МК-386 - MK-386

МК-386
МК-386 structure.svg
Клинические данные
Другие именаL-733692; 4,7β-диметил-4-аза-5α-холестан-3-он[1]
Маршруты
администрация		Устно
Класс препаратаИнгибитор 5α-редуктазы
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC28ЧАС49NО
Молярная масса415.706 г · моль−1
3D модель (JSmol )

МК-386, также известный как 4,7β-диметил-4-аза-5α-холестан-3-он, это синтетический, стероидный Ингибитор 5α-редуктазы о котором впервые было сообщено в 1994 году, и он никогда не продавался.[1][2] Это 4-азастероид и мощный и селективный ингибитор из 5α-редуктаза тип I и демонстрирует высокую селективность ингибирования человеческой 5α-редуктазы типа I по сравнению с 5α-редуктазой. тип II, с IC50 значения 0,9 нМ и 154 нМ соответственно.[2][3] Препарат исследовался на предмет потенциального лечения андроген-зависимые состояния Такие как угревая сыпь и узор облысения (андрогенная алопеция или облысение), но было прекращено в начале клинические испытания благодаря наблюдениям гепатотоксичность Такие как повышенные ферменты печени.[4]

Было обнаружено, что MK-386 снижает циркулирующие концентрации дигидротестостерон (DHT) у мужчин от 20 до 30%,[5] что согласуется с тем, что 5α-редуктаза тип II отвечает за производство ДГТ от 70 до 80%, в то время как 5α-редуктаза типа I отвечает за от 20 до 30%.[6] В отличие от MK-386, селективный ингибитор 5α-редуктазы II типа финастерид Было обнаружено, что уровень DHT снижается примерно на 70%, в то время как неселективный ингибитор 5α-редуктазы дутастерид снижает уровень DHT до 98%.[7] Было обнаружено, что совместное введение МК-386 и финастерида приводит к почти полному (~ 95%) подавлению циркулирующего уровня ДГТ.[8]

Было обнаружено, что MK-386 значительно снижает концентрацию DHT в кожный жир аналогично селективному ингибитору 5α-редуктазы II типа финастериду.[9] Однако, в то время как финастерид приводит лишь к умеренному снижению уровня ДГТ кожного сала на 15%, было обнаружено, что MK-386 дает значительно большее снижение - 55%.[9] Пока финастерид уменьшается сперма Уровни DHT примерно на 88%. Было обнаружено, что MK-386 не влияет на уровни DHT в сперме.[9] Эти данные согласуются с известным тканевым распределением изоформ 5α-редуктазы.[10]

MK-386 был оценен при лечении акне, но не смог отделиться от плацебо по эффективности и значительно уступал антибиотик терапия с миноциклин.[11][12] Кроме того, добавление MK-386 к миноциклину не привело к увеличению эффективности по сравнению с одним миноциклином.[11][12] Исследование лечения MK-386 в течение одного года на макаках с короткохвостым хвостом показало, что препарат не увеличивал вес волос на коже черепа на модели андрогенной алопеции, в отличие от финастерида.[13][14]

