Тотарол - Википедия - Totarol

Тотарол[1]
Totarol.svg
Имена
Название ИЮПАК
(4bS, 8аS) -4b, 8,8-триметил-1-пропан-2-ил-5,6,7,8a, 9,10-гексагидрофенантрен-2-ол
Другие имена
(4bS)-транс-8,8-триметил-4b, 5,6,7,8,8a, 9,10-октагидро-1-изопропилфенантрен-2-ол
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.151.658 Отредактируйте это в Викиданных
UNII
Характеристики
C20ЧАС30О
Молярная масса286.459 г · моль−1
Температура плавления От 128 до 132 ° C (от 262 до 270 ° F; от 401 до 405 K)
Опасности
Раздражающий (Си)
R-фразы (устарело)R36 / 37/38
S-фразы (устарело)S26 S36
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Тотарол - это естественный дитерпен, который является биоактивным как (+) - тотарол. Впервые он был выделен Макдауэллом и Эстерфилдом из сердцевины Podocarpus totara, тис, найденный в Новая Зеландия.[2] Podocarpus totara исследовали на предмет уникальных молекул из-за повышенной устойчивости дерева к гниение.[2] Недавние исследования подтвердили (+) - уникальность тотарола противомикробный и терапевтический характеристики. Следовательно, (+) - тотарол является многообещающим кандидатом в новый источник наркотики и был целью многочисленных синтезов.

Вхождение

Хотя тотарол был впервые выделен в Podocarpus totara, (+) - тотарол также был обнаружен у многих других видов Подокарповые и Cupressaceae, большинство из которых относятся к роду Подокарпус семейства Podocarpaceae и подсемейства Cupressoideae семейства Cupressaceae.[3]За пределами Podocarpus и Cupressoideae (+) - тотарол редко встречается в царстве растений.[4] Однако (+) - тотарол недавно был выделен в Розмарин лекарственный (Розмари).[5] В голосеменные содержащие (+) - тотарол распространены по всему миру, но сконцентрированы в Северной Америке, южных регионах Южная Америка, Восточная Азия и Восточная Африка.[6]

Биологическая активность

Антимикробная активность

(+) - Тотарол стимулирует исследования в области открытия лекарств из-за его способности подавлять многочисленные микроорганизмы. (+) - Тотарол проявляет антимикробные свойства у многих видов, включая грамположительные бактерии, кислотоустойчивый бактерии нематоды, паразитические простейшие, ракообразные обрастатели (таблица 1). В дополнение к подавлению микроорганизмов сам по себе (+) - тотарол проявляет ингибирующий синергизм с используемыми в настоящее время антимикробными препаратами: (+) - тотарол потенцирует гидразид изоникотиновой кислоты против различных Mycobactiera;[7] метициллин против Микобактерии туберкулеза и Золотистый стафилококк;[8] и анакардовая кислота[9] и эритромицин[10] против Золотистый стафилококк. В природе (+) - тотарол играет ключевую роль в защите голосеменных растений от вредных микробов: голосеменные растения, вырабатывающие (+) - тотарол, становятся все более устойчивыми к гниению.

Таблица 1. Антибактериальная активность (+) - тотарола в отношении микроорганизмов.

МикроорганизмМИК (мкг / мл)IC50 (мкг / мл)
Артемия салина[11]
-
1
Бактерии аммониагены[9]
0.78
-
Bacillus subtilis[9]
1.56
-
Caenorhabditis elegans[11]
-
80
Enterococcus faecalis[12]
2
-
Клебсиелла пневмонии[12]
>32
-
Mycobacterium aurum[13]
2
7.5
Mycobacterium fortuitum[13]
4
7.5
Mycobacterium phlei[13]
4
7.5
Микобактерии смегматис[13]
2
7.5
Микобактерии туберкулеза H37Rv[13]
21.1
7.5
Leishmania donovani[9]
-
3.5
Proprionibacterium acnes[14]
3.9
-
Золотистый стафилококк ATCC 12598[14]
1.56
-
Золотистый стафилококк ATCC 33591[14]
0.78
-
Золотистый стафилококк ATCC 11632[14]
0.78
-
Streptococcus mutans[9]
0.78
-
Пневмококк[12]
2
-

