PFKFB3 - PFKFB3

PFKFB3
Белок PFKFB3 PDB 2axn.png
Доступные конструкции
PDBПоиск Human UniProt: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыPFKFB3, IPFK2, PFK2, iPFK-2, 6-фосфофрукто-2-киназа / фруктозо-2,6-бифосфатаза 3
Внешние идентификаторыOMIM: 605319 MGI: 2181202 ГомолоГен: 88708 Генные карты: PFKFB3
Расположение гена (человек)
Хромосома 10 (человек)
Chr.Хромосома 10 (человек)[1]
Хромосома 10 (человек)
Геномное расположение PFKFB3
Геномное расположение PFKFB3
Группа10п15.1Начните6,144,934 бп[1]
Конец6,254,644 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE PFKFB3 202464 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
ВидыЧеловекМышь
Entrez

5209

170768

Ансамбль

ENSG00000170525

ENSMUSG00000026773

UniProt

Q16875
Q9BQU1

н / д

RefSeq (мРНК)
RefSeq (белок)

н / д

Расположение (UCSC)Chr 10: 6.14 - 6.25 МбChr 2: 11.47 - 11.55 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

PFKFB3 это ген который кодирует 6-фосфофрукто-2-киназа / фруктозо-2,6-бифосфатаза 3 фермент в людях.[5][6][7] Это один из 4 тканеспецифичных изоферментов PFKFB, идентифицированных в настоящее время (PFKFB1-4).[8]

Ген

Ген PFKFB3 картирован в единственном локусе на хромосоме 10 (10p15-p14).[5][6] Он охватывает область размером 32,5 КБ с открытой рамкой считывания длиной 5675 ПБ. По оценкам, он состоит из 19 экзонов, из которых 15 экспрессируются регулярно.[8] Наблюдался альтернативный сплайсинг вариабельного, COOH-концевого домена, что привело к образованию 6 различных изоформ, названных UBI2K1 - UBI2K6 у людей.[9] Другая номенклатура также распознает две широкие категории изоформ PFKFB3, называемые «индуцибельными» и «повсеместными».[10] Индуцибельная изоформа белка iPFK2 названа так, потому что было показано, что ее экспрессия индуцируется гипоксическими условиями.

Предполагается, что промотор PFKFB3 содержит несколько сайтов связывания, включая сайты связывания Sp-1 и AP-2. Он также содержит мотивы связывания E-бокса, ядерного фактора-1 (NF-1) и элемента ответа на прогестерон. Показано, что экспрессия промотора индуцируется сложными эфирами форбола и передачей сигналов циклической АМФ-зависимой протеинкиназы.[10]

Структура

Четыре изоформы PFKFB обладают высокой (85%) гомологией последовательности «2-Kase / 2-Pase core», но имеют разные свойства, основанные на вариабельных N- и C-концевых регуляторных доменах и вариациях в остатках, окружающих активные сайты.[11] Индуцируемая изоформа PFKFB3 обладает более высокой активностью «2-казы» (киназы), чем другие изоформы, из-за фосфорилирования Ser-460 с помощью PKA или AMP-зависимой протеинкиназы.[11] Высокая «2-каазная» активность PFKFB3 также обусловлена ​​отсутствием специфического Ser, который фосфорилируется в других изоформах PFKFB для снижения киназной активности.[12]

Первичный белок, кодируемый PFKFB3, iPFK2, состоит из 590 аминокислот. Его расчетная молекулярная масса составляет 66,9 кДа, а изоэлектрическая точка - 8,64.[8] Кристаллическая структура была определена в 2006 году:[11]

  • Исследователь обнаружил, что iPFK2 имеет N-концевую структуру бета-шпильки, которая обеспечивает связывание фруктозо-6-фосфата с активным сайтом посредством взаимодействия с доменом «2-Pase» белка. Внутри iPFK2 есть два активных кармана для фруктозо-2,6-бисфосфатазы и 6-фосфофрукто-2-киназы, которые отличаются по структуре. Активный центр F-2,6-BP структурно открыт, в то время как активный карман 6-фосфофрукто-2-киназы более жесткий. Эта жесткость обеспечивает независимое связывание F-6-P и АТФ с повышенным сродством по сравнению с другими изоформами.

