Первичная возрастная таупатия - Primary age-related tauopathy

Первичная возрастная таупатия (ЧАСТЬ) это невропатологический обозначение введено в 2014 году для описания нейрофибриллярные сплетения (NFT), которые обычно наблюдаются в мозгу обычно в возрасте и людей с когнитивными нарушениями, которые могут возникать независимо от амилоидные бляшки из Болезнь Альцгеймера (ОБЪЯВЛЕНИЕ).[1][2] Термин и диагностические критерии для PART были разработаны большой группой невропатологов во главе с доктором. Джон Ф. Крейри (тогда в Медицинский центр Колумбийского университета ) и Питер Т. Нельсон (Университет Кентукки ).[3] Несмотря на некоторые разногласия,[4][5] термин ЧАСТЬ получил широкое распространение, при этом критерии консенсуса цитировались более 600 раз в соответствии с Google ученый.

При вскрытии отличительной чертой PART является наличие нейрофибриллярных клубков (NFT) типа Альцгеймера, состоящих из аномальных тау-белок в нейроны в медиальном височная доля, но нет амилоид-бета (Aβ42) накопление пептидов в бляшках.[2] Это в конечном итоге приводит к гибели нейронов и головному мозгу. атрофия.[6] 18% невропатологических изменений, связанных с болезнью Альцгеймера, когнитивно нормальных и 5% когнитивных нарушений пожилой были показаны случаи, демонстрирующие эту модель вырождения.[7] Пациенты с тяжелой ЧАСТОТ обычно проявляют легкую когнитивные нарушения или амнестическая деменция.[2]

Диагностика

Невропатологические особенности

Пациенты с дисплеем PART нейрофибриллярные сплетения которые по существу идентичны тем, которые возникают при болезни Альцгеймера легкой и средней стадии и других таупатии.[8] Амилоид патология редка или отсутствует у пациентов с PART.[2][7] Если мало старческие бляшки обнаружены, можно применить оценку фазы Thal, чтобы дифференцировать патологию как ЧАСТЬ или AD.[7]

Клинические признаки

Пациенты с PART могут быть когнитивно нормальными, с умеренными когнитивными нарушениями или безумный.[9][7] В частности, было обнаружено, что более высокие стадии бремени путаницы (например, Braak III или IV) в PART связаны с более быстрым снижением количества задач, связанных с эпизодический и семантическая память вместе с тестами скорости обработки и внимание.[9] Состояние Braak 0 ограничено кортексом, состояние l-11 связано с трансэнторинальной областью и может прогрессировать в лимбическую область мозга (стадия III-IV).[10] ЧАСТЬ может быть далее разделена на симптоматический (когнитивные нарушения и деменция) и бессимптомный (признаков слабоумия).[7][6] Одна из текущих гипотез предполагает, что деменция, связанная с PART, может быть нечастой в более молодом населении, но может проявляться симптоматическим началом у пожилых людей (людей старше 90 лет).[11] Учитывая, что пожилые люди представляют собой быстрорастущий сегмент населения во всем мире, необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять, как патологический процесс, связанный с PART, может проявляться в конкретных клинических симптомах.

Более того, серологический тестирование не может использоваться для идентификации пациентов PART и МРТ сканы - единственные доступные диагностические инструменты.[12]

Связь с болезнью Альцгеймера

Учитывая сходство паттернов нейрофибриллярных клубков в PART, некоторые ученые утверждали, что они представляют собой одно и то же явление.[13][14] Однако другие утверждали, что существует достаточно доказательств, чтобы сделать вывод о том, что PART представляет собой патологический процесс.[15] Более того, Aβ42 присутствие в AD способствует тау гиперфосфорилирование и, следовательно, его развитие в NFT.[16][17] Aβ42 отсутствует в PART, и из-за нескольких механизмов, лежащих в основе образования и поддержания тау-белка, было бы необходимо отделить PART от AD из-за последствий для разработки диагностики и лечения.[2][18][19]

Гены

PART был связан с микротрубочка ассоциация тау-белка (MAPT ) H1 гаплотип и никакой связи с APOE ε4, а ген сильно связан с AD.[2][8][19] Таким образом, еще одно свидетельство в пользу того, что PART является новым открытием. Также трансформация в результате мутации тау в изоформы (3R и 4R) на хромосома 17 был связан с болезнью Паркинсона и лобно-височная деменция.[18] Трансформация гена тау на хромосоме 17 может быть связана с PART из-за того, что белок тау, анализируемый из PART NFT, состоит из изоформ 3R и 4R.[12] Ген MAPT приводит к образованию различных изоформ тау-белка из-за сращивание модели экзон 10.[10]