Механизм антимикробного ингибирования

Хотя (+) - тотарол проявляет антимикробные свойства, механизм действия не ясен, и были предложены различные методы ингибирующего действия. В Золотистый стафилококк штаммы, устойчивые к пенициллин через создание связывающий пенициллин белок 2 ’(PBP2’), (+) - тотарол может ингибировать синтез PBP2 ’.[8] (+) - Тотарол может препятствовать оттоку Золотистый стафилококк штаммы путем ингибирования MsrA, хотя неясно, является ли MsrA оттоком.[10] (+) - Тотарол также может приобретать свои антибактериальные свойства, ингибируя перенос бактерий через дыхательные пути.[15] но это очень маловероятно, потому что (+) - тотарол также эффективен против анаэробные организмы.[16] Недавно была выдвинута гипотеза о том, что (+) - тотарол ингибирует грамположительные и кислотоустойчивые бактерии путем ингибирования белка FtsZ, который образует Z-кольцо, полимер, необходимый для эффективной бактериальной клетки. цитокинез.[17]

(+) - Totarol также может действовать, нарушая структурную целостность фосфолипидный бислой бактерий путем ослабления ван-дер-ваальсовых взаимодействий с их фенольной группой,[18][19][20] что также приводит к тому, что бактериальные клетки не могут синтезировать АТФ.[21] Мотивация для функционирования (+) - тотарола через нарушение структуры мембраны связана с его высоким коэффициентом разделения фосфолипид / вода.[19] Однако способность к разделению (+) - тотарола наблюдалась только при концентрациях от 10 до 100 раз выше, чем требуется для антибактериальной активности.[21] Таким образом, маловероятно, что (+) - тотарол является разобщителем бактериального дыхания на низких уровнях, наблюдаемых в антимикробных исследованиях.

Традиционная медицина

Использование экстракта Podocarpus totara в маори лекарства для лечения лихорадка, астма, кашляет, холера, смута, жалобы на грудную клетку и венерическое заболевание насчитывает более 100 лет.[22] Несмотря на антимикробный потенциал (+) - тотарола, его коммерческое использование в настоящее время ограничено косметическими целями. Для клинического применения (+) - тотарола необходимо четко определить его механизм действия.

Биохимические свойства

(+) - Тотарол снижает уровень эстрогенов в плазме[23] а также может эффективно уменьшать патогенные клетки печени in vitro.[24] (+) - Предполагается, что противораковая активность Тотарола обусловлена ​​способностью натурального продукта образовывать о-хинонметид in vivo.[25] (+) - Тотарол также предотвращает окислительный стресс клеток. in vitro действуя как донор водорода для пероксирадикалов или вступая в реакцию с другими пероксирадикалами для прекращения нежелательных радикальных реакций.[15]

Биосинтез

(+) - Тотарол является предшественником образования нагилактоны которые обладают противогрибковый свойства, которыми не обладает (+) - тотарол.[15][26] Следовательно, голосеменные растения, вырабатывающие (+) - тотарол и нагилактоны, способны защищаться от бактерий и грибков.

Схема 1. Первоначально предложенный путь биосинтеза (+) - тотарола.

Биосинтез (+) - тотарола определить сложно. Основная причина проблемы при определении того, как продуцируется вторичный метаболит, заключается в том, что (+) - тотарол не следует правилу изопрена: изопропильная группа (+) - тотарола находится в «неправильном» месте.[5] в C14. Первоначально предполагалось, что (+) - тотарол и «нормальный» дитерпен ферругинол, также обнаруженный в Podocarpaceae, были получены из предшественника 2 который будет дегидратирован и его изопропильная группа мигрирует с образованием (+) - тотарола 1 и ферругинола 3 (Схема 1).[27] Эта гипотеза была основана на хорошо известной сантонин-десмотропозантониновой перегруппировке стероидных диенонов в ароматические соединения. В настоящее время принято, что (+) - тотарол биологически синтезируется из ферругинола.[5] Геранил геранил пирофосфат 4 подвергается типичной дитерпеновой циклизации с образованием (-) - абиетадиена 5, который окисляется с образованием ферругинола 3, который проходит через спиро-интермедиат с образованием (+) - тотарола (Схема 2).

Схема 2. Принятый в настоящее время путь биосинтеза (+) - тотарола.

Синтез

Схема 3. Первый полный синтез (±) -тотарола.

(+) - Тотарол был предметом многочисленных синтезов. Первый тотальный синтез тотарола (Схема 3)[28] использованный 6 и алкин 7 уступить 8 который был преобразован в соответствующий кетон 9 через гидрирование с последующим циклизация с полифосфорная кислота. 9 впоследствии был преобразован в 10 и еще один кетон, которые были неотделимы от хроматография. Синтез завершали обработкой N-бромсукцинимид с последующим дебромированием с получением (±) -тотарола. Основным недостатком этого синтеза было то, что на нескольких стадиях не наблюдалось полного превращения реагента в продукты, а нежелательные побочные продукты часто не поддавались разделению с помощью хроматографии. Однако, поскольку это был первый полный синтез (±) -тотарола, это примечательно.

