Сиртуин 6 - Википедия - Sirtuin 6

SIRT6
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыSIRT6, SIR2L6, сиртуин 6
Внешние идентификаторыOMIM: 606211 MGI: 1354161 ГомолоГен: 6924 Генные карты: SIRT6
Расположение гена (человек)
Хромосома 19 (человек)
Chr.Хромосома 19 (человек)[1]
Хромосома 19 (человек)
Геномное расположение для SIRT6
Геномное расположение для SIRT6
Группа19p13.3Начинать4,174,109 бп[1]
Конец4,182,566 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE SIRT6 219613 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

51548

50721

Ансамбль

ENSG00000077463

ENSMUSG00000034748

UniProt

Q8N6T7

P59941

RefSeq (мРНК)

NM_001163430
NM_181586
NM_001378944
NM_001378945

RefSeq (белок)

NP_001156902
NP_853617
NP_001365873
NP_001365874

Расположение (UCSC)Chr 19: 4.17 - 4.18 МбChr 10: 81.62 - 81.63 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Сиртуин 6 (SIRT6 или же Sirt6) - это белок, реагирующий на стресс деацетилаза и моно-АДФ рибозилтрансфераза фермент закодировано SIRT6 ген.[5][6][7] SIRT6 действует во многих молекулярных путях, связанных со старением, включая: ДНК ремонт, теломер поддержание, гликолиз и воспаление.[5] SIRT6 является представителем млекопитающих сиртуин семейство белков, которые гомологи к дрожжевому белку Sir2.

Функция

Исследования на мышах показали, что Sirt6 необходим для постнатального развития и выживания. Sirt6 нокаутные мыши, в котором ген, кодирующий Sirt6, был нарушен, проявляют серьезную прогерия, или синдром преждевременного старения, характеризующийся искривлением позвоночника, поседением шерсти, лимфопения и низкий уровень глюкозы в крови.[8] Продолжительность жизни мышей с нокаутом Sirt6 обычно составляет от одного до трех месяцев в зависимости от штамма, в котором ген Sirt6 был удален. Напротив, мыши дикого типа, которые сохраняют экспрессию Sirt6, демонстрируют максимальную продолжительность жизни от двух до четырех лет.[8]

Мыши, которые были генно-инженерный для сверхэкспрессии или производства большего количества белка Sirt6 демонстрируют увеличенную максимальную продолжительность жизни. Такое увеличение продолжительности жизни примерно на 15–16 процентов наблюдается только у самцов мышей.[9]Взаимная регуляция между SIRT6 и miRNA-122 контролирует метаболизм печени и предсказывает прогноз гепатокарциномы при исследовании лаборатории Хаима Коэна на мышах. они обнаружили, что SIRT6 и miR-122 негативно регулируют экспрессию друг друга. Исследование показало, что SIRT6 действует как опухолевый супрессор, который блокирует эффект Варбурга в раковых клетках.[10]

Ремонт ДНК

SIRT6 - это хроматин -ассоциированный белок, необходимый для нормального базовая эксцизионная пластика и восстановление двухниточного разрыва из Повреждение ДНК в клетках млекопитающих.[11][12] Дефицит SIRT6 у мышей приводит к аномалиям, которые частично совпадают с дегенеративными процессами, связанными со старением.[11] Изучение 18 видов грызунов показало, что продолжительность жизни этого вида коррелировала с эффективностью фермента SIRT6.[12]

SIRT6 продвигает восстановление двухцепочечных разрывов ДНК в процессе негомологичное соединение концов и гомологичная рекомбинация.[13] SIRT6 стабилизирует белок восстановления ДНК-PKcs (Каталитическая субъединица ДНК-зависимой протеинкиназы) на участках повреждения хроматина.[14]

Поскольку нормальные человеческие фибробласты размножаются и развиваются в репликативное старение способность подвергаться гомологичной рекомбинационной репарации (HRR) снижается.[15] Однако сверхэкспрессия SIRT6 в клетках «среднего возраста» и предстареющих клетках сильно стимулирует HRR.[15] Этот эффект зависит от активности моно-АДФ-рибозилирования поли (АДФ-рибоза) полимеразы (PARP1 ). SIRT6 также устраняет снижение эксцизионной репарации оснований в старых фибробластах человека в зависимости от PARP1.[16] Эти данные свидетельствуют о том, что экспрессия SIRT6 может замедлять процесс старения, облегчая восстановление ДНК (см. Теория повреждений ДНК старения ).

