Домен Тюдоров - Википедия - Tudor domain

TUDOR домен
PDB 2diq EBI.jpg
Структура домена TUDOR.
Идентификаторы
СимволТюдор
PfamPF00567
Pfam кланCL0049
ИнтерПроIPR008191
УМНАЯТюдор
PROSITEPDOC50304
SCOP23fdr / Объем / СУПФАМ
CDDcd04508

В молекулярной биологии Тюдоровский домен консервированный белок структурная область первоначально идентифицированный в белке Tudor, кодируемом в Дрозофила.[1] Ген Tudor был обнаружен при скрининге дрозофилы материнских факторов, регулирующих эмбриональное развитие или фертильность.[2] Мутации здесь смертельны для потомства, что вдохновило имя Тюдоров как отсылку к королю Тюдоров Генриху VIII и нескольким выкидышам, пережитым его женами.[1]

Структура

Домен Тюдоров - это область белка длиной примерно 60 аминокислот, которая складывается в SH3 -подобная структура с пятицепочечным антипараллельным бета-баррель форма.[1] