Lactococcus lactis - Lactococcus lactis

«Lactobacillus lactis»
Lactococcus lactis.jpg
Научная классификация
Домен:
Бактерии
Королевство:
Эубактерии
Тип:
Фирмикуты
Учебный класс:
Бациллы
Заказ:
Лактобациллы
Семья:
Streptococcaceae
Род:
Лактококк
Разновидность:
L. lactis
Биномиальное имя
Lactococcus lactis
(Lister 1873)
Шлейфер и другие. 1986
Подвиды

Л. л. креморис
Л. л. гордыня
Л. л. лактис
Л. л. lactis bv. диацетилактис
Л. л. Tructae

Lactococcus lactis это Грамположительный бактерия широко используется в производстве пахта и сыр,[1] но он также стал известен как первый генетически модифицированный организм, который был использован живым для лечения болезней человека.[2] L. lactis клетки представляют собой кокки, которые группируются в пары и короткие цепочки и, в зависимости от условий роста, имеют яйцевидную форму с типичной длиной 0,5 - 1,5.мкм. L. lactis не образует спор (неспорообразующий ) и не подвижны (неподвижный ). У них гомоферментативный метаболизм, то есть они производят молочную кислоту из сахаров. Сообщается также, что они производят эксклюзивные L-(+)-молочная кислота.[3] Тем не мение,[4] сообщил D- (-) - Молочная кислота может образовываться при культивировании при низком pH. Способность производить молочную кислоту - одна из причин, почему L. lactis является одним из важнейших микроорганизмов в молочной промышленности.[5] Основываясь на своей истории ферментации пищевых продуктов, L. lactis имеет общепризнанно безопасным (GRAS) статус [6][7] с несколькими сообщениями о случаях, когда он был оппортунистическим патогеном.[8][9][10]

L. lactis имеет решающее значение для производства молочных продуктов, таких как пахта и сыры. Когда L. lactis ssp. лактис добавляется в молоко, бактерия использует ферменты для производства молекул энергии (АТФ ), из лактоза. Побочным продуктом производства энергии АТФ является молочная кислота. Молочная кислота, вырабатываемая бактериями, свертывает молоко, которое затем разделяется с образованием творог, которые используются для производства сыра.[11] Другие способы использования этой бактерии, о которых сообщалось, включают производство маринованные овощи, пиво или вино, некоторые виды хлеба и другие ферментированные продукты питания, такие как соевое молоко кефир, пахта и другие.[12] L. lactis является одной из наиболее хорошо охарактеризованных грамположительных бактерий с низким ГК и детальным знанием генетики, метаболизма и биоразнообразия.[13][14]

L. lactis в основном изолируется либо от молочной среды, либо от растительного материала.[15][16][17] Предполагается, что молочные изоляты произошли от растительных изолятов в результате процесса, в котором гены, не приносящие пользы в богатой среде молока, были либо утеряны, либо подавлены.[14][18] Этот процесс, также называемый эрозией генома или восстановительной эволюцией, также описан в нескольких других молочнокислые бактерии.[19][20] Предлагаемый переход от растительной к молочной среде был воспроизведен в лаборатории посредством экспериментальной эволюции растительного изолята, который культивировался в молоке в течение длительного периода. В соответствии с результатами сравнительной геномики (см. Ссылки выше) это привело к L. lactis потеря или подавление генов, которые необходимы в молоке, и повышение регуляции транспорта пептидов.[21]

Сотни романов малые РНК были идентифицированы Meulen et al. в геноме L. lactis MG1363. Один из них: LLnc147 участвует в поглощении углерода и метаболизме.[22]

Производство сыров

L. lactis subsp. лактис (ранее Streptococcus lactis)[23] используется на ранних стадиях производства многих сыров, в том числе бри, камамбер, чеддер, Колби, Грюйер, пармезан, и Рокфор.[24] Государственное собрание Висконсин, также являющийся штатом номер один в США по производству сыра, в 2010 году проголосовал за то, чтобы назвать эту бактерию официальным государственный микроб. Это было бы первое и единственное такое определение законодательным собранием штата в стране,[25] однако закон не был принят Сенатом.[26] Законодательство было внесено в ноябре 2009 г. в виде Законопроекта № 556 о собрании представителями Хебла, Врувинка, Уильямса, Паша, Дану и Филдса; его спонсировал сенатор Тейлор.[27] Законопроект был принят Ассамблеей 15 мая 2010 г. и отклонен Сенатом 28 апреля.[27]

Использование L. lactis на молочных заводах не без проблем. Бактериофаги специфичные для L. lactis ежегодно приводят к значительным экономическим потерям, не позволяя бактериям полностью метаболизировать молочный субстрат.[24] Несколько эпидемиологических исследований показали, что фаги, в основном ответственные за эти потери, происходят от видов 936, c2, и P335 (все из семьи Siphoviridae ).[28]

Лечебные преимущества

Возможность использования Молочнокислые бактерии (LAB) в качестве функциональных векторов доставки белков широко исследовались.[29] Lactococcus lactis было продемонстрировано, что он является многообещающим кандидатом для доставки функциональных белков из-за его неинвазивных и непатогенных свойств.[30] Множество различных систем экспрессии L. lactis были разработаны и используются для экспрессии гетерологичных белков.[31][32][33]

Ферментация лактозы

В исследовании Шуичи Накамуры, Юсуке В. Маримото и Сейши Кудо они пытаются доказать, что некоторые ферментация произведено L. lactis может препятствовать подвижности патогенных бактерий. Мотивы Псевдомонады, Вибрион и Лептоспира штаммы также были серьезно нарушены утилизацией лактозы L. lactis.[34]

С помощью Сальмонелла жгутиковый в качестве экспериментальной группы команда Накамуры обнаружила, что продукт ферментации лактозы является причиной нарушения моторики у Сальмонелла. Предполагается, что L. lactis супернатант в основном влияет на подвижность сальмонелл, нарушая жгутиковый вращение, но не из-за необратимого повреждения морфологии и физиологии. Ферментация лактозы L. lactis производит Ацетат что снижает внутриклеточный pH сальмонелл, которые, в свою очередь, замедляют вращение своих жгутиков.[35][36] Эти результаты подчеркивают потенциальное использование L. lactis для предотвращения инфекций несколькими видами бактерий.

Секреция интерлейкина-10

Генно-инженерный L. lactis может выделять цитокин интерлейкин-10 (ИЛ-10) для терапевтического вмешательства для лечения воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), поскольку IL-10 играет центральную роль в подавлении воспалительный каскады [37] и матричные металлопротеиназы.[38] Исследование Лотара Стейдлера и Вольфганга Ханса [39] показывает, что это на месте синтез IL-10 с помощью генно-инженерных L. lactis требует гораздо более низких доз, чем системные методы лечения, такие как антитела к фактор некроза опухоли (TNF) или рекомбинационный IL-10.

Авторы предлагают два возможных пути, с помощью которых IL-10 может достичь своей терапевтической мишени. Генно-инженерный L. lactis может продуцировать мышиный IL-10 в просвет, и белок может диффундировать к чувствительным клеткам в эпителий или собственная пластинка. Другой маршрут предполагает L. lactis занято М клетки из-за его бактериального размера и формы, и большая часть эффекта может быть связана с продуцированием рекомбинантного IL-10 in situ в лимфоидной ткани кишечника. Оба маршрута могут включать парацеллюлярный транспорт механизмы, которые усиливаются в воспаление. После транспортировки IL-10 может непосредственно подавлять воспаление. В принципе, этот метод может быть полезен для доставки в кишечник других белковых терапевтических средств, которые нестабильны или трудно продуцировать в больших количествах, и является альтернативой системному лечению ВЗК.

Подавление опухолей через пептид KISS1, ингибирующий метастазирование опухолей

Другое исследование, проведенное Чжаном Б. L. lactis штамм, который поддерживает плазмиду, содержащую пептид, ингибирующий метастазирование опухоли, известный как KISS1.[40] L. lactis Было продемонстрировано, что NZ9000 является клеточной фабрикой для секреции биологически активного белка KiSS1, оказывая торможение воздействие на клетки колоректального рака человека HT-29.

KiSS1 секретируется рекомбинантным L. lactis штамм эффективно подавлял экспрессию Матричные металлопротеиназы (MMP-9) - решающий ключ во вторжении, метастаз, и регуляция сигнальных путей, контролирующих опухолевая клетка рост, выживаемость, инвазия, воспаление и ангиогенез.[41][42][43] Причина в том, что KiSS1 выражается в L. lactis активирует путь MAPK через передачу сигналов GPR54, подавляя NFκB связывание с промотором MMP-9 и, таким образом, подавление экспрессии MMP-9.[44] Это, в свою очередь, снижает выживаемость, тормозит метастаз и побуждает покой раковых клеток.

Кроме того, было продемонстрировано, что рост опухоли может подавляться самим штаммом LAB. [45][46] из-за способности LAB производить экзополисахариды.[47][48] Это исследование показывает, что L. lactisNZ9000 может сам по себе подавлять пролиферацию HT-29 и индуцировать апоптоз клеток. Успешное создание этого штамма помогло подавить миграцию и распространение раковых клеток, показывая, что секреторные свойства L. lactis этого конкретного пептид может служить новым инструментом для лечения рака в будущем.[49]

Рекомендации

  1. ^ Мэдиган М., Мартинко Дж. (Редакторы). (2005). Биология микроорганизмов Брока (11-е изд.). Прентис Холл. ISBN  978-0-13-144329-7.
  2. ^ Браат Х, Роттиерс П., Хоммес Д.В., Хюйгеберт Н., Ремоут Э., Ремон Дж. П., ван Девентер С.Дж., Нейринк С., Пеппеленбош М.П., ​​Стейдлер Л. (2006). «Испытание фазы I с трансгенными бактериями, экспрессирующими интерлейкин-10 при болезни Крона». Клин Гастроэнтерол Гепатол. 4 (6): 754–759. Дои:10.1016 / j.cgh.2006.03.028. PMID  16716759.
  3. ^ РУАССАР, Х. и Люке Ф. Bactéries lactiques: основные и технологические аспекты. Урьяж, Лорика, Франция, 1994, т. 1, стр. 605. ISBN  2-9507477-0-1
  4. ^ Åkerberg, C .; Hofvendahl, K .; Zacchi, G .; Хан-Ха; Гердал Б. (1998). «Моделирование влияния pH, температуры, концентрации глюкозы и молочной кислоты на кинетику производства молочной кислоты Lactococcus lactis ssp. Lactis ATCC 19435 в цельнозерновой муке». Прикладная микробиология и биотехнология. 49 (6): 682–690. Дои:10.1007 / s002530051232. S2CID  46383610.CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь)
  5. ^ Integr8 - Результаты поиска видов:
  6. ^ FDA. «История списка GRAS и обзоров SCOGS». FDA. Получено 11 мая 2012.
  7. ^ Wessels S, Axelsson L, Bech Hansen E, De Vuyst L, Laulund S, Lähteenmäki L, Lindgren S и др. (Ноябрь 2004 г.). «Молочнокислые бактерии, пищевая цепь и их регулирование». Тенденции в пищевой науке и технологиях. 15 (10): 498–505. Дои:10.1016 / j.tifs.2004.03.003.
  8. ^ Aguirre M, Collins MD (август 1993 г.). «Молочнокислые бактерии и клиническая инфекция человека». J. Appl. Бактериол. 75 (2): 95–107. Дои:10.1111 / j.1365-2672.1993.tb02753.x. PMID  8407678.
  9. ^ Facklam RR, Пиготт NE, Коллинз MD. Идентификация видов Lactococcus из человеческих источников. Материалы XI Международного симпозиума Лансфилда по стрептококкам и стрептококковым заболеваниям, Сиена, Италия. Штутгарт: Густав Фишер Верлаг; 1990: 127
  10. ^ Маннион П. Т., Ротберн М. М. (ноябрь 1990 г.). «Диагностика бактериального эндокардита, вызванного Streptococcus lactis, с помощью иммуноблоттинга сывороточных антител». J. Infect. 21 (3): 317–8. Дои:10.1016 / 0163-4453 (90) 94149-Т. PMID  2125626.
  11. ^ Lactococcus_lactis
  12. ^ Lactococcus lactis использует
  13. ^ Кок Дж., Буист Дж., Зомер А.Л., ван Хиджум С.А., Койперс О.П. (2005). «Сравнительная и функциональная геномика лактококков». Обзор микробиологии FEMS. 29 (3): 411–33. Дои:10.1016 / j.femsre.2005.04.004. PMID  15936843.
  14. ^ а б ван Хилькама Влиг Дж. Э., Радемейкер Дж. Л., Бахманн Х., Моленаар Д., Келли В. Дж., Зизен Р. Дж. (2006). «Природное разнообразие и адаптивные реакции Lactococcus lactis". Текущее мнение в области биотехнологии. 17 (2): 183–90. Дои:10.1016 / j.copbio.2006.02.007. PMID  16517150.
