Пептид P3 - P3 peptide

Представление трехмерной структуры пептида p3.[1]

p3 пептид также известен как амилоидный β-пептид (Aβ)17–40/42 это пептид в результате α- и γ-секретаза отрыв от белок-предшественник амилоида (ПРИЛОЖЕНИЕ ). Известно, что он является основным компонентом диффузных бляшек, наблюдаемых при Болезнь Альцгеймера (AD) мозги и предварительныеамилоид бляшки у людей, пострадавших от Синдром Дауна. Однако роль пептида p3 в этих заболеваниях еще точно не известна.[2]

Структура

Имеется мало информации о составе и структуре пептидов p3, и, более того, большая часть из них связана с характеристиками, которые касаются его роли в болезни Альцгеймера. p3 может быть обнаружен как пептид с 24 или 26 остатками, в зависимости от того, что гамма-секретаза декольте. Пептид, содержащий 26 остатков, имеет следующую последовательность:

  • VFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIAT[3]

Что касается вторичная структура пептида p3 считается, что после расщепления α- и γ-секретазы и извлечение из мембрана он быстро преобразовался бы из конформация α-спирали когда он является частью последовательности APPsα, он имеет β-шпильочная структура. Тогда это очень гидрофобный мономер быстро превратится в фибриллы без растворимый промежуточные формы, относящиеся к амилоид Структура. Основная причина, по которой p3 не агрегируется в амилоидогенные формы, в то время как Aβ делает, это то, что N-концевой домен Aβ1–16, который присутствует в последовательности Aβ, но не в последовательности p3, как известно, защищает гидрофобный ядро олигомеров из растворенный поливной средой. Таким образом, олигомеры пептида p3, вероятно, будут подвергать гидрофобные остатки воздействию воды и будут менее стабильными. Как следствие, структурные детерминанты пептида p3 могут собираться в фибриллы, но олигомерные формы не идентифицированы. Вот почему пептид p3 представляет собой доброкачественную форму амилоида.[4]

Свойства

Энергия играет очень важную роль в пептидах p3. В то время как Aβ модели имеют сильную отрицательная энергия, олигомерные модели p3 имеют положительную. Еще одна характеристика, на которую следует обратить внимание, это то, что пептиды p3 более подвержены воздействию растворителя. гидрофобный поверхности (60%), чем олигомеры Aβ (20%), поэтому скрытые площади поверхности не так велики внутри олигомеров p3 (30%), как они находятся внутри олигомеров Aβ. Эти свидетельства показывают, что ожидаемая энергия олигомерных моделей p3 на основе Aβ всегда положительна и что эти модели подвергают гидрофобные участки действию растворителя и погружают небольшую часть их доступной поверхности в олигомерные промежуточные соединения. Принимая во внимание эти факты, можно утверждать, что существование олигомеров p3 ограничено. термодинамически неблагоприятно, что предполагает, что пептид p3 не может образовывать стабильные растворимые олигомеры так же, как Aβ. Раствор p3 не может собираться в стабильные олигомеры, как Aβ.1–42 в той же концентрации делает. Следовательно, если очень возможно, что p3 не может существовать долго сам по себе, быстро превращаясь в фибриллярные формы которые скрывают открытые гидрофобные пятна.[4]

пептиды p3 были проанализированы в некоторых исследованиях с Вестерн-блоттинг техники. Для распознавания Aβ использовали первичные антитела.1–16 остатки. Неожиданно было обнаружено, что остатки не показывают никакого сигнала. Это подтверждает отсутствие N-концевой домен Aβ1-16 в пептидах p3.[4]

Синтез

пептид p3 образуется из 17-40 или 17-42 последовательность из белок-предшественник амилоида (ПРИЛОЖЕНИЕ ), который является типом I интегральный мембранный белок обеспокоены нейронами синапсы во многих человеческих ткани. Под нормальным физиологический условиях, приложение обрабатывается с тремя разными протеолитические ферменты: α-, β- и γ-секретазы. Сначала молекула АРР разрезается α-секретазой или β-секретазой, и в каждом случае она будет производить две разные молекулы. Эти продукты представляют собой соответственно APPsα или α-CTF, когда они разрезаны α-секретазой, или APPsβ и β-CTF, когда они обрабатываются β секретазой. Производные приложения отправляются как в внеклеточный, в то время как CTF остаются привязанными к плазматическая мембрана. Затем α- и β-CTF обрабатываются γ-секретазой, в результате чего образуются пептиды p3 и Aβ соответственно и выпуская в обоих случаях цитоплазматический пептидный фрагмент, известный как внутриклеточный домен APP (AICD). И p3, и Aβ отправляются во внеклеточную среду.[4]

Молекулярная переработка APP и ее различные продукты Один из них - пептид p3, который отправляется во внеклеточную среду.[1]

Роль в болезни Альцгеймера и синдроме Дауна

Пептид р3 является продуктом неамилоидогенного процессинга АРР.

p3 пептид, как известно, играет роль в ОБЪЯВЛЕНИЕ и DS, однако пока четко не определено.

