Рутениевые противораковые препараты - Ruthenium anti-cancer drugs

Рутениевые противораковые препараты находятся координационные комплексы из рутений комплексы, обладающие противораковыми свойствами. Они обещают предоставить альтернативы платина препараты на основе противоопухолевой терапии.[1][2] Никаких противораковых препаратов рутения не поступало в продажу.

С 1979 года, когда цисплатин начал клинические испытания, интерес к альтернативным препаратам на основе металлов не прекращался.[3] Ведущими кандидатами на основе рутения являются: НАМИ-А и KP1019. Первым вошел НАМИ-А. Другие препараты рутения все еще находятся в стадии разработки. Комплексы рутения в качестве противоопухолевых препаратов традиционно разрабатывались для имитации препаратов платины для нацеливания на ДНК,[4] но существуют и другие подходы.[5]

Свойства комплексов рутения

Рутений имеет множество свойств, которые квалифицируют его как противоопухолевый препарат соперник. Пока соединения на основе платины послужили очень успешными противораковыми препаратами, у них есть несколько ограничений, включая побочные эффекты, а также неэффективность против некоторых видов рака.[нужна цитата ] В 2011 году Бергамо и Сава предположили, что некоторые из этих проблем можно решить с помощью заменителя рутения.[4] Хотя большинство комплексов рутения находятся только на начальной стадии процесса утверждения противораковых препаратов, многие из их свойств могут дать им преимущества перед многими лекарствами на основе платины, которые используются в настоящее время.[6]

Состояния окисления и геометрия

Комплексы рутения обычно принимают состояния окисления II, III и IV.[7] Геометрия большинства рутениевых комплексов такова: шестнадцатеричный, и восьмигранный, который отличается от квадратная плоская молекулярная геометрия типичен для платины (II). Наличие шести лигандов позволяет настраивать комплексы. электронный и стерический характеристики.[1][8]

Курсы обмена лиганда

Скорость обмен лиганда для комплексов рутения происходит относительно медленно по сравнению с другими комплексами переходных металлов. Диапазон этих обменных курсов составляет около 10−2 до 10−4 s−1 который находится в масштабе средней продолжительности жизни клетки, что придает лекарству высокую кинетическую стабильность и сводит к минимуму побочные реакции.[1] Это позволяет комплексу Ru оставаться неповрежденным по мере приближения к мишени, а также оставаться жизнеспособным на протяжении всего взаимодействия с клетками. Также возможно посредством изменения лиганда точно настроить кинетику обмена, что позволяет в значительной степени контролировать стабильность комплекса.[9]

Активация редукцией

Теория основана на понимании того, что комплексы Ru (II) обычно более реакционноспособны, чем комплексы Ru (III). Поскольку раковые клетки обычно растут и размножаются намного быстрее, чем нормальные здоровые клетки, это создает среду, менее богатую кислородом из-за повышенной скорость метаболизма. Когда это сочетается с тенденцией раковых клеток содержать более высокие уровни глутатион и более низкий pH создается химически восстанавливающая среда.[1] Это позволяет вводить комплексы рутения в виде гораздо менее активных, нетоксичных соединений Ru (III) (в качестве пролекарство ), которые могут активироваться исключительно на месте раковых клеток.[1] Считается, что это снижение происходит за счет митохондриальных белков или микросомальных белков-переносчиков одного электрона, хотя оно также может происходить за счет трансмембранный перенос электронов системы, которые находятся вне клетки - это означает, что проникновение в раковые клетки может не потребоваться для того, чтобы лекарство было эффективным.[7] Теоретически соединения рутения также могут быть окислены до неактивной формы, если они покидают злокачественную среду. Это явление остается теорией, и пока оно продемонстрировано in vitro, экспериментально доказать in vivo.[4]

Транспортировка трансферрина

3D-рендеринг молекулы трансферрина

Поскольку рутений находится в той же группе, что и утюг, у них много общих характеристик. В электронном виде молекулы рутения легко связываются с молекулами доноров азота и серы, которые в изобилии встречаются во многих белки внутри тела.[1] По этой причине комплексы рутения могут использовать способность организма эффективно транспортировать и поглощать железо. Комплексы рутения могут транспортироваться путем связывания с сывороточный альбумин и трансферрин белки. Эти белки обеспечивают эффективное поглощение растворимого железа для метаболический целей.[4] Поскольку быстро делящиеся клетки имеют повышенную потребность в железе, уровни рецепторы трансферрина обнаруженные на этих раковых клетках значительно увеличиваются. Документально подтверждено, что количество рецепторов в раковых клетках в два-двенадцать раз больше, чем у здоровых клеток.[1] Это значительно увеличивает селективность препарата, поскольку большая часть дозы блокируется в раковых тканях, минуя большинство здоровых клеток. Этот эффект способствует более низкой токсичности, связанной с препаратами рутения, по сравнению с платиной.[9] Важно отметить, что рутений не обязательно заменяет железо в этих белках, но они транспортируются одновременно. Было документально подтверждено, что опосредованное трансферрином поглощение рутения более эффективно, когда белки также насыщены железом.[1]