Функция

iPFK2 превращает фруктозо-6-фосфат во фруктозо-2,6-бисP (F2,6BP). F2,6BP представляет собой «мощный» аллостерический активатор 6-фосфофруктокиназы-1 (PFK-1), стимулирующий гликолиз. Нажмите, чтобы увидеть изображение функции PFFKB3[постоянная мертвая ссылка ].

Роль в нейрональной эксайтотоксичности

В нейронах метаболизм глюкозы посредством гликолиза обычно низок по сравнению с астроцитами. Согласно гипотезе лактатного челнока от астроцитов к нейронам, захват глюкозы паренхимой головного мозга происходит преимущественно в астроцитах, которые впоследствии выделяют лактат для использования нейронами.[13] В нейронах глюкоза в основном метаболизируется через пентозофосфатный путь (PPP), который необходим для регенерации NADPH (H +) и поддержания окислительно-восстановительного статуса нейронов. Этот нейрональный метаболический переключатель диктуется активностью PFKFB3. В нейронах изобилие белка PFKFB3 незначительно из-за непрерывной протеасомной деградации фермента.[14]Однако перевозбуждение подтипа глутаматных рецепторов N-метил-D-аспартата (NMDAR), известное как эксайтотоксичность, стабилизирует белок PFKFB3 в нейронах, что приводит к перенаправлению потока глюкозы от PPP к гликолизу с последующей низкой доступностью NADPH (H +) для правильная регенерация GSH; в конечном итоге это приводит к окислительному стрессу и гибели нейронов. Молчание PFKFB3 с помощью малой интерферирующей РНК в нейронах in vitro предотвращает увеличение ROS и апоптотическую гибель, вызванную эксайтотоксическим стимулом.[15] Фармакологическое ингибирование PFKFB3 in vitro также защищает нейроны от апоптоза, вызванного перевозбуждением NMDAR, а также от нейротоксичности, вызванной амилоид-β-пептидом. При использовании in vivo на мышиной модели ишемического инсульта ингибитор PFKFB3 облегчает моторную дискоординацию и повреждение инфаркта головного мозга. [16]

Связь с раком

Эффект Варбурга

В Эффект варбурга, предложенный Отто Варбагом в 1956 году,[17] описывает активацию гликолиза в большинстве раковых клеток даже в присутствии кислорода. Высокая скорость гликолиза сопровождается повышенной ферментацией молочной кислоты, обеспечивая дополнительные питательные вещества для роста раковых клеток и туморогенеза.

PFKFB3 связан с эффектом Варбурга, поскольку его активность увеличивает скорость гликолиза. Было обнаружено, что PFKFB3 активируется при многих формах рака, включая рак толстой кишки, груди, яичников и щитовидной железы.[18] Сниженное метилирование PFKFB3 также обнаруживается при некоторых видах рака, вызывая переход к гликолитическому пути, поддерживающему раковый рост.[19]

Сигнальный путь гипоксии

Экспрессия PFKFB3 индуцируется гипоксией.[20] Промотор PFKFB3 содержит сайты связывания, называемые элементами ответа на гипоксию (HRE), которые рекрутируют связывание фактор, индуцируемый гипоксией-1 (HIF-1).[21]

Передача сигналов гипоксии посредством стабилизации HIF-1α активирует транскрипцию генов, которые обеспечивают выживание в условиях низкого содержания кислорода. Эти гены включают ферменты гликолиза, такие как PFKFB3, которые позволяют синтез АТФ без кислорода, и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), который способствует ангиогенезу.

Клеточный цикл и апоптоз

Совсем недавно было обнаружено, что PFKFB3 способствует развитию клеточного цикла (пролиферации клеток) и подавляет апоптоз, регулируя циклин-зависимая киназа 1 (КДК-1). Было обнаружено, что синтез PFKFB3 F2,6BP в ядре регулирует Cdk-1, тогда как цитозольный PFKFB3 активирует PFK-1. Ядерный PFKFB3 активирует Cdk1 для фосфорилирования сайта Thr-187 p27, вызывая снижение уровней p27.[22][23] (См. Сводный рисунок ). Снижение уровня p27 вызывает защиту от апоптоза и прогрессирования клеток через контрольную точку фазы G1 / S. Эти данные установили значительную связь между выживаемостью и пролиферацией раковых клеток PFKFB3.