Полный энантиоселективный синтез

Схема 4. Первый полный энантиоселективный синтез (+) - тотарола.

Первый полный энантиоселективный синтез (+) - тотарола был осуществлен в 1979 г. (схема 4).[29] Ключевым этапом синтеза является формирование 13 через реакцию Виттига между 11 и 12. Такая же циклизация также может быть достигнута посредством алкилирования и циклизации Фриделя-Крафтса.[30] Последующее гидрирование 13 с последующей внутримолекулярной циклизацией хлоридом алюминия образуется кольцо В и (+) - тотарилметиловый эфир, который деметилируется трибромидом бора с образованием (+) - тотарола.

Схема 5. Полный синтез (+) тотарола из заморановой кислоты.

Более поздний органический синтез (+) - тотарола был достигнут с использованием 14, ламдановый дитерпен, названный заморановой кислотой (Схема 5).[31] Добавление изопропильной группы в химический синтез достигалось с полной стереоселективностью. Ацетилирование до выхода 15 требуются высокие температуры из-за стерических затруднений изопропильной группы. Цис-гидроксилирование с последующим расщеплением H5IO6 давало диол, который ацилировался пиридином и окислялся, давая 16. Ключевым этапом синтеза была циклизация кольца C: 16 лечился с SmI2 с получением диастереомеров тотарана, которые разделяли с помощью колоночной хроматографии. Требуемый диастереомер обрабатывали п-TsOH в бензоле с выходом 17. Синтез завершали последовательностью галогенирования-дегидрирования и последующим бромированием с получением 18 и кольцевую ароматизацию с отщеплением через литиевый комплекс.

Общий химико-ферментативный синтез

Схема 6. Хемоферментный синтез (+) - тотарола.

Хемоферментный синтез (+) - тотарола также был достигнут с высоким выходом (41,8%) (Схема 6).[32] Рацемический эфир бета-кето 19 подвергается растворению с помощью липазы с образованием хирального спирта 20. Лечение 20 с 10% HCl и p-TsOH дает αβ-ненасыщенный кетон 21. Присоединение Михаэля с анионом, полученным в результате реакции метил-5-метил-3-оксогексаноата 13 с NaOMe дает диастереомерную смесь 2: 1 22 который гидролизуется с получением 23 который бромируется и дебромируется с образованием (+) - тотарола.

Другое использование

(+) - Тотарол также может использоваться как индикатор качества спиртов на основе ягод можжевельника. Ягоды можжевельника, содержащие дитерпеноиды в том числе (+) - тотарол используются для ароматизации и производства некоторых джинов. Следовательно, (+) - тотарол может помочь в характеристике различных типов джина или торговых марок, подтверждая подлинность и качество продукта.[33]

(+) - Тотарол обнаружен на задней большеберцовой кости Frieseomelitta silvestrii ленивый, вид безжальных пчел из Бразилии. Frieseomelitta silvestrii langida собирают смолу, чтобы создать защитный барьер вокруг отверстия гнезда, чтобы насекомые не селились у входа в гнездо.[34] Присутствие (+) - тотарола может помочь в определении этого вида пчел.

