GADD45G - GADD45G

GADD45G
Белок GADD45G PDB 2WAL.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыGADD45G, CR6, DDIT2, GADD45gamma, GRP17, задержка роста и индуцируемое повреждение ДНК гамма
Внешние идентификаторыOMIM: 604949 MGI: 1346325 ГомолоГен: 21334 Генные карты: GADD45G
Расположение гена (человек)
Хромосома 9 (человек)
Chr.Хромосома 9 (человек)[1]
Хромосома 9 (человек)
Геномное расположение GADD45G
Геномное расположение GADD45G
Группа9q22.2Начните89,605,012 бп[1]
Конец89,606,555 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE GADD45G 204121 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

10912

23882

Ансамбль

ENSG00000130222

ENSMUSG00000021453

UniProt

O95257

Q9Z111
Q9R0S0

RefSeq (мРНК)

NM_006705

NM_011817

RefSeq (белок)

NP_006696

NP_035947

Расположение (UCSC)Chr 9: 89.61 - 89.61 МбChr 13: 51,85 - 51,85 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Остановка роста и индуцируемый повреждением ДНК белок GADD45 gamma это белок что у людей кодируется GADD45G ген на хромосома 9. GADD45G также известен как CR6, DDIT2, GRP17, OIG37 и GADD45gamma.[5] GADD45G участвует в нескольких различных процессах, включая половое развитие,[6] человеческое развитие мозга,[7] подавление опухоли,[8] и клеточная реакция на стресс.[9] GADD45G взаимодействует с несколькими другими белками, которые участвуют в репарации ДНК, клеточный цикл контроль апоптоз, и старение.[6] Низкая экспрессия GADD45G была связана со многими типами рак.[10]

История

GADD45G был первоначально клонирован Beadling под названием CR6 в 1993 году. В этом эксперименте было отмечено, что несколько генов, включая GADD45G, индуцируются Ил-2, и они были идентифицированы как гены немедленного раннего ответа в Т-лимфоциты.[11] Его роль как подавитель опухолей был обнаружен в 1999 году Чжаном.[12] Он получил название OIG37 от Накаямы из-за его регулирования Онкостатин М, который, как было обнаружено, способен подавлять рост.[13] Наконец, он также стал известен как родственный Gadd белок 17 во время его выделения из библиотека кДНК от Suzuki из-за его гомология с Gadd45.[5]

Структура и функции

GADD45G является членом группы генов, уровни транскриптов которых повышаются после стрессовых условий остановки роста и лечения агентами, повреждающими ДНК. Белок, кодируемый этим геном, отвечает на стрессы окружающей среды, опосредуя активацию стр.38 /JNK путь через MTK1 /MEKK4 киназа.[14] GADD45G, в свою очередь, регулируется выше по течению NF-κB.[8]

Кристаллическая структура GADD45G обнаруживает димер состоит из четырех параллельных спиралей. Центральная область содержит сильно кислый участок, где он позволяет взаимодействовать с cdc2, PCNA, и стр.21. Параллельно изоформа GADD45G - активная форма.[15]

Этот ген играет роль в регуляции клеточного цикла. GADD45G предотвращает киназную способность циклина b1 /Cdk1 сложный таким образом, чтобы не разбивать этот комплекс на части. Он играет роль в активации S и КПП G2 / M.[16]

В пути мужского полового развития GADD45G необходим для активации SRY, что приводит к правильному формированию гонады и определение пола. Это могло произойти из-за взаимодействия GADD45G с стр.38 Путь передачи сигналов MAPK.[6]

Удаление усилитель близка к гену GADD45G коррелирует с повышенной пролиферацией нейронный клетки, которые могут частично объяснять разницу в нервном развитии между людьми и другими видами.[7] Удаление энхансера снижает экспрессию гена в передний мозг позволяя большему росту мозга у людей.[17]

GADD45G участвует в стоматологической эпителиальный распространение клеток. GADD45G выражается в эмалевые узлы, где он регулирует экспрессию генов и рост клеток. Ген модулирует p21-опосредованную пролиферацию эпителиальных клеток, активируя путь p38 MAPK во время развития зубов.[18]

Существует дифференциальное выражение Xenopus гомолог GADD45G в эмбриональном развитии. Он играет большую роль в развитии нервной системы и мозга. GADD45A. GADD45G и GADD45A нокдауны связаны с ненадлежащими гаструляция, неполноценный рост головы и укороченные оси. GADD45G и GADD45A действуют избыточно чтобы контролировать рост клеток, позвольте клеткам двигаться из плюрипотентность помогая клетки дифференцируются.[19]