Патофизиология

МРТ, иммуноблот и иммунофлуоресценция инструменты позволили исследователям идентифицировать и наблюдать агрегацию тау-белка как внутри, так и между клетками, а также их взаимодействие с другими белками.[2][7][18] Иммуногистохимия вскрытия мозга в случаях PART показывают, что NFT появляются в гиппокамп область, которая участвует в объем памяти формирование.[2] Также разработка специальных индикаторов тау позволяет позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) визуализация, позволяющая как внутриклеточно, так и внеклеточно наблюдать за поведением тау-белка.[10]

Благодаря этим достижениям в области визуализации и окрашивания тау-белок был идентифицирован как связанный с микротрубочками в нейронных клетках.[20] Белок тау стабилизирует микротрубочки и участвует в быстром дендрит рост, ретроградный и антеградный транспорт внутри клетки и поддержание нейронов.[20]

Белок тау делится на три сегмента: N-концевой (регулируемое расстояние между микротрубочками), C-терминал (полимеризация микротрубочек), богатый пролином домен (киназа ) и связывающий домен микротрубочек.[12] Тау-белок в головном мозге пациентов с таупатиями гиперфосфорилируется, что вызывает диссоциацию тау-белка из микротрубочек, а затем его агрегацию в β-плакированный лист расположение.[12] Случаи PART связаны с изоформами тау-белка (3 и 4 повтора связывания микротрубочек) с аномальным соотношением в нервных клетках, что приводит к их самосборке и накоплению, что приводит к образованию NFT в мозге.[12][17][18] Отделение тау-белка от микротрубочек приводит к тому, что нейрон теряет способность поддерживать себя и, таким образом, в конечном итоге теряет функцию.

Первоначально считалось, что гиперфосфорилирование тау-белка вызывается Aβ.42 но поскольку в случаях PART обычно отсутствуют старческие бляшки, были исследованы другие причины. Одной из таких причин для меня была обнаружена киназа, регулирующая сродство микротрубочек (MARK), поскольку она участвует в фосфорилировании и дефосфорилировании тау-белка.[18][19] Сверхэкспрессия гена MARK приводит к чрезмерному фосфорилированию тау-белка и, в конечном итоге, к образованию NFT.[18][19] Есть подозрение, что на треонин (Thr175 ), киназы, такие как GSK3β и MARK гиперфосфорилируют остаток мутантного белка тау.[20] Также исследователи связали NFT-выживание (поддержание мутантного тау-белка) с белок теплового шока 90 (HSP90), поскольку HSP90 выполняет такую ​​функцию в раковые клетки и его ингибирование привело к удалению агрегатов тау in vivo.[18]

Недавние открытия по регулированию тау-белка выявили небольшие некодирующие РНК привязать к мотивам узнавания на мРНК и замолчать их выражение через посттранснациональное регулирование.[21] MiRNA-219 связывается с мРНК тау и подавляет белок тау синтез поскольку в мозге модели мух сверхэкспрессия miRNA-219 снижает накопление тау-белка.[21]

Уход

Эти перечисленные ниже варианты еще не были связаны или указаны для лечения PART, поскольку это заболевание еще не получило признания в медицинском сообществе как уникальный случай аномалии. Таким образом, лечение представляет собой возможные варианты в будущем согласно исследованиям и находкам в медицинской литературе.

Мишени HSP90

PU-DZ8 может проходить через гематоэнцефалический барьер и подавлять его действие на HSP90.[18]

Ингибиторы малых молекул

Стауроспорин, Метиленовый синий и другие ингибиторы киназ пройти гематоэнцефалический барьер и ингибируют MARK, что, следовательно, снижает регуляцию гиперфосфорилирования тау-белка и, в конечном итоге, его отщепление от микротрубочек.[19]