  15. ^ Келли В.Дж., Уорд Л.Дж., Лихи СК (2010). «Хромосомное разнообразие Lactococcus lactis и происхождение молочных заквасок». Геномная биология и эволюция. 2: 729–44. Дои:10.1093 / gbe / evq056. ЧВК  2962554. PMID  20847124.
  16. ^ Пассерини Д., Бельтрамо С., Коддевиль М., Квентин И., Ритзенталер П., Даверан-Мингот М.Л., Ле Буржуа П. (2010). «Гены, но не геномы показывают бактериальную одомашнивание Lactococcus Lactis». PLOS ONE. 5 (12): e15306. Bibcode:2010PLoSO ... 515306P. Дои:10.1371 / journal.pone.0015306. ЧВК  3003715. PMID  21179431.
  17. ^ Радемейкер Дж. Л., Хербет Х., Старренбург М. Дж., Насер С. М., Геверс Д., Келли В. Дж., Хугенгольц Дж. И др. (2007). «Анализ разнообразия молочных и немолочных изолятов Lactococcus lactis с использованием новой схемы анализа мультилокусных последовательностей и (GTG) 5-PCR fingerprinting». Прикладная и экологическая микробиология. 73 (22): 7128–37. Дои:10.1128 / AEM.01017-07. ЧВК  2168189. PMID  17890345.
  18. ^ Siezen RJ, Starrenburg MJ, Boekhorst J, Renckens B, Molenaar D, van Hylckama Vlieg JE (2008). "Соответствие генотипа фенотипу двух Lactococcus lactis изолятов растений выявляет механизмы адаптации к растительной нише ». Прикладная и экологическая микробиология. 74 (2): 424–36. Дои:10.1128 / AEM.01850-07. ЧВК  2223259. PMID  18039825.
  19. ^ Болотин А., Квинкис Б., Рено П., Сорокин А., Эрлих С.Д., Кулакаускас С., Лапидус А. и др. (2004). "Полная последовательность и сравнительный анализ генома молочной бактерии Термофильный стрептококк". Природа Биотехнологии. 22 (12): 1554–8. Дои:10.1038 / nbt1034. ЧВК  7416660. PMID  15543133.
  20. ^ ван де Гухте М., Пено С., Гримальди С., Барбе В., Брайсон К., Николас П., Роберт С. и др. (2006). "Полная последовательность генома Lactobacillus bulgaricus показывает обширную и продолжающуюся редуктивную эволюцию ". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 103 (24): 9274–9. Bibcode:2006ПНАС..103.9274В. Дои:10.1073 / pnas.0603024103. ЧВК  1482600. PMID  16754859.
  21. ^ Bachmann H, Starrenburg MJ, Molenaar D, Kleerebezem M, van Hylckama Vlieg JE (2012). "Сигнатуры микробной одомашнивания Lactococcus lactis может быть воспроизведен экспериментальной эволюцией ". Геномные исследования. 22 (1): 115–24. Дои:10.1101 / гр.121285.111. ЧВК  3246198. PMID  22080491.
  22. ^ Meulen, Sjoerd B. van der; Йонг, Энн де; Кок, Ян (2016-03-03). «Транскриптомный ландшафт Lactococcus lactis раскрывает множество новых РНК, включая небольшую регуляторную РНК, участвующую в поглощении углерода и метаболизме». РНК Биология. 13 (3): 353–366. Дои:10.1080/15476286.2016.1146855. ISSN  1547-6286. ЧВК  4829306. PMID  26950529.
  23. ^ Шлейфер К. Х., Краус Дж., Дворак С., Килппер-Бельц Р., Коллинз М. Д., Фишер В. (1985). «Перенос Streptococcus lactis и родственных стрептококков в род Lactococcus gen. Nov» (PDF). Систематическая и прикладная микробиология. 6 (2): 183–195. Дои:10.1016 / S0723-2020 (85) 80052-7. ISSN  0723-2020 - через Elsevier Science Direct.
