Cdc20. После завершения прикрепления кинетохор комплексы контрольных точек веретена (включая BubR1-Bub3) испытывают снижение концентрации.[18][19]
Bub3 также действует как регулятор, влияя на связывание Mad3 с Mad2.[11]
Структурный анализ и анализ последовательности показал существование трех консервативных областей, которые называются повторами WD40. Мутация одного из этих мотивов указала на нарушение способности Bub3 взаимодействовать с Mad2, Mad3 и Cdc20. Структурные данные предполагают, что Bub3 действует как платформа, которая обеспечивает взаимодействие белковых комплексов SAC.[11][13]
Клиническое значение
BUB3 образует комплекс с BUB1 (комплекс BUB1 / BUB3) для ингибирования комплекса или циклосомы, способствующего анафазе (APC / C), как только активируется контрольная точка сборки веретена. BUB3 также фосфорилирует:
- CDC20 (активатор) и тем самым ингибирует активность убиквитинлигазы APC / C.
- MAD1L1, который обычно взаимодействует с BUB1 и BUBR1, а комплекс BUB1 / BUB3, в свою очередь, взаимодействует с MAD1L1.
Другая функция BUB3 состоит в том, чтобы способствовать правильному прикреплению кинетохора-микротрубочка (K-MT), когда контрольная точка сборки веретена активна. Он играет роль в локализации кинетохоры BUB1.
BUB3 служит в мейозе ооцитов регулятором сегрегации хромосом.
Дефекты BUB3 в клеточном цикле могут способствовать развитию следующих заболеваний:[8]
- гепатоцеллюлярная карцинома
- рак желудка
- рак молочной железы
- рак шейки матки
- аденоматозный полипоз
- остеосаркома, семейный рак груди
- глиобластома цервицит
- рак легких
- Коли-полипоз
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000154473 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000066979 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б c d Тейлор С.С., Ха Э, МакКеон Ф. (июль 1998 г.). «Человеческий гомолог Bub3 необходим для кинетохорной локализации Bub1 и родственной Mad3 / Bub1 протеинкиназы». Журнал клеточной биологии. 142 (1): 1–11. Дои:10.1083 / jcb.142.1.1. ЧВК 2133037. PMID 9660858.
- ^ «Ген Entrez: BUB3, расщепление BUB3, не ингибируемое гомологом бензимидазола 3 (дрожжи)».
- ^ а б c Морган, Дэвид О (2007). Клеточный цикл: принципы контроля. Лондон: Издается New Science Press совместно с Oxford University Press. ISBN 978-0-87893-508-6.
- ^ а б c d Калицис П., Эрл Э, Фаулер К.Дж., Чу К.Х. (сентябрь 2000 г.). «Нарушение гена Bub3 у мышей показывает важную функцию контрольной точки митотического веретена во время раннего эмбриогенеза». Гены и развитие. 14 (18): 2277–82. Дои:10.1101 / gad.827500. ЧВК 316933. PMID 10995385.
- ^ * Эйтан Э, Браунштейн I, Ганот Д., Тейхнер А., Хиттл Дж. К., Йен Т. Дж., Хершко А. (июль 2008 г.). «Два разных ингибитора митотических контрольных точек комплекса, стимулирующего анафазу / циклосома, антагонизируют действие активатора Cdc20». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (27): 9181–5. Bibcode:2008PNAS..105.9181E. Дои:10.1073 / pnas.0804069105. ЧВК 2453698. PMID 18591651.
- ^ * Fang G, Yu H, Kirschner MW (август 1998). «Прямое связывание членов семейства белков CDC20 активирует комплекс, способствующий анафазе в митозе и G1». Молекулярная клетка. 2 (2): 163–71. Дои:10.1016 / S1097-2765 (00) 80126-4. PMID 9734353.
- ^ а б c d * Fraschini R, Beretta A, Sironi L, Musacchio A, Lucchini G, Piatti S (декабрь 2001 г.). «Взаимодействие Bub3 с Mad2, Mad3 и Cdc20 опосредуется повторами WD40 и не требует интактных кинетохор». Журнал EMBO. 20 (23): 6648–59. Дои:10.1093 / emboj / 20.23.6648. ЧВК 125326. PMID 11726501.
- ^ * Ли М., Ли С., Юань Дж., Ван З.Б., Сунь С.К., Шаттен Х., Сун QY (ноябрь 2009 г.). Джин Д. (ред.). «Bub3 - это белок контрольной точки сборки веретена, регулирующий сегрегацию хромосом во время мейоза ооцитов мыши». PLOS ONE. 4 (11): e7701. Bibcode:2009PLoSO ... 4.7701L. Дои:10.1371 / journal.pone.0007701. ЧВК 2765619. PMID 19888327.