Чтобы изучить функцию пептида p3 при AD, методы определения местоположения специфических антител были использованы для определения его отсутствия или разреженности в пожилом мозге без БА. Как оказалось, пептид p3 преобладает в отдельных областях AD. мозг в диффузных отложениях и в подгруппе дистрофических неврит, оба расположены в височная доля лимбическая система.[5]

Хотя пептид p3 может собираться в фибриллярный агрегаты, его гидрофобный свойства делают его неспособным отдыхать в олигомерный формы. Это может объяснить, почему p3 не влияет на синаптический функции и, следовательно, при AD, поскольку он не является амилоидогенным продуктом APP.[4]

Несмотря на этот факт, было доказано, что p3 играет роль в формировании нефибриллярных отложений или поражений, связанных с DS, другим неврологическое расстройство это происходит быстрее, чем AD. Соответственно, пациенты с СД имеют три копии ПРИЛОЖЕНИЕ ген, так как у них есть три копии хромосома 21, поэтому APP сверхэкспрессируется в головном мозге, и AD развивается в раннем возрасте. Нарушение нормальной функции APP при AD и, следовательно, при DS, включая сверхэкспрессию или измененные процессы, является наиболее вероятным объяснением амилоид образование налета и последующее нейронный потеря и слабоумие, связаны с объем памяти, пространственный дезориентация и ухудшение интеллектуальный потенциал.[2]

Поскольку p3 глубоко не изучен, существуют разные мнения о его роли в мозге.

Считается, что пептиды P3 играют роль в гибели нейронов и в усилении воспалительная реакция при AD и DS, поскольку было продемонстрировано, что обработка клеток фрагментом p3, индуцированная c-Jun N-концевые киназы (JNK ) фосфорилирование, участвует в нейрональных клетках апоптоз и вызывает смерть SH-SY5Y и IMR ‐ 32 человек нейробластома клетки.[6]

использованная литература

  1. ^ а б PDB: 3 месяца​
  2. ^ а б МакКэндлесс, Грегори Т. (2008). Синтез дизамещенных аминокислот и пептидных ингибиторов агрегации бета-амилоида (Магистерская диссертация). Государственный университет Луизианы. OCLC  315888712.[страница нужна ]
  3. ^ «Поиск последовательности: VFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIAT». Банк данных белков.
  4. ^ а б c d е Дулин Ф., Левейе Ф., Ортега Дж. Б., Морнон Дж. П., Бюиссон А., Каллебаут I, Коллок Н (2008). «Пептид p3, усеченная форма Aβ, лишенная синаптотоксического действия, не собирается в растворимые олигомеры». Письма FEBS. 582 (13): 1865–70. Дои:10.1016 / j.febslet.2008.05.002. PMID  18474239.
  5. ^ Хиггинс Л.С., Мерфи Г.М., Форно Л.С., Каталано Р., Корделл Б. (1996). «β-амилоидный пептид p3 имеет уникальный и потенциально патогенный иммуногистохимический профиль в мозге при болезни Альцгеймера». Американский журнал патологии. 149 (2): 585–96. ЧВК  1865300. PMID  8701997.
  6. ^ Вэй В., Нортон Д. Д., Ван Х, Кусиак Дж. В. (2002). «Aβ 17–42 при болезни Альцгеймера активирует JNK и каспазу-8, что приводит к апоптозу нейронов». Мозг. 125 (9): 2036–43. Дои:10.1093 / мозг / awf205. PMID  12183349.

дальнейшее чтение

  • Смит JL (2011). «Идти или не идти, вот в чем вопрос: отражают ли N2 и P3 конфликт, связанный со стимулом или реакцией?». Международный журнал психофизиологии. 82 (2): 143–52. Дои:10.1016 / j.ijpsycho.2011.07.019. PMID  21851842.
  • Ван Д., Ян Л., Су Дж., Ню И, Лэй Х, Сюн Дж, Цао Икс, Ху Й, Мэй Б., Ху Дж. Ф. (2011). «Ослабление нейродегенеративных фенотипов у мышей с условным двойным нокаутом пресенилина 1 / пресенилина 2, подобных болезни Альцгеймера, с помощью EUK1001, многообещающего производного ксаномелина». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 410 (2): 229–34. Дои:10.1016 / j.bbrc.2011.05.120. PMID  21651893.
  • Щепаник AM, Rampe D, Ringheim GE (2008). «Пептидные фрагменты амилоида-β р3 и р4 индуцируют выработку провоспалительных цитокинов и хемокинов in vitro и in vivo». Журнал нейрохимии. 77 (1): 304–17. Дои:10.1046 / j.1471-4159.2001.00240.x. PMID  11279286.
  • Диксон Д.В. (1997). «Патогенез старческих бляшек». Журнал невропатологии и экспериментальной неврологии. 56 (4): 321–39. Дои:10.1097/00005072-199704000-00001. PMID  9100663.