  24. ^ а б Коффи А., Росс Р.П. (2002). «Системы устойчивости к бактериофагам в штаммах молочных заквасок: молекулярный анализ к применению». Антони ван Левенгук. 82 (1–4): 303–21. Дои:10.1023 / А: 1020639717181. PMID  12369198. S2CID  7217985.
  25. ^ Дэйви, Моника (15 апреля 2010 г.). «А теперь - государственный микроб». Нью-Йорк Таймс. Получено 19 апреля, 2010.
  26. ^ "Нет государственного микроба для Висконсина". Национальное общественное радио. Получено 28 октября 2011.
  27. ^ а б «Законопроект о собрании №556 от 2009 г.». docs.legis.wisconsin.gov. Получено 2017-11-29.
  28. ^ Мадера С., Монхарден С., Суарес Дж. Э. (2004). «Загрязнение молока и устойчивость к условиям обработки определяют судьбу Lactococcus lactis бактериофаги на молочных заводах ». Appl Environ Microbiol. 70 (12): 7365–71. Дои:10.1128 / AEM.70.12.7365-7371.2004. ЧВК  535134. PMID  15574937.
  29. ^ Вышинская А., Коберецкая П., Бардовски Ю., Ягуштын-Крыницкая Е.К. (2015). «Молочнокислые бактерии - 20 лет изучения их потенциала в качестве живых переносчиков для вакцинации слизистых оболочек». Appl Microbiol Biotechnol. 99 (7): 2967–2977. Дои:10.1007 / s00253-015-6498-0. ЧВК  4365182. PMID  25750046.
  30. ^ Варма Н.Р., Туса Х., Фу Х.Л., Алитин Н.Б., Нор Шамсудин М., Арбаб А.С., Юсофф К., Абдул Рахим Р. (2013). «Отображение вирусных эпитопов на Lactococcus lactis: модель пищевой вакцины против EV71». Biotechnology Research International. 2013 (11): 4032–4036. Дои:10.1155/2013/431315. ЧВК  431315. PMID  1069289.
  31. ^ Mierau I, Kleerebezem M (2005). «10 лет низин-контролируемой системе экспрессии генов (NICE) в Lactococcus lactis». Appl Microbiol Biotechnol. 68 (6): 705–717. Дои:10.1007 / s00253-005-0107-6. PMID  16088349. S2CID  24151938.
  32. ^ Десмонд С., Фицджеральд Г., Стэнтон С., Росс Р. (2004). «Повышенная стрессоустойчивость Lactococcus lactis, продуцирующего GroESL, и пробиотика Lactobacillus paracasei NFBC 338». Appl Environ Microbiol. 70 (10): 5929–5936. Дои:10.1128 / AEM.70.10.5929-5936.2004. ЧВК  522070. PMID  15466535.
  33. ^ Бенбузиан Б., Рибеллес П., Обри С., Мартин Р., Харрат П., Риази А., Лангелла П., Бермудес-Хумаран Л.Г. (2013). «Разработка системы контролируемой экспрессии, индуцируемой стрессом (SICE), в Lactococcus lactis для производства и доставки терапевтических молекул на поверхности слизистой оболочки». J. Biotechnol. 168 (2): 120–129. Дои:10.1016 / j.jbiotec.2013.04.019. PMID  23664884.
  34. ^ Накамура С., Моримото Ю.В., Кудо С. (2015). «Продукт ферментации лактозы, продуцируемый Lactococcus lactis subsp. Lactis, ацетат, подавляет подвижность жгутиковых патогенных бактерий». Микробиология. 161 (4): 701–707. Дои:10.1099 / микрофон. 0.000031. PMID  25573770. S2CID  109572.
  35. ^ Кихара М., Макнаб Р.М. (1981). «Цитоплазматический pH опосредует таксис pH и таксис бактерий, отпугивающий слабые кислоты». J Бактериол. 145 (3): 1209–1221. Дои:10.1128 / JB.145.3.1209-1221.1981. ЧВК  217121. PMID  7009572.
  36. ^ Репаске Д. Р., Адлер Дж. (1981). «Изменение внутриклеточного pH Escherichia coli опосредует хемотаксический ответ на определенные аттрактанты и репелленты». J Бактериол. 145 (3): 1196–1208. Дои:10.1128 / JB.145.3.1196-1208.1981. ЧВК  217120. PMID  7009571.