объем памяти

В процессе обучения набор генов быстро экспрессируется в мозг. Считается, что эта индуцированная экспрессия генов важна для обработки изучаемой информации. Такие гены известны как немедленные ранние гены. В рамках предварительного лимбического префронтальная кора, то GADD45G ген сразу же экспрессируется и необходим для закрепления у мышей типа обучения, называемого ассоциативная память о страхе.[20] В общем, экспрессия гена часто может быть эпигенетически индуцированный деметилирование из 5-метилцитозин (s) в промотор гена регионы. Белок GADD45G функционирует в восстановление повреждений ДНК. GADD45G также может участвовать в распознавании 5-метилцитозина как изменения в ДНК, которое необходимо восстановить, чтобы обеспечить индукцию генов, связанных с обучением. Таким образом, GADD45G может управлять быстрым деметилированием метилцитозина в промоторных областях генов, связанных с обучением, посредством Ремонт ДНК обработать[20](смотрите также Эпигенетика в обучении и памяти ).

Взаимодействия

GADD45G выполняет множество ранее заявленных функций с множеством различных взаимодействий. Было обнаружено, что GADD45G ингибирует Cdk1 киназа активность, которая может вызвать нарушение роста клеток.[16] Он также взаимодействует с CRIF, что вызывает ингибирование Cdc2-циклина B1 и Cdk-циклина E.[21] GADD45 также работает с ингибитором циклинзависимой киназы. стр.21, что также может вызвать задержку роста.[22] GADD45G участвует в стр.38 Путь MAPK через взаимодействие с MAP3K4, что может быть важно при определении пола.[23] Кроме того, GADD45G регулирует репликацию и репарацию ДНК посредством взаимодействия с PCNA.[13][22]

Распределение тканей

У человека GADD45G больше всего экспрессируется в скелетная мышца, почка и печень. Этот ген имеет низкую экспрессию в сердце, мозг, селезенка, легкое и яички.[8] GADD45G высоко экспрессируется в плаценте.[24]

У эмбриональной мыши Gadd45g экспрессируется в нервная трубка, черепной и ганглии задних корешков и спинной средний мозг.[25]

Клетки внутреннего мозгового вещества (IM) почек млекопитающих обычно сталкиваются с гипертоническим стрессом и сопротивляются ему. Такой стресс вызывает повреждение ДНК, на которое клетки IM отвечают остановкой клеточного цикла. Все три GADD45 изоформы GADD45A, GADD45B, и GADD45G индуцируются острым гипертонусом в мышиных IM-клетках. Максимальная индукция наступает через 16-18 ч после появления гипертонуса. GADD45G индуцируется сильнее (в 7 раз), чем GADD45B (3 раза) и GADD45A (2 раза). Гипертонус различных форм (NaCl, KCl, сорбит или маннит) всегда вызывает GADD45 транскрипты, тогда как негипертоническая гиперосмоляльность (мочевина) не имеет никакого эффекта. Актиномицин D не предотвращает гипертоническую индукцию GADD45, что указывает на то, что стабилизация мРНК является механизмом, опосредующим эту индукцию.[26]

Клиническое значение

GADD45G присутствует во многих видах раковых клеток. с пониженным регулированием.[10] Низкое выражение из-за метилирование промотора GADD45G.[18] Эта низкая экспрессия также может быть объяснена повышенной активацией NF-κB.[27]

Метилирование GADD45G наблюдается при многих формах рака. В рак пищевода уровень экспрессии и статус метилирования гена влияют на прогноз пищевода плоскоклеточная карцинома. Деметилирование гена может иметь некоторые положительные эффекты.[18] Подобные обстоятельства наблюдаются в кардиоаденокарциномы желудка где GADD45G отключен.[28] Уровни метилирования GADD45G также измеряются при диагностике рака поджелудочной железы и колоректального рака.[29]

в гипофиз, GADD45G является подавителем роста. Во многих раковых опухолях гипофиза наблюдается потеря экспрессии гена.[30] Ген играет роль в рак простаты также как опухолевый супрессор. В этих раковых клетках Витамин Д может индуцировать экспрессию GADD45G.[31] GADD45G мог бы быть мишенью терапевтического эффекта при раке простаты.[32]