Клиническая значимость

Медицинское и терапевтическое значение SIRT6 для людей остается неясным. SIRT6 может быть привлекательной лекарственной мишенью для фармакологической активации при некоторых заболеваниях.[17] Поскольку SIRT6 ослабляет гликолиз и воспаление, ген представляет медицинский интерес в контексте нескольких заболеваний, включая сахарный диабет и артрит.[18] Кроме того, SIRT6 может иметь значение в контексте рак. Несколько исследований показали, что SIRT6 избирательно инактивируется во время онкогенез в различных типах опухолей, вызывая гликолиз (Эффект варбурга.[19] Отдельное исследование продемонстрировало, что сверхэкспрессия SIRT6 избирательно цитотоксична для раковых клеток.[20] Нейродегенеративные заболевания у пожилых людей (в том числе Болезнь Альцгеймера ) появляются одновременно с низким уровнем SIRT6.[21]

Активаторы

Активность деацетилирования Sirt6 может стимулироваться высокими концентрациями (несколько сотен микромоль) жирных кислот,[22] и более эффективно - первой серией синтетических активаторов на основе пирроло [1,2-a] хиноксалинового каркаса.[23] Кристаллические структуры комплексов Sirt6 / активатор показывают, что соединения используют SIRT6-специфический карман в канале связывания ацила субстрата фермента.[23] Среди многих антоцианидины Изучено, что цианидин наиболее сильно стимулировал активность SIRT6.[13]

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000077463 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000034748 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Фрай Р.А. (июль 2000 г.). «Филогенетическая классификация Sir2-подобных белков прокариот и эукариот». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 273 (2): 793–98. Дои:10.1006 / bbrc.2000.3000. PMID  10873683.
  6. ^ «Ген Entrez: сиртуин SIRT6 (гомолог регуляции информации 2 типа молчащего спаривания) 6 (S. cerevisiae)».
  7. ^ Ван Метр М, Мао З., Горбунова В, Селуанов А (2011). «Ремонт раздвоенных концов: SIRT6, моно-ADP рибозилирование и репарация ДНК». Старение. 3 (9): 829–835. Дои:10.18632 / старение.100389. ЧВК  3227448. PMID  21946623.
  8. ^ а б Lombard DB, Schwer B, Alt FW, Мостославский R (февраль 2008 г.). «SIRT6 в репарации ДНК, метаболизме и старении». Журнал внутренней медицины. 263 (2): 128–41. Дои:10.1111 / j.1365-2796.2007.01902.x. ЧВК  2486832. PMID  18226091.
  9. ^ Канфи Й., Найман С., Амир Г., Пешти В., Зинман Г., Наум Л., Бар-Джозеф З., Коэн Х. Ю. (февраль 2012 г.). «Сиртуин SIRT6 регулирует продолжительность жизни мышей-самцов». Природа. 483 (7388): 218–21. Bibcode:2012Натура.483..218K. Дои:10.1038 / природа10815. PMID  22367546. S2CID  4417564.
  10. ^ Эльханати С., Бен-Хамо Р., Канфи Ю., Варвак А., Глазз Р., Леррер Б., Эфрони С., Коэн Х.Й. (январь 2016 г.). «Взаимное регулирование между SIRT6 и miR-122 контролирует метаболизм в печени и предсказывает прогноз гепатокарциномы». Отчеты по ячейкам. 14 (2): 234–42. Дои:10.1016 / j.celrep.2015.12.023. PMID  26748705.
  11. ^ а б Мостославский Р., Чуа К.Ф., Ломбард Д.Б., Панг В.В., Фишер М.Р., Геллон Л., Лю П., Мостославский Г., Франко С., Мерфи М.М., Миллс К.Д., Патель П., Хсу Дж.Т., Хонг А.Л., Форд Э, Ченг Х.Л., Кеннеди К. , Нуньес Н., Бронсон Р., Френдевей Д., Ауэрбах В., Валенсуэла Д., Кароу М., Хоттигер МО, Херстинг С., Барретт Дж. К., Гуаренте Л., Маллиган Р., Демпл Б., Янкопулос Г. Д., Альт FW (январь 2006 г.). «Геномная нестабильность и стареющий фенотип в отсутствие SIRT6 у млекопитающих». Клетка. 124 (2): 315–29. Дои:10.1016 / j.cell.2005.11.044. PMID  16439206. S2CID  18517518.
  12. ^ а б Тиан Х, Фирсанов Д, Селуанов А, Вера Горбунова В (2019). «SIRT6 отвечает за более эффективную репарацию двухцепочечных разрывов ДНК у долгоживущих видов». Клетка. 177 (3): 622–638. Дои:10.1016 / j.cell.2019.03.043. ЧВК  6499390. PMID  31002797.
  13. ^ а б Кляйн М.А., Дену Дж.М. (2020). «Биологические и каталитические функции сиртуина 6 как мишени для низкомолекулярных модуляторов». Журнал биологической химии. 295 (32): 11021–11041. Дои:10.1074 / jbc.REV120.011438. ЧВК  7415977. PMID  32518153.