Циркадные часы

Циркадные часы нарушение регуляции связано со многими типами рака.[24] Экспрессия PFKFB3 проявляет циркадную ритмичность, которая различается для раковых и незлокачественных клеток.[25] В частности, было обнаружено, что циркадный фактор транскрипции «ЧАСЫ 'Связывается с промотором PFKFB3 на подлинном сайте «E-box» для увеличения транскрипции в раковых клетках.

  • Ингибирование PFKFB3 с использованием 3PO было успешным в снижении роста рака и усилении апоптоза, но только в определенные моменты времени в пределах циркадного цикла. Это открытие подчеркивает необходимость временного ингибирования PFKFB3 при лечении рака. Роль ингибирования PFKFB3 в этом процессе теперь следует рассмотреть, принимая во внимание недавнюю информацию о том, что 3PO, как было показано, не является ингибитором PFKFB3 (3PO был неактивен в анализе ингибирования киназы PFKFB3 (IC50> 100 мкМ)) [26] (см. соответствующее обсуждение в § Низкомолекулярные ингибиторы PFKFB3 )

Дополнительные связи рака

  • PFKFB3 - это активирован прогестины в клетках рака груди[27]
  • PFKFB3 продвигает ангиогенез
    • Молчание PFKFB3 нарушает ангиогенез. Гликолиз, управляемый PFKFB3, преобладает над активностью Notch по защите стеблей. PFKFB3 регулирует поведение клеток кончика и ножки и разделяется с F-актином.[28]

Стратегия противораковой терапии

Ингибирование PFKFB3 анализируется как потенциальная противораковая терапия. Наиболее ярким примером является клиническое испытание Advanced Cancer Therapeutics (ACT) с участием PFK158, улучшенная версия 3PO, ингибитор PFKFB3. Однако, похоже, что дальнейшее развитие прекращено из-за неутешительных результатов фазы I (см. также обсуждение соединений ACT в § Низкомолекулярные ингибиторы PFKFB3 ).

Низкомолекулярные ингибиторы PFKFB3

Несколько низкомолекулярных ингибиторов PFKFB3 в настоящее время находятся в разработке.

Долгое время небольшая молекула 3- (3-пиридинил) -1- (4-пиридинил) -2-пропен-1-он (3PO) считалась ингибитором PFKFB3 и использовалась в качестве ингибитора PFKFB3 во многих научных публикациях. . 3PO снижает поглощение глюкозы и увеличивает аутофагию.[29] В настоящее время проводятся исследования различных производных 3PO (например, PFKF15).[30] в попытке повысить их эффективность в качестве противораковой терапии, но данные о производных 3PO, которые на самом деле являются ингибиторами PFKFB3, также отсутствуют.

Недавнее исследование одной из ведущих фармацевтических компаний АстраЗенека и CRT Discovery Laboratories крупнейшего в мире независимого благотворительного фонда исследований рака Cancer Research UK показали, что 3PO был неактивен в анализе ингибирования киназы PFKFB3 (IC50> 100 мкМ).[26] Кристаллические структуры 3PO, а также его аналогов PFK15 и PFK158 с ферментом PFKFB3 также отсутствуют. Выводы АстраЗенека и Cancer Research UK в отношении 3PO не оспариваются ни разработчиками 3PO с 7 апреля 2015 года.

Эффективность двух известных ингибиторов PFKFB3, а именно AZ67 (от АстраЗенека и CRT Discovery Laboratories [26]), и PFK158, улучшенное, но близкое по структуре производное 3PO, были недавно исследованы на предмет их способности снижать продукцию F2,6BP в клетках A549. Оба соединения (AZ67 и PFK158) были способны снижать клеточные уровни F2,6BP дозозависимым образом с IC50 0,51 мкМ и 5,90 мкМ соответственно. Чтобы увидеть, является ли снижение клеточных уровней F2,6BP результатом прямого ингибирования PFKFB3, оба соединения были опробованы в ферментативном бесклеточном анализе. Исследование показало, что AZ67 ингибирует ферментативную активность PFKFB3 с IC50 0,018 мкМ, что соответствует ранее опубликованным результатам. Однако PFK158 не влиял на ферментативную активность PFKFB3 при любой из протестированных концентраций (до 100 мкМ). Соответственно, хотя PFK158 способен уменьшать F2,6BP и гликолитический поток, эксперименты показывают, что эти эффекты не связаны с ферментативным ингибированием PFKFB3.[16]

Вместе эти результаты ставят под сомнение ряд научных исследований и публикаций, в которых 3PO и его производные (такие как PFKF158) использовались в качестве ингибитора PFKFB3.

В 2018 г. Kancera сообщили о разработке и характеристике KAN0438241 (и его пролекарства KAN0438757) как мощного и высокоселективного ингибитора PFKFB3 и радиосенсибилизатора.[31]

Другие пути с участием PFKFB3

Аутофагия

Повышенная активность PFKFB3 ускоряет производство ROS как конечного продукта гликолиза и, таким образом, увеличивает аутофагию. Аналогичным образом было обнаружено, что ингибирование PFKFB3 вызывает аутофагию.[32][33] Увидеть сводное изображение.

Аутофагия может продлить выживание клеток в условиях низкой энергии. Это открытие было обнаружено в отношении ревматоидного артрита.[34] Было обнаружено, что Т-клетки RA не способны активировать аутофагию, и в экспериментах с нокаутом PFKFB3 был установлен в качестве вышестоящего регулятора этого процесса.

Инсулиновый сигнальный путь

PFKFB3 был идентифицирован в киномном скрининге как регулятор инсулина / IGF-1. Было обнаружено, что подавление PFKFB3 снижает инсулино-стимулированное поглощение глюкозы, транслокацию GLUT4 и передачу сигналов Akt в адипоцитах 3T3-L1. Сверхэкспрессия вызывает инсулинозависимое фосфорилирование субстратов Akt и Akt.[35]

Экспрессия PFKFB3 увеличивается в жировых тканях во время адипогенез, но было показано, что длительное воздействие инсулина снижает экспрессию PFKFB3. Считается, что это происходит из-за механизма отрицательной обратной связи с участием инсулина.[36]

p38 / MK2 Путь передачи сигналов стресса

Было обнаружено, что p38 MAPK увеличивает активность PFKFB3 посредством (1) транскрипционной активации PFKFB3 в ответ на стрессовые стимулы и (2) посттрансляционного фосфорилирования iPFK2 по Ser-461.[37][38]

Увидеть сводная цифра.[38]