В раковые клетки печени, GADD45G не регулируется. Он участвует в негативной регуляции сигнального пути Jak-Stat3. Он действует как супрессор опухолей в HCC клетки, способствуя гибели клеток или остановке роста. Когда экспрессия GADD45G низкая, клетки печени могут обойти стадию остановки роста, что приведет к образованию раковых клеток.[10]

Наличие GADD45G в мочеиспускательная система также связано с почечная болезнь. Почечные клетки, экспрессирующие ген, были повреждены.[33]

Повышенная регуляция Gadd45g за счет гормонов может объяснить изменения в матке мыши.[34]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000130222 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021453 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Судзуки М., Ватанабэ Т.К., Фудзивара Т., Такахаши Э., Танигами А. (октябрь 1999 г.). «Молекулярное клонирование, экспрессия и картирование новой кДНК человека, GRP17, высоко гомологичной gadd45 человека и мышиного MyD118». J Hum Genet. 44 (5): 300–3. Дои:10.1007 / с100380050164. PMID  10496071.
  6. ^ а б c Джонен Х., Гонсалес-Сильва Л., Каррамолино Л., Флорес Дж. М., Торрес М., Сальвадор Дж. М. (2013). «Gadd45g необходим для первичного определения пола, мужской фертильности и развития яичек». PLOS ONE. 8 (3): e58751. Дои:10.1371 / journal.pone.0058751. ЧВК  3596291. PMID  23516551.
  7. ^ а б McLean CY, Reno PL, Pollen AA, Bassan AI, Capellini TD, Guenther C, Indjeian VB, Lim X, Menke DB, Schaar BT, Wenger AM, Bejerano G, Kingsley DM (март 2011 г.). «Человеческая потеря регуляторной ДНК и эволюция человеческих черт». Природа. 471 (7337): 216–9. Дои:10.1038 / природа09774. ЧВК  3071156. PMID  21390129.
  8. ^ а б c Тамура Р. Э., де Васконселлос Дж. Ф., Саркар Д., Либерманн Т. А., Фишер П. Б., Зербини Л. Ф. (июнь 2012 г.). «Белки GADD45: центральные игроки в онкогенезе». Curr. Мол. Med. 12 (5): 634–51. Дои:10.2174/156652412800619978. ЧВК  3797964. PMID  22515981.
  9. ^ Либерманн Д.А., Хоффман Б. (2007). «Gadd45 в ответе гемопоэтических клеток на генотоксический стресс». Blood Cells Mol. Дис. 39 (3): 329–35. Дои:10.1016 / j.bcmd.2007.06.006. ЧВК  3268059. PMID  17659913.
  10. ^ а б c Чжан Л., Ян З., Ма А, Цюй Й, Ся С., Сюй Д, Гэ С, Цю Б., Ся Цю, Ли Дж, Лю И (январь 2014 г.). «Остановка роста и повреждение ДНК. Подавление 45G вносит свой вклад в киназу Janus / преобразователь сигнала и активатор активации транскрипции 3 и уклонения от клеточного старения в гепатоцеллюлярной карциноме». Гепатология. 59 (1): 178–89. Дои:10.1002 / hep.26628. PMID  23897841. S2CID  39582166.
  11. ^ Бидлинг С., Джонсон К.В., Смит К.А. (апрель 1993 г.). «Выделение индуцированных интерлейкином 2 немедленных ранних генов». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 90 (7): 2719–23. Дои:10.1073 / pnas.90.7.2719. ЧВК  46167. PMID  7681987.
  12. ^ Чжан В., Бэ И., Кришнараджу К., Азам Н., Фан В., Смит К., Хоффман Б., Либерманн Д.А. (сентябрь 1999 г.). «CR6: третий член семейства генов MyD118 и Gadd45, который действует в отрицательном контроле роста». Онкоген. 18 (35): 4899–907. Дои:10.1038 / sj.onc.1202885. PMID  10490824.