Современные противораковые препараты на основе рутения

НАМИ

Химическая структура имидазолия транс-имидазоледиметилсульфоксидтетрахлоррутенат (НАМИ-А)

НАМИ {На [транс-RuCl4] (ДМСО) (имида)]} и НАМИ-А {ЧАС2Я[транс-RuCl4(DMSO) HIm [imidH] являются наиболее стабильными рутений противораковые препараты на основе.[6] НАМИ-А считается пролекарство и неактивен при физиологическом pH 7,4.[1] Раковые клетки обычно содержат более низкую концентрацию кислорода, а также более высокие уровни глутатион и более низкий pH, чем у нормальных тканей, что создает сокращение среда. При попадании в раковые клетки NAMI-A активируется восстановлением Ru (III) до Ru (II) с образованием активного противоракового агента.[нужна цитата ]

KP1019

KP1019, соль транс-тетрахлорбис (индазол) рутенат (III), прошел клинические испытания.[10] KP1019 имеет октаэдрическая структура с двумя транс N-донор индазол и четыре хлористый лиганды в экваториальной плоскости.[11][12][13] Имеет низкий растворимость в воды, что затрудняет транспортировку в кровотоке. Вместо KP1339[требуется разъяснение ] используется как препарат KP1019 в клинических испытаниях, так как он лучше растворимость как натриевая соль.[13]

Белки и другие N-доноры являются хорошими партнерами связывания для KP1019.[14][15][16]

Особенно трансферрин и альбумин являются хорошими связующими партнерами.[17] Общий метод действия для KP1019 нуждается в дальнейшей поддержке.

Опухолевые клетки иметь высокое требование утюг, что приводит к большой концентрации трансферрин. Комплексы Ru (III) связываются с трансферрином и, как предполагается, препятствуют усвоению железа.[18][19]

РАПТА

РАПТА соединения представляют собой рутений-ареновые комплексы, несущие 1,3,5-триаза-7-фосфатрицикло- [3.3.1.1] декановый лиганд.[20] В комплексе есть пианино стул геометрия. Лиганд PTA дает воду растворимость, и два хлорида лиганды лабильны.[8] Соединения RAPTA обладают низкой общей токсичностью, что, по-видимому, снижает побочные эффекты, связанные с химиотерапией.[8]

RAED

Рутений Комплексы диаминов представляют интерес как потенциальные противоопухолевые препараты.[21][22] Соединения RAED представляют собой рутений-ареновые комплексы, содержащие 1,2-этилендиаминный лиганд.