использованная литература

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000170525 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000026773 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Николл Дж., Гамильтон Дж. А., Сазерленд Г. Р., Сазерленд Р. Л., Уоттс К. К. (апрель 1997 г.). «Третья человеческая изоформа 6-фосфофрукто-2-киназы / фруктозо-2,6-бисфосфатазы (PFKFB3) отображает позицию 10p14-p15». Хромосомные исследования. 5 (2): 150. Дои:10.1023 / А: 1018482511456. PMID  9146922. S2CID  34088792.
  6. ^ а б Manzano A, Rosa JL, Ventura F, Pérez JX, Nadal M, Estivill X и др. (Март 1999 г.). «Молекулярное клонирование, экспрессия и хромосомная локализация повсеместно экспрессируемого человеческого гена 6-фосфофрукто-2-киназы / фруктозы-2,6-бисфосфатазы (PFKFB3)». Цитогенетика и клеточная генетика. 83 (3–4): 214–7. Дои:10.1159/000015181. PMID  10072580. S2CID  23221556.
  7. ^ «Ген Entrez: 6-фосфофрукто-2-киназа / фруктозо-2,6-бифосфатаза 3 PFKFB3».
  8. ^ а б c Mahlknecht U, Chesney J, Hoelzer D, Bucala R (октябрь 2003 г.). «Клонирование и хромосомная характеристика гена 6-фосфофрукто-2-киназы / фруктозо-2,6-бисфосфатазы-3 (PFKFB3, iPFK2)». Международный журнал онкологии. 23 (4): 883–91. Дои:10.3892 / ijo.23.4.883. PMID  12963966.
  9. ^ Кесслер Р., Эшрих К. (март 2001 г.). «Сплайс изоформ повсеместно распространенной 6-фосфофрукто-2-киназы / фруктозо-2,6-бисфосфатазы в мозге человека». Исследование мозга. Молекулярные исследования мозга. 87 (2): 190–5. Дои:10.1016 / s0169-328x (01) 00014-6. PMID  11245921.
  10. ^ а б Наварро-Сабате А., Манзано А., Риера Л., Роза Д. Л., Вентура Ф., Бартронс Р. (февраль 2001 г.). «Человеческий вездесущий ген 6-фосфофрукто-2-киназы / фруктозо-2,6-бисфосфатазы (PFKFB3): характеристика промотора и геномная структура». Ген. 264 (1): 131–8. Дои:10.1016 / S0378-1119 (00) 00591-6. PMID  11245987.
  11. ^ а б c Ким С.Г., Манес Н.П., Эль-Маграби М.Р., Ли Й.Х. (февраль 2006 г.). «Кристаллическая структура индуцируемой гипоксией формы 6-фосфофрукто-2-киназы / фруктозо-2,6-бисфосфатазы (PFKFB3): возможная новая мишень для лечения рака». Журнал биологической химии. 281 (5): 2939–44. Дои:10.1074 / jbc.M511019200. PMID  16316985.
  12. ^ Сакакибара Р., Като М., Окамура Н., Накагава Т., Комада Ю., Томинага Н. и др. (Июль 1997 г.). «Характеристика человеческой плацентарной фруктозо-6-фосфат, 2-киназы / фруктозо-2,6-бисфосфатазы». Журнал биохимии. 122 (1): 122–8. Дои:10.1093 / oxfordjournals.jbchem.a021719. PMID  9276680.
  13. ^ Magistretti PJ, Sorg O, Yu N, Martin JL, Pellerin L (1993). «Нейротрансмиттеры регулируют энергетический обмен в астроцитах: влияние на обмен веществ между нервными клетками». Dev Neurosci. 15 (3–51): 306–12. Дои:10.1159/000111349. PMID  7805583.
  14. ^ Эрреро-Мендес А., Алмейда А., Фернандес Е., Маэстре С., Монкада С., Боланьос, JP (июнь 2009 г.). «Биоэнергетический и антиоксидантный статус нейронов контролируется непрерывной деградацией ключевого гликолитического фермента под действием APC / C-Cdh1». Nat Cell Biol. 11 (6): 747–52. Дои:10.1038 / ncb1881. PMID  19448625. S2CID  19519317.
  15. ^ Родригес-Родригес П., Фернандес Э., Алмейда А., Боланьос Дж. П. (октябрь 2012 г.). «Эксайтотоксический стимул стабилизирует PFKFB3, вызывая пентозофосфатный путь к переключению гликолиза и нейродегенерации». Разница в гибели клеток. 19 (10): 1582–9. Дои:10.1038 / cdd.2012.33. ЧВК  3438489. PMID  22421967.