Рекомендации

  1. ^ (4bS) -транс-8,8-триметил-4b, 5,6,7,8,8a, 9,10-октагидро-1-изопропилфенантрен-2-ол в Сигма-Олдрич
  2. ^ а б Шорт, W. F .; Стромберг, Х. J. Chem. Soc. 1937, 516-520
  3. ^ Sharp, H .; Латиф, З .; Bartholomew, B .; Яркий, C .; Jones, C.D .; Sarker, S.D .; Нэш, Р. J. Biochem. Syst. Ecol. 2001, 29, 215-217.
  4. ^ Le Metayer, P .; Schaeffer, P .; Adam, P .; Albrecht, P .; Rousse, S .; Во времяер, P. Org. Геохим. 2008, 39, 658-675.
  5. ^ а б c Bendall, J.G .; Камбри, Р. Aust. J. Chem. 1995, 48, 883-917.
  6. ^ Фарджон, А. Всемирный контрольный список и библиография хвойных растений. 2-е изд .; Королевские ботанические сады: Кью, 2001, стр. 212.
  7. ^ Mossa, J. S .; Эль-Ферали, Ф. С .; Мухаммад, I. Фитотерапевтические исследования. 2004, 18, 934-937.
  8. ^ а б Гиббонс, С. Фитохимия обзоры. 2005, 4, 63-78.
  9. ^ а б c d е Кубо, I .; Muroi, H .; Himejima, M. J. Nat. Prod. 1992, 55, 1436-1440.
  10. ^ а б Smith, E.C .; Kaatz, G.W .; Seo, S. M .; Wareham, N .; Уильямсон, Э. А .; Гиббонс, S. Antimicrob. Агенты Chemother. 2007, 51, 4480-4483.
  11. ^ а б Самойленко, В .; Dunbar, D.C .; Гафур, М. А .; Хан, С. И .; Росс, С. А .; Mossa, J. S .; Эль-Ферали, Ф. С .; Tekwani, B.L .; Bosselaers, J .; Мухаммад, И. Фитотерапевтические исследования. 2008, 22, 1570-1576.
  12. ^ а б c Evans, G.B .; Furneaux, R.H .; Gravestock, M. B .; Lynch, G.P .; Скотт, Г.К. Биоинорганическая и медицинская химия. 1999, 7, 1953-1964.
  13. ^ а б c d е Гордиен А.Я. Грей, А. Ф. J. Ethnopharmacol. 2009, 126, 500-505.
  14. ^ а б c d Muroi, H .; Кубо, И. J. Appl. Бактериол. 1996, 80, 387-394.
  15. ^ а б c Haraguchi, H .; Ishikawa, H .; Sakai, S .; Ying, B.P .; Кубо, И. Experientia. 1996, 52, 573-576.
  16. ^ Шапиро, С .; Гуггенхайм, Б. Quant. Struct.-Act. Relat. 1998, 17, 327-337.
  17. ^ Jaiswal, R .; Beuria, T. K .; Mohan, R .; Mahajan, S.K .; Панда, Д. Биохимия. 2007, 46, 4211-4220.
  18. ^ Micol, V .; Mateo, C. R .; Шапиро, С .; Aranda, F.J .; Злодей, J. Biochim. Биофиз. Акта-биомембраны. 2001, 1511, 281-290.
  19. ^ а б Mateo, C. R .; Прието, М .; Micol, V .; Шапиро, С .; Злодей, J. Biochim. Биофиз. Акта-биомембраны. 2000, 1509, 167-175.
  20. ^ Bernabeu, A .; Шапиро, С .; Злодей, J. Chem. Phys. Липиды. 2002, 119, 33-39.
  21. ^ а б Evans, G.B .; Furneaux, R.H .; Gainsford, G.J .; Мерфи, М. П. Биоинорганическая и медицинская химия. 2000, 8, 1663-1675.
  22. ^ Abdillahi H.S .; Стаффорд Г.И .; Finnie J.F .; Staden J.V. Южноафриканский журнал ботаники. 2009, В прессе.
  23. ^ Минами, Т .; Iwamoto, M .; Ohtsu, H .; Ohishi, H .; Tanaka, R .; Ёситаке, А. Planta Med. 2002, 68, 742-745.
  24. ^ Ли, М. К .; Ян, H .; Yoon, J. S .; Jeong, E.J .; Kim, D. Y .; Ха, Н.Р .; Sung, S. H .; Ким, Ю.С. Arch. Pharmacal Res. 2008, 31, 866-871.
  25. ^ Water, R.W .; Петтус, Т. Тетраэдр. 2002, 58, 5367-5405.
  26. ^ Кубо, I .; Muroi, H .; Кубо, А. J. Agric. Food Chem. 1993, 41, 2447-2450.
  27. ^ Шорт, W. F .; Ван, Х. J. Chem. Soc. 1951, 2979-2987.
  28. ^ Barltrop, J. A .; Роджерс, Н.А. J. Chem. Soc. 1958, 2566-2572.
  29. ^ Matsumoto, T .; Суэцугу, А. Бык. Chem. Soc. Jpn. 1979, 52, 1450-1453.
  30. ^ Das, S .; Bhattacharyya, S .; Мукерджи, Д. Тетраэдр. 1992, 48, 9101-9110.
  31. ^ Marcos, I.S .; Cubillo, M. A .; Моро, Р. Ф .; Diez, D .; Basabe, P .; Sanz, F .; Уронес, Дж. Г. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 8831-8835.
  32. ^ Miyake, T .; Кигоши, H .; Акита, Х. Тетраэдр: асимметрия. 2007, 18, 2915-2922.
  33. ^ Vichi, S .; Aumatell, M. R .; Buxaderas, S .; Лопес-Тамарнес, E. Analytica Chimica Acta. 2008, 628, 222-229.
  34. ^ Patricio, E .; Cruz-Lopez, L .; Maile, R .; Tentschert, J .; Jones, G.R .; Морган, Э. Журнал физиологии насекомых. 2002, 48, 249-254. «Прополис безжальных пчел: терпены из большеберцовой кости трех видов Frieseomelitta»