Семагацестат - Semagacestat

Семагацестат
Semagacestat structure.svg
Клинические данные
Другие именаLY-450139
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
  • Никто
Легальное положение
Легальное положение
  • Разработка прекращена
Фармакокинетический данные
МетаболизмCYP3A4, 3A5[1]
Устранение период полураспада2,4 часа в обращении
Экскреция87% почечный (44% без изменений, 43% в виде метаболитов)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC19ЧАС27N3О4
Молярная масса361.442 г · моль−1
3D модель (JSmol )
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Семагацестат (LY-450139) был кандидатом лекарственного средства для причинной терапии против Болезнь Альцгеймера. Первоначально он был разработан Эли Лилли и Элан, и клинические испытания дирижировал Эли Лилли. Исследования фазы III включали более 3000 пациентов,[2][3] но в августе 2010 года неутешительный промежуточный анализ, в котором семагацестат показал худшие результаты, чем плацебо, привел к прекращению испытаний.

Механизм действия

β-амилоид представляет собой пептид, содержащий от 39 до 43 аминокислот. Изоформы с 40 и 42 аминокислотами (Aβ40 / 42) являются основными составляющими амилоидные бляшки в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. β-амилоид образуется протеолиз из белок-предшественник амилоида (ПРИЛОЖЕНИЕ). Исследования на лабораторных крысах показывают, что растворимая форма этого пептида является возбудителем болезни Альцгеймера.

Семагацестат блокирует фермент γ-секретаза, который (вместе с β-секретаза ) отвечает за протеолиз АРР.[3]

Клинические испытания

Фаза III двойных слепых клинических испытаний началась в марте 2008 г. с исследования IDENTITY (япрерывание болезни Альцгеймера dementia от еValueatiпграмм тлечение амилояd paтгологу), в том числе 1500 пациентов из 22 стран мира. Это исследование планировалось провести до мая 2011 года.[4] Следующее исследование IDENTITY-2 с участием 1500 пациентов началось в сентябре 2008 года.[5] В открытое испытание IDENTITY-XT, в который вошли пациенты, завершившие одно из двух исследований, началось в декабре 2009 года.[6] 17 августа 2010 года было объявлено, что испытания фазы III не удались. Предварительные данные показывают, что семагацестат не только не замедлял прогрессирование заболевания, но и что это было фактически связано с «ухудшением клинических показателей когнитивных функций и способности выполнять повседневную деятельность». Кроме того, частота рака кожи была значительно выше в группе лечения, чем в группе плацебо.[7]

вопросы

В ходе клинических испытаний уже поднимался ряд вопросов:

  • Исследования фазы I и II показали снижение концентрации Aβ40 / 42 в плазма крови примерно через три часа после нанесения семагацестата, но увеличение на 300% через 15 часов после нанесения. Никакого снижения не было показано в спинномозговая жидкость. Как следствие, исследования фазы III работали с гораздо более высокими дозами.[8]
  • γ-Secretase имеет другие цели, например, рецептор надреза. Неизвестно, может ли это вызвать долгосрочные побочные эффекты.[8]
  • В 2008 году гистологический анализ вскрытия головного мозга умерших субъектов, которые ранее были зачислены в фазу 1 исследования экспериментальной вакцины (Elan AN1792), показал, что препарат, по-видимому, очистил пациентов от амилоидных бляшек, но не имел каких-либо значительных влияние на их деменцию, что, по мнению некоторых людей, ставит под сомнение полезность подходов, снижающих уровень β-амилоида.[9]
  • Примечательной особенностью результатов промежуточного анализа фазы III семагацестата является то, что испытуемые, получавшие лечение, показали значительно худшие результаты когнитивной оценки и повседневной активности, чем испытуемые в группе плацебо. Это контрастирует с результатами III фазы испытаний модулятора γ-секретазы Myriad. Tarenflurbil, который показал, что субъекты в группе лечения очень внимательно отслеживали контрольную группу плацебо. Значение этого открытия для других компаний, занимающихся разработкой молекул, нацеленных на γ-секретазу, неясно.

Рекомендации

  1. ^ Йи П., Хадден С., Кулантайвел П., Калверт Н., Аннес В., Браун Т. и др. (Апрель 2010 г.). «Расположение и метаболизм семагацестата, ингибитора {гамма} -секретазы, у людей». Метаболизм и утилизация лекарств. 38 (4): 554–65. Дои:10.1124 / dmd.109.030841. PMID  20075192. S2CID  19707025.
  2. ^ Spreitzer H (21 июля 2008 г.). "Neue Wirkstoffe - Semagacestat". Österreichische Apothekerzeitung (на немецком языке) (15/2008): 780.
  3. ^ а б [http://www.prous.com/molecules/default.asp?ID=174 Prous Science: молекула месяца июль 2008 г.
  4. ^ Номер клинического исследования NCT00594568 для «Влияние LY450139 на долгосрочное прогрессирование болезни Альцгеймера» на ClinicalTrials.gov
  5. ^ Номер клинического исследования NCT00762411 для «Влияние LY450139 на прогрессирование болезни Альцгеймера по сравнению с плацебо (IDENTITY-2)» на ClinicalTrials.gov
  6. ^ Номер клинического исследования NCT00762411 для «Исследование семагацестата для пациентов с болезнью Альцгеймера (Identity XT)» на ClinicalTrials.gov
  7. ^ «Лилли поразила впечатляющая неудача кандидата Альцгеймера III фазы». PharmaTimes. 18 августа 2010 г.
  8. ^ а б Шуберт-Жилавец М., Вурглиц М. (2008–2009). «Семагацестат». Neue Arzneimittel.
  9. ^ Холмс С., Бош Д., Уилкинсон Д., Ядегарфар Г., Хопкинс В., Байер А. и др. (Июль 2008 г.). «Долгосрочные эффекты иммунизации Abeta42 при болезни Альцгеймера: наблюдение за рандомизированным плацебо-контролируемым испытанием фазы I». Ланцет. 372 (9634): 216–23. Дои:10.1016 / S0140-6736 (08) 61075-2. PMID  18640458. S2CID  18340153.