Комплексы диамина рутения образуют аддукты с гуанин.[23] Метилирование или замена en-NH, которые предотвращают образование водородных связей, могут привести к потере цитотоксической активности комплекса по отношению к раковой клетке.[24][25] Этилендиаминный лиганд подавляет реакции комплекса с аминокислотными остатками. Комплексы Ru (II) имеют более высокое сродство к ДНК в присутствии белка, чем соединения Ru (III), такие как НАМИ-А.[26]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я Антонаракис, Эммануэль С .; Эмади, Ашкан (2010). «Химиотерапевтические препараты на основе рутения: готовы ли они к прайм-тайм?». Химиотерапия и фармакология рака. 66 (1): 1–9. Дои:10.1007 / s00280-010-1293-1. ЧВК  4020437. PMID  20213076.
  2. ^ Бергамо, А .; Gaiddon, C .; Schellens, J.H.M .; Beijnen, J.H .; Сава, Г. (2012). «Приближение к терапии опухолей за пределами препаратов платины». Журнал неорганической биохимии. 106 (1): 90–9. Дои:10.1016 / j.jinorgbio.2011.09.030. PMID  22112845.
  3. ^ Clarke, M.J .; Битлер, С .; Rennert, D .; Бухбиндер, М .; Кельман, А.Д. (1980). «Восстановление и последующее связывание ионов рутения, катализируемое субклеточными компонентами». Журнал неорганической биохимии. 12 (1): 79–87. Дои:10.1016 / S0162-0134 (00) 80045-8. PMID  7373292.
  4. ^ а б c d Бергамо, Альберта; Сава, Джанни (2011). «Противораковые соединения рутения: мифы и реалии появляющихся лекарственных средств на основе металлов». Dalton Transactions. 40 (31): 7817–23. Дои:10.1039 / C0DT01816C. PMID  21629963.
  5. ^ Мьос, Катя Дралле; Орвиг, Крис (23 апреля 2014 г.). «Металлопрепараты в медицинской неорганической химии». Химические обзоры. 114 (8): 4540–4563. Дои:10.1021 / cr400460s. ISSN  0009-2665.
  6. ^ а б Амин, Амр; Буратович, Михаил (2009). «Новые комплексы платины и рутения - последний класс потенциальных химиотерапевтических препаратов - обзор последних разработок в этой области». Мини-обзоры по медицинской химии. 9 (13): 1489–503. Дои:10.2174/138955709790361566. PMID  20205631.
  7. ^ а б Пейдж, Саймон (1 января 2012 г.). «Соединения рутения как противораковые средства». Образование в области химии. Vol. 49 нет. 1. Королевское химическое общество. С. 26–29.
  8. ^ а б c Анг, Ви Хан; Казини, Анджела; Сава, Джанни; Дайсон, Пол Дж. (2011). «Металлоорганические противоопухолевые соединения на основе рутения с новыми механизмами действия». Журнал металлоорганической химии. 696 (5): 989–98. Дои:10.1016 / j.jorganchem.2010.11.009.
  9. ^ а б Bruijnincx, Pieter C.A .; Сэдлер, Питер Дж. (2009). Контроль реактивности платины, рутения и осмия для разработки противоопухолевых препаратов. Успехи неорганической химии. 61. С. 1–62. Дои:10.1016 / S0898-8838 (09) 00201-3. ISBN  9780123750334. ЧВК  3024542. PMID  21258628.
  10. ^ Галанский, М .; Арион, В .; Jakupec, M .; Кепплер, Б. (2003). «Последние разработки в области металлических комплексов, ингибирующих опухоль». Текущий фармацевтический дизайн. 9 (25): 2078–89. Дои:10.2174/1381612033454180. PMID  14529417.
  11. ^ Пети, Вольфганг; Пайпер, Томас; Соммер, Мартина; Кепплер, Бернхард К .; Гистер, Джеральд (1999). «Синтез опухолево-ингибирующих комплексных солей, содержащих анион». транс-Тетрахлорбис (индазол) рутенат (III) и кристаллическая структура соли тетрафенилфосфония ». Европейский журнал неорганической химии. 1999 (9): 1551–5. Дои:10.1002 / (SICI) 1099-0682 (199909) 1999: 9 <1551 :: AID-EJIC1551> 3.0.CO; 2-7.
  12. ^ Jakupec, M. A .; Галанский, М .; Кепплер, Б. К. (2003). «Опухолевые комплексы платины - современное состояние и перспективы на будущее». Обзоры физиологии, биохимии и фармакологии. Обзоры физиологии, биохимии и фармакологии. 146. С. 1–53. Дои:10.1007 / s10254-002-0001-x. ISBN  978-3-540-00228-4. PMID  12605304.
  13. ^ а б Hartinger, Christian G .; Зорбас-Сейфрид, Стефани; Jakupec, Michael A .; Кинаст, Бернд; Зорбас, Харалабос; Кепплер, Бернхард К. (2006). «От кабинета до постели больного - доклиническая и ранняя клиническая разработка противоопухолевого средства индазолий». транс- [тетрахлорбис (1ЧАС-индазол) рутенат (III)] (KP1019 или FFC14A) ». Журнал неорганической биохимии. 100 (5–6): 891–904. Дои:10.1016 / j.jinorgbio.2006.02.013. PMID  16603249.