Рекомендации

  1. ^ "Исследователи выявляют новые неврологическое расстройство связаны с "Медицинскими новостями болезни Альцгеймера" сегодня, 14 ноября 2014 г.
  2. ^ а б c d е ж грамм час Crary, Джон Ф .; Трояновский, Джон К .; Schneider, Julie A .; Abisambra, Jose F .; Abner, Erin L .; Алафузова Ирина; Арнольд, Стивен Э .; Аттемс, Йоханнес; Бич, Томас Г. (2014-12-01). «Первичная возрастная таупатия (ЧАСТЬ): распространенная патология, связанная со старением человека». Acta Neuropathologica. 128 (6): 755–766. Дои:10.1007 / s00401-014-1349-0. ISSN  0001-6322. ЧВК  4257842. PMID  25348064.
  3. ^ Crary, Джон Ф .; Трояновский, Джон К .; Schneider, Julie A .; Abisambra, Jose F .; Abner, Erin L .; Алафузова Ирина; Арнольд, Стивен Э .; Аттемс, Йоханнес; Бич, Томас Г. (2014-12-01). «Первичная возрастная таупатия (ЧАСТЬ): распространенная патология, связанная со старением человека». Acta Neuropathologica. 128 (6): 755–766. Дои:10.1007 / s00401-014-1349-0. ISSN  1432-0533. ЧВК  4257842. PMID  25348064.
  4. ^ Duyckaerts, Чарльз; Браак, Хейко; Брион, Жан-Пьер; Буэ, Люк; Дель Тредичи, Келли; Годерт, Мишель; Холлидей, Гленда; Нойман, Мануэла; Спиллантини, Мария Грация; Толнай, Маркус; Учихара, Тошики (май 2015 г.). «ЧАСТЬ является частью болезни Альцгеймера». Acta Neuropathologica. 129 (5): 749–756. Дои:10.1007 / s00401-015-1390-7. ISSN  1432-0533. ЧВК  4405349. PMID  25628035.
  5. ^ Jellinger, Kurt A .; Алафузова Ирина; Аттемс, Йоханнес; Пляж, Томас Дж .; Кэрнс, Найджел Дж .; Crary, Джон Ф .; Диксон, Деннис У .; Хоф, Патрик Р .; Хайман, Брэдли Т .; Джек, Клиффорд Р .; Джича, Грегори А. (май 2015 г.). «ЧАСТЬ, особая таупатия, отличная от классической спорадической болезни Альцгеймера». Acta Neuropathologica. 129 (5): 757–762. Дои:10.1007 / s00401-015-1407-2. ISSN  1432-0533. ЧВК  4534004. PMID  25778618.
  6. ^ а б Besser, Lilah M .; Crary, Джон Ф .; Мок, Чарльз; Кукулл, Вальтер А. (2017-10-17). «Сравнение симптоматических и бессимптомных лиц с первичной возрастной таупатией». Неврология. 89 (16): 1707–1715. Дои:10.1212 / WNL.0000000000004521. ISSN  1526-632X. ЧВК  5644462. PMID  28916532.
  7. ^ а б c d е ж Джозефс, Кейт А.; Мюррей, Мелисса Э .; Тосакулвонг, Нирубол; Whitwell, Jennifer L .; Кнопман, Дэвид С .; Мачулда, Мэри М .; Weigand, Стивен Д .; Боэв, Брэдли Ф .; Кантарчи, Кеджал (03.02.2017). «Агрегация тау-белка влияет на когнитивные функции и атрофию гиппокампа в отсутствие бета-амилоида: клиническое, визуализирующее и патологическое исследование первичной возрастной таупатии (ЧАСТЬ)». Acta Neuropathologica. 133 (5): 705–715. Дои:10.1007 / s00401-017-1681-2. ISSN  1432-0533. ЧВК  6091858. PMID  28160067.
  8. ^ а б Санта-Мария, Исмаил; Хаджиаги, Айя; Лю Синьминь; Вассершайд, Джессика; Нельсон, Питер Т .; Дьюар, Кен; Clark, Lorraine N .; Crary, Джон Ф. (2012-11-01). «Гаплотип MAPT H1 связан с деменцией с преобладанием клубочков». Acta Neuropathologica. 124 (5): 693–704. Дои:10.1007 / s00401-012-1017-1. ISSN  1432-0533. ЧВК  3608475. PMID  22802095.
  9. ^ а б Джефферсон-Джордж, Кира С .; Wolk, David A .; Ли, Эдвард Б.; Макмиллан, Кори Т. (16 марта 2017 г.). «Снижение когнитивных функций, связанное с патологической нагрузкой при первичной возрастной таупатии». Болезнь Альцгеймера и деменция: Журнал Ассоциации Альцгеймера. 13 (9): 1048–1053. Дои:10.1016 / j.jalz.2017.01.028. ISSN  1552-5279. ЧВК  5585025. PMID  28322204.
  10. ^ а б c Сен-Обер, Лор; Лемуан, Летиция; Хиотис, Константинос; Леузи, Антуан; Родригес-Виитес, Елена; Нордберг, Агнета (20 февраля 2017 г.). «ПЭТ тау-визуализация: настоящее и будущее». Молекулярная нейродегенерация. 12 (1): 19. Дои:10.1186 / s13024-017-0162-3. ISSN  1750-1326. ЧВК  5319037. PMID  28219440.