  16. ^ а б Бурмистрова О., Олиас-Арджона А., Лапреса Р., Хименес-Бласко Д., Еремеева Т., Шишов Д. и др. (Август 2019 г.). «Нацеливание на PFKFB3 облегчает церебральную ишемию-реперфузию у мышей». Научные отчеты. 9 (1): 11670. Дои:10.1038 / s41598-019-48196-z. ЧВК  6691133. PMID  31406177. CC-BY icon.svg Материал был скопирован из этого источника, который доступен под Международная лицензия Creative Commons Attribution 4.0.
  17. ^ Варбург О (февраль 1956 г.). «О происхождении раковых клеток». Наука. 123 (3191): 309–14. Дои:10.1126 / science.123.3191.309. PMID  13298683.
  18. ^ Ацуми Т., Чесни Дж., Мец К., Ленг Л., Доннелли С., Макита З. и др. (Октябрь 2002 г.). «Высокая экспрессия индуцибельной 6-фосфофрукто-2-киназы / фруктозо-2,6-бисфосфатазы (iPFK-2; PFKFB3) при раке человека». Исследования рака. 62 (20): 5881–7. PMID  12384552.
  19. ^ Ямамото Т., Такано Н., Исивата К., Омура М., Нагахата Ю., Мацуура Т. и др. (Март 2014 г.). «Пониженное метилирование PFKFB3 в раковых клетках шунтирует глюкозу в направлении пентозофосфатного пути». Nature Communications. 5: 3480. Дои:10.1038 / ncomms4480. ЧВК  3959213. PMID  24633012.
  20. ^ Минченко А., Лещинский И., Опентанова И., Санг Н., Сринивас В., Армстед В., Каро Дж. (Февраль 2002 г.). «Гипоксия-индуцируемая фактор-1-опосредованная экспрессия гена 6-фосфофрукто-2-киназы / фруктозо-2,6-бисфосфатазы-3 (PFKFB3). Его возможная роль в эффекте Варбурга». Журнал биологической химии. 277 (8): 6183–7. Дои:10.1074 / jbc.M110978200. ЧВК  4518871. PMID  11744734.
  21. ^ Обач М., Наварро-Сабате А., Каро Дж., Конг Х, Дюран Дж., Гомес М. и др. (Декабрь 2004 г.). «Промотор гена 6-фосфофрукто-2-киназы (pfkfb3) содержит сайты связывания индуцируемого гипоксией фактора-1, необходимые для трансактивации в ответ на гипоксию». Журнал биологической химии. 279 (51): 53562–70. Дои:10.1074 / jbc.M406096200. PMID  15466858.
  22. ^ Ялцин А., Клем Б.Ф., Симмонс А., Дорожка А, Нельсон К., Клем А.Л. и др. (Сентябрь 2009 г.). «Ядерное нацеливание 6-фосфофрукто-2-киназы (PFKFB3) увеличивает пролиферацию с помощью циклин-зависимых киназ». Журнал биологической химии. 284 (36): 24223–32. Дои:10.1074 / jbc.M109.016816. ЧВК  2782016. PMID  19473963.
  23. ^ Ялчин А., Клем Б.Ф., Имберт-Фернандес Ю., Озкан С.К., Пекер С., О'Нил Дж. И др. (Июль 2014 г.). «6-Фосфофрукто-2-киназа (PFKFB3) способствует прогрессированию клеточного цикла и подавляет апоптоз посредством Cdk1-опосредованного фосфорилирования p27». Смерть и болезнь клеток. 5 (7): e1337. Дои:10.1038 / cddis.2014.292. ЧВК  4123086. PMID  25032860.
  24. ^ Саввидис К., Кутсильерис М. (декабрь 2012 г.). «Нарушение циркадных ритмов в биологии рака». Молекулярная медицина. 18 (1): 1249–60. Дои:10.2119 / молмед.2012.00077. ЧВК  3521792. PMID  22811066.
  25. ^ Чен Л., Чжао Дж., Тан Ц., Ли Х, Чжан Ц., Ю Р и др. (Апрель 2016 г.). «PFKFB3 Контроль роста рака путем реагирования на выходные сигналы циркадных часов». Научные отчеты. 6: 24324. Дои:10.1038 / srep24324. ЧВК  4832144. PMID  27079271.
  26. ^ а б c Boyd S, Brookfield JL, Critchlow SE, Cumming IA, Curtis NJ, Debreczeni J, et al. (Апрель 2015 г.). «Структурный дизайн сильнодействующих и селективных ингибиторов метаболической киназы PFKFB3». Журнал медицинской химии. 58 (8): 3611–25. Дои:10.1021 / acs.jmedchem.5b00352. PMID  25849762.