  13. ^ а б Накаяма К., Хара Т., Хиби М., Хирано Т., Миядзима А. (август 1999 г.). «Новый ген OIG37, индуцируемый онкостатином M, образует семейство генов с MyD118 и GADD45 и отрицательно регулирует рост клеток». J. Biol. Chem. 274 (35): 24766–72. Дои:10.1074 / jbc.274.35.24766. PMID  10455148.
  14. ^ Такекава М., Сайто Х. (декабрь 1998 г.). «Семейство стресс-индуцируемых GADD45-подобных белков опосредует активацию стресс-зависимого MTK1 / MEKK4 MAPKKK». Ячейка. 95 (4): 521–30. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81619-0. PMID  9827804. S2CID  18980341.
  15. ^ Чжан В., Фу С., Лю Х, Чжао Х, Чжан В., Пэн В., Ву Ц, Ли И, Ли Икс, Бартлам М., Цзэн Чж, Чжан Ц., Рао З. (2011). «Кристаллическая структура человеческого Gadd45γ [исправлено] показывает активный димер». Белковая клетка. 2 (10): 814–26. Дои:10.1007 / s13238-011-1090-6. ЧВК  4875293. PMID  22058036.
  16. ^ а б Вайрапанди М, Баллиет А.Г., Хоффман Б., Либерманн Д.А. (2002). «GADD45b и GADD45g являются ингибиторами киназы cdc2 / cyclinB1, играющими роль в контрольных точках клеточного цикла S и G2 / M, вызванных генотоксическим стрессом». J. Cell. Физиол. 192 (3): 327–38. Дои:10.1002 / jcp.10140. PMID  12124778. S2CID  19138273.
  17. ^ Iskow RC, Gokcumen O, Lee C (2012). «Изучение роли вариантов числа копий в адаптации человека». Тенденции в генетике. 28 (6): 245–257. Дои:10.1016 / j.tig.2012.03.002. ISSN  0168-9525. ЧВК  3533238. PMID  22483647.
  18. ^ а б c Исида К., Юге Й, Ханаока М., Ясукава М., Минами Ю., Огава М., Масумото К. Х., Сигэёси Ю., Сайто М., Цудзи Т. (август 2013 г.). «Gadd45g регулирует пролиферацию зубных эпителиальных клеток посредством p38 MAPK-опосредованной экспрессии p21». Гены Клетки. 18 (8): 660–71. Дои:10.1111 / gtc.12067. PMID  23751077. S2CID  23664498.
  19. ^ Кауфманн Л.Т., Нирс С. (2011). «Gadd45a и Gadd45g регулируют развитие нейронов и выход из плюрипотентности у Xenopus». Механизмы развития. 128 (7–10): 401–411. Дои:10.1016 / j.mod.2011.08.002. ISSN  0925-4773. PMID  21854844.
  20. ^ а б Li X, Marshall PR, Leighton LJ, Zajaczkowski EL, Wang Z, Madugalle SU, Yin J, Bredy TW, Wei W. Связанный с репарацией ДНК белок Gadd45γ регулирует временное кодирование непосредственной ранней экспрессии генов в прелимбической префронтальной коре и Требуется для консолидации памяти ассоциативного страха. J Neurosci. 2019 6 февраля; 39 (6): 970-983. DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.2024-18.2018. Epub 2018 13 декабря. Ошибка в: J Neurosci. 2019 15 мая; 39 (20): 3993. PMID: 30545945
  21. ^ Chung HK, Yi YW, Jung NC, Kim D, Suh JM, Kim H, Park KC, Song JH, Kim DW, Hwang ES, Yoon SH, Bae YS, Kim JM, Bae I, Shong M (июль 2003 г.). «CR6-взаимодействующий фактор 1 взаимодействует с белками семейства Gadd45 и модулирует клеточный цикл». J. Biol. Chem. 278 (30): 28079–88. Дои:10.1074 / jbc.M212835200. PMID  12716909.
  22. ^ а б Азам Н., Вайрапанди М., Чжан В., Хоффман Б., Либерманн Д.А. (январь 2001 г.). «Взаимодействие CR6 (GADD45gamma) с ядерным антигеном пролиферирующих клеток препятствует отрицательному контролю роста». J. Biol. Chem. 276 (4): 2766–74. Дои:10.1074 / jbc.M005626200. PMID  11022036.