  11. ^ Pierce, Aimee L .; Кавас, Клаудия Х. (21 марта 2017 г.). «Деменция у самых старых: помимо болезни Альцгеймера». PLOS Медицина. 14 (3): e1002263. Дои:10.1371 / journal.pmed.1002263. ISSN  1549-1676. ЧВК  5360213. PMID  28323827.
  12. ^ а б c d е Джозефс, Кейт А. (2017-08-01). «Текущее понимание нейродегенеративных заболеваний, связанных с белком тау». Труды клиники Мэйо. 92 (8): 1291–1303. Дои:10.1016 / j.mayocp.2017.04.016. ЧВК  5613938. PMID  28778262.
  13. ^ Браак, Хейко; Дель Тредичи, Келли (01.12.2014). «Являются ли случаи с патологией тау-белка, возникающие в отсутствие отложений Aβ, частью патологического процесса, связанного с БА?». Acta Neuropathologica. 128 (6): 767–772. Дои:10.1007 / s00401-014-1356-1. ISSN  1432-0533. PMID  25359108.
  14. ^ Duyckaerts, Чарльз; Браак, Хейко; Брион, Жан-Пьер; Буэ, Люк; Дель Тредичи, Келли; Годерт, Мишель; Холлидей, Гленда; Нойман, Мануэла; Спиллантини, Мария Грация (01.05.2015). «ЧАСТЬ является частью болезни Альцгеймера». Acta Neuropathologica. 129 (5): 749–756. Дои:10.1007 / s00401-015-1390-7. ISSN  1432-0533. ЧВК  4405349. PMID  25628035.
  15. ^ Jellinger, Kurt A .; Алафузова Ирина; Аттемс, Йоханнес; Пляж, Томас Дж .; Кэрнс, Найджел Дж .; Crary, Джон Ф .; Диксон, Деннис У .; Хоф, Патрик Р .; Хайман, Брэдли Т. (01.05.2015). «ЧАСТЬ, особая таупатия, отличная от классической спорадической болезни Альцгеймера». Acta Neuropathologica. 129 (5): 757–762. Дои:10.1007 / s00401-015-1407-2. ISSN  1432-0533. ЧВК  4534004. PMID  25778618.
  16. ^ Хуанг, Ядун; Маке, Леннарт (16 марта 2012 г.). «Механизмы болезни Альцгеймера и терапевтические стратегии». Клетка. 148 (6): 1204–1222. Дои:10.1016 / j.cell.2012.02.040. ISSN  0092-8674. ЧВК  3319071. PMID  22424230.
  17. ^ а б Lasagna-Reeves, Cristian A .; Кастильо-Карранса, Диана Л .; Герреро-Муньос, Маркос Дж .; Джексон, Джордж Р .; Кайед, Ракез (30 ноября 2010 г.). «Получение и характеристика нейротоксичных олигомеров тау-белка». Биохимия. 49 (47): 10039–10041. Дои:10.1021 / bi1016233. ISSN  0006-2960. PMID  21047142.
  18. ^ а б c d е ж грамм час Ло, Вэньцзе; Доу, Фэй; Родина, Анна; Чип, Софорн; Ким, Джунгнам; Чжао, Ци; Мулик, Камалика; Агирре, Джулия; Ву, Нянь (29 мая 2007 г.). «Роль белка теплового шока 90 в поддержании и облегчении нейродегенеративного фенотипа при таупатиях». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 (22): 9511–9516. Дои:10.1073 / pnas.0701055104. ISSN  0027-8424. ЧВК  1890525. PMID  17517623.
  19. ^ а б c d е Аннадурай, Нарендран; Агравал, Хушбу; Джубак, Петр; Хайдух, Мариан; Дас, Вишванатх (ноябрь 2017 г.). «Киназы, регулирующие аффинность микротрубочек, являются потенциальными мишенями для лечения болезни Альцгеймера». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 74 (22): 4159–4169. Дои:10.1007 / s00018-017-2574-1. ISSN  1420-9071. PMID  28634681.
  20. ^ а б c Moszczynski, Александр J .; Ян, Вэньчэн; Хаммонд, Роберт; Анг, Ли Син; Сильный, Майкл Дж. (11 января 2017 г.). «Треонин175, новый сайт патологического фосфорилирования тау-белка, связанный с множественными таупатиями». Acta Neuropathologica Communications. 5 (1): 6. Дои:10.1186 / s40478-016-0406-4. ISSN  2051-5960. ЧВК  5225652. PMID  28077166.
  21. ^ а б Санта-Мария, Исмаил; Аланиз, Мария Э .; Ренвик, Нил; Села, Каролина; Fulga, Tudor A .; Вактор, Дэвид Ван; Тушл, Томас; Clark, Lorraine N .; Шелански, Майкл Л. (02.02.2015). «Нарушение регуляции микроРНК-219 способствует нейродегенерации за счет посттранскрипционной регуляции тау-белка». Журнал клинических исследований. 125 (2): 681–686. Дои:10.1172 / JCI78421. ISSN  0021-9738. ЧВК  4319412. PMID  25574843.