Рекомендации

  1. ^ а б Бакши Р.К., Патель Г.Ф., Расмуссон Г.Х., Багинский В.Ф., Чимис Дж., Эллсуорт К., Чанг Б., Булл Г., Толман Р.Л., Харрис Г.С. (1994). «4,7 бета-диметил-4-азахолестан-3-он (MK-386) и родственные 4-азастероиды в качестве селективных ингибиторов 5-альфа-редуктазы человека 1 типа». J. Med. Chem. 37 (23): 3871–4. Дои:10.1021 / jm00049a003. PMID  7966146.
  2. ^ а б Эллсуорт К., Аззолина Б., Багинский В., Булл Х., Чанг Б., Чимис Дж., Митра С., Тони Дж., Бакши Р.К., Расмуссон Г.Р., Толман Р.Л., Харрис Г.С. (1996). «MK386: мощный селективный ингибитор 5альфа-редуктазы человека 1 типа». J. Steroid Biochem. Мол. Биол. 58 (4): 377–84. Дои:10.1016/0960-0760(96)00050-7. PMID  8903421. S2CID  54344877.
  3. ^ Издательство Bentham Science (февраль 1996 г.). Текущий фармацевтический дизайн. Издательство Bentham Science. С. 67–.
  4. ^ Мачетти, Фабрицио; Гуарна, Антонио (2005). «Новые ингибиторы 5α-редуктазы». Экспертное заключение о терапевтических патентах. 12 (2): 201–215. Дои:10.1517/13543776.12.2.201. ISSN  1354-3776. S2CID  85073794.
  5. ^ Шварц Дж. И., Ван Хекен А., Де Схеппер П. Дж., Де Лепелейр И., Лассетер К. К., Шамблен Е. С., Винчелл Г. А., Констанцер М. Л., Чавес К. М., Ван Д. З., Эбель Д. Л., Джастис С. Дж., Герц Б. Дж. (1996). «Влияние МК-386, нового ингибитора 5-альфа-редуктазы 1 типа, отдельно и в комбинации с финастеридом, на концентрацию дигидротестостерона в сыворотке крови у мужчин». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 81 (8): 2942–7. Дои:10.1210 / jcem.81.8.8768856. PMID  8768856.
  6. ^ Маркетти PM, Барт JH (2013). «Клиническая биохимия дигидротестостерона». Анна. Clin. Биохим. 50 (Чт 2): 95–107. Дои:10.1258 / acb.2012.012159. PMID  23431485. S2CID  8325257.
  7. ^ Роб Брэдбери (30 января 2007 г.). Рак. Springer Science & Business Media. С. 49–. ISBN  978-3-540-33120-9.
  8. ^ Э. Нишлаг; Х. М. Бехре (1 апреля 2004 г.). Тестостерон: действие, дефицит, замещение. Издательство Кембриджского университета. С. 586–. ISBN  978-1-139-45221-2.
  9. ^ а б c Шварц Дж. И., Танака В. К., Ван Д. З., Эбель Д. Л., Гайсслер Л. А., Даллоб А., Хафкин Б., Герц Б. Дж. (1997). «MK-386, ингибитор 5альфа-редуктазы 1 типа, снижает концентрацию дигидротестостерона в сыворотке и кожном сале, не влияя на концентрацию дигидротестостерона в сперме». J. Clin. Эндокринол. Метаб. 82 (5): 1373–7. Дои:10.1210 / jcem.82.5.3912. PMID  9141518.
  10. ^ Открытие и дизайн лекарств. Академическая пресса. 18 апреля 2001. С. 172–. ISBN  978-0-08-049338-1.
  11. ^ а б Лейден Дж., Бергфельд В., Дрейк Л., Данлэп Ф., Голдман М. П., Готтлиб А. Б., Хеффернан М. П., Хикман Дж. Г., Хордински М., Джарретт М., Кан С., Лаки А., Пек Дж., Филлипс Т., Рапапорт М., Робертс Дж., Савин Р. , Sawaya ME, Shalita A, Shavin J, Shaw JC, Stein L, Stewart D, Strauss J, Swinehart J, Swinyer L, Thiboutot D, Washenik K, Weinstein G, Whiting D, Pappas F, Sanchez M, Terranella L, Waldstreicher J (2004). «Системный ингибитор 5-альфа-редуктазы I типа неэффективен при лечении вульгарных угрей». Варенье. Акад. Дерматол. 50 (3): 443–7. Дои:10.1016 / j.jaad.2003.07.021. PMID  14988688.
  12. ^ а б Аззуни Ф, Годой А, Ли Й, Молер Дж (2012). «Семейство изоферментов 5 альфа-редуктазы: обзор основ биологии и их роль в заболеваниях человека». Adv Урол. 2012: 530121. Дои:10.1155/2012/530121. ЧВК  3253436. PMID  22235201.
  13. ^ Кауфман К.Д. (2002). «Андрогены и алопеция». Мол. Клетка. Эндокринол. 198 (1–2): 89–95. Дои:10.1016 / S0303-7207 (02) 00372-6. PMID  12573818. S2CID  2461147.
  14. ^ Кауфман, Кейт Д. (2001). «Ингибиторы 5α-редуктазы в лечении андрогенетической алопеции». Международный журнал косметической хирургии и эстетической дерматологии. 3 (2): 107–119. Дои:10.1089/153082001753231036. ISSN  1530-8200.