  23. ^ Warr N, Carre GA, Siggers P, Faleato JV, Brixey R, Pope M, Bogani D, Childers M, Wells S, Scudamore CL, Tedesco M, del Barco Barrantes I, Nebreda AR, Trainor PA, Greenfield A (ноябрь 2012 г.) . «Взаимодействия Gadd45γ и Map3k4 регулируют определение семенников мыши с помощью p38 MAPK-опосредованного контроля экспрессии Sry». Dev. Ячейка. 23 (5): 1020–31. Дои:10.1016 / j.devcel.2012.09.016. ЧВК  3526779. PMID  23102580.
  24. ^ «Ген Entrez: задержка роста GADD45G и индуцируемое повреждением ДНК, гамма».
  25. ^ Кауфманн Л.Т., Гирл М.С., Нирс С. (2011). «Экспрессия Gadd45a, Gadd45b и Gadd45g во время эмбрионального развития мыши». Паттерны экспрессии генов. 11 (8): 465–470. Дои:10.1016 / j.gep.2011.07.005. ISSN  1567–133X. PMID  21843656.
  26. ^ Чакраварти Д., Кай К., Феррарис Д. Д., Мишея Л., Бург М. Б., Кюльц Д. (ноябрь 2002 г.). «Три изоформы GADD45 вносят вклад в фенотип гипертонического стресса внутренних мозговых клеток почек мышей». Американский журнал физиологии. Почечная физиология. 283 (5): F1020–9. Дои:10.1152 / айпренал.00118.2002. PMID  12372778.
  27. ^ Либерманн Д.А., Тронт Дж.С., Ша Х, Мукерджи К., Мохамед-Хэдли А., Хоффман Б. (2011). «Датчики стресса Gadd45 при злокачественных новообразованиях и лейкозах». Crit Rev Oncog. 16 (1–2): 129–40. Дои:10.1615 / critrevoncog.v16.i1-2.120. ЧВК  3268054. PMID  22150313.
  28. ^ Го В, Донг З, Го И, Чен З, Куанг Г, Ян З (2013). «Метилирование-опосредованное подавление экспрессии GADD45A и GADD45G в аденокарциноме кардии желудка». Международный журнал рака. 133 (9): 2043–2053. Дои:10.1002 / ijc.28223. ISSN  0020-7136. PMID  23616123. S2CID  36324243.
  29. ^ Чжан В., Ли Т., Шао И, Чжан Ц., Ву Цюй, Ян Х, Чжан Дж, Гуань М., Ю Б, Ван Дж (август 2010 г.). «Полуколичественное определение уровней метилирования GADD45-гамма при раке желудка, толстой кишки и поджелудочной железы с использованием чувствительного к метилированию анализа плавления с высоким разрешением». J. Cancer Res. Clin. Онкол. 136 (8): 1267–73. Дои:10.1007 / s00432-010-0777-z. PMID  20111973. S2CID  37780631.
  30. ^ Чжан X, Сун Х., Данила Д.К., Джонсон С.Р., Чжоу Й., Сваринген Б., Клибански А. (2002). «Потеря экспрессии GADD45 гамма, гена ингибирования роста, в аденомах гипофиза человека: последствия для онкогенеза». J Clin Endocrinol Metab. 87 (3): 1262–7. Дои:10.1210 / jcem.87.3.8315. PMID  11889197.
  31. ^ Флорес О., Бернштейн К.Л. (2010). «GADD45gamma: новый регулируемый витамином D ген, который оказывает антипролиферативное действие в клетках рака простаты». Эндокринология. 151 (10): 4654–64. Дои:10.1210 / en.2010-0434. ЧВК  2946153. PMID  20739400.
  32. ^ Либерманн Д.А., Хоффман Б. (октябрь 2011 г.). «Рак простаты: JunD, Gadd45a и Gadd45g как терапевтические мишени». Клеточный цикл. 10 (20): 3428. Дои:10.4161 / cc.10.20.17528. PMID  22030693.
  33. ^ Yu S, Cho J, Park I, Kim SJ, Kim H, Shin GT (2009). «Экспрессия GADD45gamma в моче связана с прогрессированием нефропатии lgA». Am J Nephrol. 30 (2): 135–9. Дои:10.1159/000209317. PMID  19293565. S2CID  46326535.
  34. ^ Иванга М., Лабри Ю., Кальво Е., Белло П., Мартель С., Пеллетье Г., Мориссет Дж., Лабри Ф, Дюроше Ф. (2009). «Тонкий временной анализ DHT транскрипционной модуляции сигнальных путей ATM / Gadd45g в матке мышей». Молекулярное воспроизводство и развитие. 76 (3): 278–288. Дои:10.1002 / мрд.20949. ISSN  1040-452X. PMID  18671277. S2CID  9149501.

дальнейшее чтение