  14. ^ Маккорд Р.А., Мичишита Е., Хонг Т., Бербер Е., Боксер Л.Д., Кусумото Р., Гуан С., Ши Х, Гозани О., Бурлингейм А.Л., Бор В.А., Чуа К.Ф. (январь 2009 г.). «SIRT6 стабилизирует ДНК-зависимую протеинкиназу на хроматине для восстановления двухцепочечных разрывов ДНК». Старение. 1 (1): 109–21. Дои:10.18632 / старение.100011. ЧВК  2815768. PMID  20157594.
  15. ^ а б Мао З, Тиан Х, Ван Метр М, Ке З, Горбунова В., Селуанов А. (июль 2012 г.). «Сиртуин 6 (SIRT6) устраняет снижение репарации гомологичной рекомбинации во время репликативного старения». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 109 (29): 11800–05. Bibcode:2012ПНАС..10911800М. Дои:10.1073 / pnas.1200583109. ЧВК  3406824. PMID  22753495.
  16. ^ Сюй Цз, Чжан Л., Чжан В., Мэн Д., Чжан Х., Цзян И, Сюй Х, Ван Метер М., Селуанов А., Горбунова В., Мао Ц. (2015). «SIRT6 спасает связанное с возрастом снижение репарации эксцизией основания PARP1-зависимым образом». Клеточный цикл. 14 (2): 269–76. Дои:10.4161/15384101.2014.980641. ЧВК  4614943. PMID  25607651.
  17. ^ Cen Y, Youn DY, Sauve AA (2011). «Достижения в характеристике изоформ сиртуина человека: химия, мишени и терапевтические применения». Современная лекарственная химия. 18 (13): 1919–35. Дои:10.2174/092986711795590084. PMID  21517779.
  18. ^ Лю Т.Ф., Вачхараджани В.Т., Йоза Б.К., Макколл CE (июль 2012 г.). «НАД + -зависимые белки сиртуина 1 и 6 координируют переключение с глюкозы на окисление жирных кислот во время острой воспалительной реакции». Журнал биологической химии. 287 (31): 25758–69. Дои:10.1074 / jbc.M112.362343. ЧВК  3406663. PMID  22700961.
  19. ^ Аль-Аззам Н (2020). «Сиртуин 6 и метаболические гены взаимодействуют в эффекте Варбурга при раке». Журнал клинической биохимии и питания. 66 (3): 169–175. Дои:10.3164 / jcbn.19-110. ЧВК  7263929. PMID  32523242.
  20. ^ Ван Метер М., Мао З., Горбунова В., Селуанов А. (сентябрь 2011 г.). «Сверхэкспрессия SIRT6 вызывает массивный апоптоз в раковых клетках, но не в нормальных клетках». Клеточный цикл. 10 (18): 3153–58. Дои:10.4161 / cc.10.18.17435. ЧВК  3218623. PMID  21900744.
  21. ^ Kaluski S, Portillo M, Besnard A, Stein D, Einav M, Zhong L, Ueberham U, Arendt T, Mostoslavsky R, Sahay A, Toiber D (март 2017 г.). «Нейропротекторные функции гистон-деацетилазы SIRT6». Отчеты по ячейкам. 18 (13): 3052–62. Дои:10.1016 / j.celrep.2017.03.008. ЧВК  5389893. PMID  28355558. Сложить резюме – The Times of Israel.
  22. ^ Фельдман Дж. Л., Баеза Дж., Дену Дж. М. (октябрь 2013 г.). «Активация протеин-деацетилазы SIRT6 длинноцепочечными жирными кислотами и широко распространенное деацилирование сиртуинами млекопитающих». Журнал биологической химии. 288 (43): 31350–56. Дои:10.1074 / jbc.C113.511261. ЧВК  3829447. PMID  24052263.
  23. ^ а б Ю В., Ротили Д., Ли Т.М., Камбах С., Мелешин М., Шутковски М., Чуа К.Ф., Май А., Стигборн С. (январь 2017 г.). «Структурные основы активации сиртуина 6 синтетическими малыми молекулами». Angewandte Chemie. 56 (4): 1007–11. Дои:10.1002 / anie.201610082. PMID  27990725.

дальнейшее чтение

  • Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Ген. 138 (1–2): 171–04. Дои:10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID  8125298.
  • Судзуки Ю., Ёситомо-Накагава К., Маруяма К., Суяма А., Сугано С. (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика полноразмерной библиотеки кДНК, обогащенной по 5'-концу». Ген. 200 (1–2): 149–56. Дои:10.1016 / S0378-1119 (97) 00411-3. PMID  9373149.
  • Паренти, доктор медицины, Грозио А., Бауэр I, Галено Л., Дамонте П., Милло Э, Социали Дж., Франчески С., Бальестреро А., Бруццоне С., Дель Рио А., Ненсиони А. (июнь 2014 г.). «Открытие новых и селективных ингибиторов SIRT6». Журнал медицинской химии. 57 (11): 4796–804. Дои:10.1021 / jm500487d. PMID  24785705.

внешняя ссылка

  • FactorBook SIRT6
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: Q8N6T7 (НАД-зависимая протеин-деацетилаза сиртуин-6) на PDBe-KB.