  37. ^ Stordeur P, Goldman M (1998). «Интерлейкин-10 как регуляторный цитокин, вызванный клеточным стрессом: молекулярные аспекты». Int. Преп. Иммунол. 16 (5–6): 501–522. Дои:10.3109/08830189809043006. PMID  9646174.
  38. ^ Pender SL, et al. (1998). «Подавление опосредованного Т-клетками повреждения кишечника человека интерлейкином 10: роль матриксных металлопротеиназ». Гастроэнтерология. 115 (3): 573–583. Дои:10.1016 / S0016-5085 (98) 70136-2. PMID  9721154.
  39. ^ Стейдлер Л., Ханс В., Шотте Л., Нейринк С., Обермайер Ф, Фальк В., Фирс В., Ремо Э. (2000). «Лечение колита мышей с помощью Lactococcus lactis, секретирующего интерлейкин-10». Наука. 289 (5483): 1352–1355. Bibcode:2000Sci ... 289.1352S. Дои:10.1126 / science.289.5483.1352. PMID  10958782.
  40. ^ Чжан Б., Ли А., Цзо Ф, Ю Р, Цзэн З, Ма Х, Чен С. (2016). "Рекомбинантный Lactococcus lactis NZ9000 секретирует биоактивный кисспептин, который ингибирует пролиферацию и миграцию клеток карциномы толстой кишки человека HT-29". Фабрики микробных клеток. 15 (1): 102. Дои:10.1186 / s12934-016-0506-7. ЧВК  4901401. PMID  27287327.
  41. ^ Бовуа Б (2012). «Новые аспекты матричных металлопротеиназ MMP-2 и MMP-9 в качестве преобразователей клеточной поверхности: передача сигналов извне-внутрь и связь с прогрессированием опухоли». Biochim Biophys Acta. 1825 (1): 29–36. Дои:10.1016 / j.bbcan.2011.10.001. PMID  22020293.
  42. ^ Кессенброк К., Плакс В., Верб З. (2010). «Матричные металлопротеиназы: регуляторы микросреды опухоли». Клетка. 141 (1): 52–67. Дои:10.1016 / j.cell.2010.03.015. ЧВК  2862057. PMID  20371345.
  43. ^ Кляйн Т., Бишофф Р. (2011). «Физиология и патофизиология матриксных металлопротеиназ». Аминокислоты. 41 (2): 271–290. Дои:10.1007 / s00726-010-0689-x. ЧВК  3102199. PMID  20640864.
  44. ^ Нэш К.Т., Велч Д.Р. (2006). «Подавитель метастазов KISS1: механистические идеи и клиническая польза». Передние биоски. 11: 647–659. Дои:10.2741/1824. ЧВК  1343480. PMID  16146758.
  45. ^ Горбач С.Л. (1990). «Молочнокислые бактерии и здоровье человека». Энн Мед. 22 (1): 37–41. Дои:10.3109/07853899009147239. PMID  2109988.
  46. ^ Хираяма К., Стропила Дж. (1999). «Роль молочнокислых бактерий в профилактике рака толстой кишки: механистические соображения». Антони ван Левенгук. 76 (1–4): 391–394. Дои:10.1007/978-94-017-2027-4_25. ISBN  978-90-481-5312-1. PMID  10532395.
  47. ^ Руас-Мадиедо П., Гугенгольц Дж., Зун П. (2002). «Обзор функциональных возможностей экзополисахаридов, продуцируемых молочнокислыми бактериями». Int Dairy J. 12 (2–3): 163–171. Дои:10.1016 / S0958-6946 (01) 00160-1.
  48. ^ Looijesteijn PJ, Trapet L, de Vries E, Abee T., Hugenholtz J (2001). «Физиологическая функция экзополисахаридов, продуцируемых Lactococcus lactis». Int J Food Microbiol. 64 (1–2): 71–80. Дои:10.1016 / S0168-1605 (00) 00437-2. PMID  11252513.
  49. ^ Джи К., ЕЛ, Руге Ф, Харгест Р., Мейсон, доктор медицины, Цзян В.Г. (2014). «Влияние гена-супрессора метастазирования, Kiss-1 и его рецептора Kiss-1R на колоректальный рак». BMC Рак. 14: 723. Дои:10.1186/1471-2407-14-723. ЧВК  4190326. PMID  25260785.

внешняя ссылка