  14. ^ Эггер, Александр; Арион, Владимир Б .; Рейснер, Эрвин; Себриан-Лосантос, Берта; Шова, Серджиу; Треттенхан, Гюнтер; Кепплер, Бернхард К. (2005). «Реакции мощного противоопухолевого комплекса транс-[RUIIICl4(индазол)2]− с ДНК-релевантными нуклеиновыми основаниями и тиоэфирами: понимание биологического действия ». Неорганическая химия. 44 (1): 122–32. Дои:10.1021 / ic048967h. PMID  15627368.
  15. ^ Смит, Клайд А .; Сазерленд-Смит, Эндрю Дж .; Кратц, Феликс; Baker, E.N .; Кепплер, Б. Х. (1996). «Связывание противоопухолевых препаратов рутения (III) с человеческим лактоферрином, исследованное с помощью рентгеноструктурного анализа с высоким разрешением». Журнал биологической неорганической химии. 1 (5): 424–31. Дои:10.1007 / s007750050074.
  16. ^ Тринда-Лемис, Лилианна; Карачин, Алдона; Кепплер, Бернхард К.; Козловский, Хенрик (2000). "Исследования взаимодействия между сывороточным альбумином человека и транс-индазолия (бисиндазол) тетрахлоррутенат (III) ». Журнал неорганической биохимии. 78 (4): 341–6. Дои:10.1016 / S0162-0134 (00) 00062-3. PMID  10857915.
  17. ^ Сулек, М .; Hann, S .; Hartinger, C.G .; Keppler, B.K .; Stingeder, G .; Келленспергер, Г. (2005). «Двумерные схемы разделения для исследования взаимодействия противоракового соединения рутения (iii) с белками плазмы». Журнал аналитической атомной спектрометрии. 20 (9): 856–63. Дои:10.1039 / B508060F.
  18. ^ Kratz, F; Хартманн, М; Кепплер, Б; Мессори, Л. (1994). «Связывающие свойства двух противоопухолевых комплексов рутения (III) с апотрансферрином». Журнал биологической химии. 269 (4): 2581–8. PMID  8300587.
  19. ^ Понграц, Мартина; Шлуга, Петра; Jakupec, Michael A .; Арион, Владимир Б .; Hartinger, Christian G .; Аллмайер, Гюнтер; Кепплер, Бернхард К. (2004). «Связывание трансферрина и опосредованное трансферрином клеточное поглощение рутениевого координационного соединения KP1019, изученное с помощью AAS, ESI-MS и CD-спектроскопии». Журнал аналитической атомной спектрометрии. 19: 46–51. Дои:10.1039 / B309160K.
  20. ^ Тан Ю Цянь; Дайсон, Пол Дж .; Анг, Ви Хан (2011). "Комплексы RAPTA, функционализированные ацеталем, для конъюгации и маркировки". Металлоорганические соединения. 30 (21): 5965–71. Дои:10.1021 / om200783r.
  21. ^ Моррис, Роберт Э .; Aird, Rhona E .; дель Сокорро Мердок, Пьедад; Чен, Хаймэй; Каммингс, Джефф; Хьюз, Натан Д .; Парсонс, Саймон; Паркин, Андрей; Бойд, Гэри; Джодрелл, Дункан I .; Сэдлер, Питер Дж. (2001). «Ингибирование роста раковых клеток комплексами арена рутения (II)». Журнал медицинской химии. 44 (22): 3616–3621. Дои:10.1021 / jm010051m. ISSN  0022-2623.
  22. ^ Chen H, Parkinson JA, Parsons S, Coxall RA, Gould RO, Sadler PJ (2002). «Металлоорганические противораковые комплексы диамина рутения (II): стэкинг арен-нуклеиновые основания и стереоспецифическая водородная связь в гуаниновых аддуктах». Журнал Американского химического общества. 124 (12): 3064–82. Дои:10.1021 / ja017482e. PMID  11902898.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  23. ^ Чен Х, Паркинсон Дж. А., Моррис Р. Э., Сэдлер П. Дж. (2003). «Высокоселективное связывание металлоорганических комплексов этилендиамина рутения с нуклеиновыми кислотами: новые механизмы распознавания». Журнал Американского химического общества. 125 (1): 173–86. Дои:10.1021 / ja027719m. PMID  12515520.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  24. ^ Bugarcic T, Habtemariam A, Deeth RJ, Fabbiani FP, Parsons S, Sadler PJ (2009). «Противораковые комплексы арена рутения (II) с редокс-активными диаминовыми лигандами». Неорганическая химия. 48 (19): 9444–53. Дои:10.1021 / ic9013366. PMID  19780621.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  25. ^ Хабтемариам А., Мелчарт М., Фернандес Р., Парсонс С., Освальд И.Д., Паркин А., Фаббиани Ф.П., Дэвидсон Дж. Э., Доусон А., Эйрд Р. Э., Джодрелл Д. И., Сэдлер П. Дж. (2006). «Соотношение структура-активность цитотоксических комплексов арена рутения (II), содержащих N, N-, N, O- и O, O-хелатирующие лиганды». Журнал медицинской химии. 49 (23): 6858–68. Дои:10,1021 / jm060596m. PMID  17154516.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)
  26. ^ Ван Ф, Чен Х, Паркинсон Дж. А., Мердок Пдел С., Сэдлер П. Дж. (2002). «Реакции противоопухолевого комплекса арена рутения (II) с цистеином и метионином». Неорганическая химия. 41 (17): 4509–23. Дои:10.1021 / ic025538f. PMID  12184769.CS1 maint: использует параметр авторов (связь)