  27. ^ Novellasdemunt L, Obach M, Millán-Ariño L, Manzano A, Ventura F, Rosa JL и др. (Март 2012 г.). «Прогестины активируют 6-фосфофрукто-2-киназу / фруктозо-2,6-бисфосфатазу 3 (PFKFB3) в клетках рака груди». Биохимический журнал. 442 (2): 345–56. Дои:10.1042 / BJ20111418. HDL:10261/87967. PMID  22115192.
  28. ^ Де Бок К., Георгиаду М., Скурс С., Кучнио А., Вонг Б.В., Кантельмо А.Р. и др. (Август 2013). «Роль гликолиза, вызванного PFKFB3, в прорастании сосудов». Ячейка. 154 (3): 651–63. Дои:10.1016 / j.cell.2013.06.037. PMID  23911327.
  29. ^ Кларер А.С., О'Нил Дж., Имберт-Фернандес Й., Клем А., Эллис С.Р., Кларк Дж. И др. (Январь 2014). «Ингибирование 6-фосфофрукто-2-киназы (PFKFB3) вызывает аутофагию как механизм выживания». Рак и метаболизм. 2 (1): 2. Дои:10.1186/2049-3002-2-2. ЧВК  3913946. PMID  24451478.
  30. ^ Клем Б.Ф., О'Нил Дж., Тапольски Г., Клем А.Л., Имберт-Фернандес И., Керр Д.А. и др. (Август 2013). «Нацеливание на 6-фосфофрукто-2-киназу (PFKFB3) в качестве терапевтической стратегии против рака». Молекулярная терапия рака. 12 (8): 1461–70. Дои:10.1158 / 1535-7163.MCT-13-0097. ЧВК  3742633. PMID  23674815.
  31. ^ Gustafsson NM, Färnegårdh K, Bonagas N, Ninou AH, Groth P, Wiita E, et al. (Сентябрь 2018 г.). «Нацеливание на PFKFB3 повышает радиочувствительность раковых клеток и подавляет гомологичную рекомбинацию». Nature Communications. 9 (1): 3872. Дои:10.1038 / с41467-018-06287-х. ЧВК  6155239. PMID  30250201.
  32. ^ Кларер А.С., О'Нил Дж., Имберт-Фернандес Й., Клем А., Эллис С.Р., Кларк Дж. И др. (Январь 2014). «Ингибирование 6-фосфофрукто-2-киназы (PFKFB3) вызывает аутофагию как механизм выживания». Рак и метаболизм. 2 (1): 2. Дои:10.1186/2049-3002-2-2. ЧВК  3913946. PMID  24451478.
  33. ^ Ян З., Горонзи Дж. Дж., Вейанд К. М. (февраль 2014 г.). «Гликолитический фермент PFKFB3 / фосфофруктокиназа регулирует аутофагию». Аутофагия. 10 (2): 382–3. Дои:10.4161 / авто.27345. ЧВК  5079104. PMID  24351650.
  34. ^ Ян З., Фуджи Х., Мохан С.В., Горонзи Дж.Дж., Вейанд С.М. (сентябрь 2013 г.). «Дефицит фосфофруктокиназы нарушает выработку АТФ, аутофагию и окислительно-восстановительный баланс в Т-клетках ревматоидного артрита». Журнал экспериментальной медицины. 210 (10): 2119–34. Дои:10.1084 / jem.20130252. ЧВК  3782046. PMID  24043759.
  35. ^ Trefely S, Khoo PS, Krycer JR, Chaudhuri R, Fazakerley DJ, Parker BL и др. (Октябрь 2015 г.). «Kinome Screen определяет PFKFB3 и метаболизм глюкозы как важные регуляторы инсулин / инсулиноподобного фактора роста (IGF) -1 сигнального пути». Журнал биологической химии. 290 (43): 25834–46. Дои:10.1074 / jbc.M115.658815. ЧВК  4646237. PMID  26342081.
  36. ^ Ацуми Т., Нишио Т., Нива Х., Такеучи Дж., Бандо Х., Симидзу С. и др. (Декабрь 2005 г.). «Экспрессия индуцибельных изоформ 6-фосфофрукто-2-киназы / фруктозо-2,6-бисфосфатазы / PFKFB3 в адипоцитах и ​​их потенциальная роль в регуляции гликолита». Сахарный диабет. 54 (12): 3349–57. Дои:10.2337 / диабет.54.12.3349. PMID  16306349.
  37. ^ Novellasdemunt L, Bultot L, Manzano A, Ventura F, Rosa JL, Vertommen D и др. (Июнь 2013). «Активация PFKFB3 в раковых клетках по пути p38 / MK2 в ответ на стрессовые стимулы». Биохимический журнал. 452 (3): 531–43. Дои:10.1042 / bj20121886. PMID  23548149.
  38. ^ а б Боланьос JP (июнь 2013 г.). «Адаптация гликолиза к пролиферации раковых клеток: путь MAPK фокусируется на PFKFB3». Биохимический журнал. 452 (3): e7-9. Дои:10.1042 / bj20130560. PMID  23725459.

дальнейшее чтение