- ^ а б * Ларсен Н.А., Харрисон СК (декабрь 2004 г.). «Кристаллическая структура белка Bub3 контрольной точки сборки веретена». Журнал молекулярной биологии. 344 (4): 885–92. Дои:10.1016 / j.jmb.2004.09.094. PMID 15544799.
- ^ * Судакин В., Чан Г.К., Йен Т.Дж. (сентябрь 2001 г.). «Ингибирование контрольной точки APC / C в клетках HeLa опосредуется комплексом BUBR1, BUB3, CDC20 и MAD2». Журнал клеточной биологии. 154 (5): 925–36. Дои:10.1083 / jcb.200102093. ЧВК 2196190. PMID 11535616.
- ^ * Cayrol C, Cougoule C, Райт М. (ноябрь 2002 г.). «Клатриновый адаптер бета2-адаптин взаимодействует с киназой митотической контрольной точки BubR1». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 298 (5): 720–30. Дои:10.1016 / S0006-291X (02) 02522-6. PMID 12419313.
- ^ а б * Юн Ю.М., Пэк К.Х., Чжон С.Дж., Шин Х.Дж., Ха Г.Х., Чон А.Х., Хван С.Г., Чун Дж.С., Ли К.В. «Белки митотических контрольных точек, содержащие повторы WD, действуют как репрессоры транскрипции во время интерфазы». Письма FEBS. 575 (1–3): 23–9. Дои:10.1016 / j.febslet.2004.07.089. PMID 15388328. S2CID 21762011.
- ^ * Логаринхо Э., Боусба Х. (июнь 2008 г.). «Взаимодействия кинетохора-микротрубочка» под контролем «Bub1, Bub3 и BubR1: двойная задача прикрепления и передачи сигналов». Клеточный цикл. 7 (12): 1763–8. Дои:10.4161 / cc.7.12.6180. PMID 18594200.
- ^ * Ю Х (декабрь 2002 г.). «Регулировка APC-Cdc20 через контрольную точку шпинделя». Текущее мнение в области клеточной биологии. 14 (6): 706–14. Дои:10.1016 / S0955-0674 (02) 00382-4. PMID 12473343.
- ^ * Дончич А., Бен-Джейкоб Е., Эйнав С., Баркай Н. (август 2009 г.). Ханин Р. (ред.). «Обратный инжиниринг КПП шпиндельной сборки». PLOS ONE. 4 (8): e6495. Bibcode:2009PLoSO ... 4.6495D. Дои:10.1371 / journal.pone.0006495. ЧВК 2714964. PMID 19652707.
дальнейшее чтение
- Кэхилл Д.П., да Коста Л.Т., Карсон-Вальтер Э.Б., Кинзлер К.В., Фогельштейн Б., Ленгауэр С. (июнь 1999 г.). «Характеристика MAD2B и других генов контрольных точек митотического веретена». Геномика. 58 (2): 181–7. Дои:10.1006 / geno.1999.5831. PMID 10366450.
- Квон Т.К., Хокинс А.Л., Гриффин КА, Габриельсон Э. (2000). «Отнесение BUB3 к полосе хромосомы человека 10q26 путем гибридизации in situ». Цитогенетика и клеточная генетика. 88 (3–4): 202–3. Дои:10.1159/000015547. PMID 10828586. S2CID 8371224.
- Саффери Р., Ирвин Д.В., Гриффитс Б., Калицис П., Чу К.Х. (октябрь 2000 г.). «Компоненты механизма контроля контрольных точек веретена человека локализуются специфически в активной центромере дицентрических хромосом». Генетика человека. 107 (4): 376–84. Дои:10.1007 / s004390000386. PMID 11129339. S2CID 38578162.
- Каплан КБ, Бурдс А.А., Сведлоу Дж.Р., Бекир С.С., Соргер П.К., Натке И.С. (апрель 2001 г.). «Роль белка аденоматозного полипоза Coli в сегрегации хромосом». Природа клеточной биологии. 3 (4): 429–32. Дои:10.1038/35070123. PMID 11283619. S2CID 12645435.
- Судакин В., Чан Г.К., Йен Т.Дж. (сентябрь 2001 г.). «Ингибирование контрольной точки APC / C в клетках HeLa опосредуется комплексом BUBR1, BUB3, CDC20 и MAD2». Журнал клеточной биологии. 154 (5): 925–36. Дои:10.1083 / jcb.200102093. ЧВК 2196190. PMID 11535616.
- Саксена А., Саффери Р., Вонг Л. Х., Калицис П., Чу К. Х. (июль 2002 г.). «Центромерные белки Cenpa, Cenpb и Bub3 взаимодействуют с белком поли (АДФ-рибоза) полимераза-1 и подвергаются поли (АДФ-рибозил)». Журнал биологической химии. 277 (30): 26921–6. Дои:10.1074 / jbc.M200620200. PMID 12011073.
- Саксена А., Вонг Л.Х., Калицис П., Эрл Э., Шаффер Л.Г., Чу К.Х. (сентябрь 2002 г.). «Поли (АДФ-рибоза) полимераза 2 локализуется в активных центромерах млекопитающих и взаимодействует с PARP-1, Cenpa, Cenpb и Bub3, но не с Cenpc». Молекулярная генетика человека. 11 (19): 2319–29. Дои:10.1093 / hmg / 11.19.2319. PMID 12217960.
- Пэк В.К., Пак Дж.В., Лим Дж.Х., Сух С.И., Сух М.Х., Габриэльсон Э., Квон Т.К. (июль 2002 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика почкования человека, не ингибируемого беномильным (BUB3) промотором». Ген. 295 (1): 117–23. Дои:10.1016 / S0378-1119 (02) 00827-2. PMID 12242018.
- Лю Л., Эми В., Лю Г., Маккихан В. Л. (2003). «Новый комплекс, объединяющий митохондрии и микротрубочковый цитоскелет с ремоделированием хромосом и опухолевым супрессором RASSF1, выведенный с помощью анализа гомологии in silico, клонирования взаимодействия в дрожжах и совместной локализации в культивируемых клетках». Клеточная биология и биология развития in vitro. Животное. 38 (10): 582–94. Дои:10.1290 / 1543-706X (2002) 38 <582: NCIMAT> 2.0.CO; 2. ЧВК 3225227. PMID 12762840.
- Босолей С.А., Едриховски М., Шварц Д., Элиас Дж. Э., Виллен Дж., Ли Дж., Кон М.А., Кэнтли Л.С., Гиги С.П. (август 2004 г.). «Широкомасштабная характеристика ядерных фосфопротеинов клеток HeLa». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (33): 12130–5. Bibcode:2004ПНАС..10112130Б. Дои:10.1073 / pnas.0404720101. ЧВК 514446. PMID 15302935.
- Юн Ю.М., Пэк К.Х., Чон С.Дж., Шин Х.Дж., Ха Г.Х., Чон А.Х., Хван С.Г., Чун Дж.С., Ли CW (сентябрь 2004 г.). «Белки митотических контрольных точек, содержащие повторы WD, действуют как репрессоры транскрипции во время интерфазы». Письма FEBS. 575 (1–3): 23–9. Дои:10.1016 / j.febslet.2004.07.089. PMID 15388328. S2CID 21762011.
- Тан З., Шу Х, Онел Д., Чен С., Ю Х (ноябрь 2004 г.). «Фосфорилирование Cdc20 с помощью Bub1 обеспечивает каталитический механизм ингибирования APC / C контрольной точкой веретена». Молекулярная клетка. 16 (3): 387–97. Дои:10.1016 / j.molcel.2004.09.031. PMID 15525512.
- Андерсен Дж.С., Лам Ю.В., Леунг А.К., Онг С.Е., Лион CE, Ламонд А.И., Манн М. (январь 2005 г.). «Динамика нуклеолярного протеома». Природа. 433 (7021): 77–83. Bibcode:2005Натура 433 ... 77А. Дои:10.1038 / природа03207. PMID 15635413. S2CID 4344740.
- Мендоза С., Дэвид Х., Гейлорд ГМ, Миллер К.В. (апрель 2005 г.). «Утрата аллеля 10q26 при остеосаркоме в области генов BUB3 и FGFR2». Генетика и цитогенетика рака. 158 (2): 142–7. Дои:10.1016 / j.cancergencyto.2004.08.035. PMID 15796961.
- Ло К.В., Когой Ю.М., Пфистер К.К. (апрель 2007 г.). «Легкая цепь DYNLT3 напрямую связывает цитоплазматический динеин с белком контрольной точки веретена, Bub3». Журнал биологической химии. 282 (15): 11205–12. Дои:10.1074 / jbc.M611279200. PMID 17289665.
внешние ссылки
- Человек BUB3 расположение генома и BUB3 страница сведений о генах в Браузер генома UCSC.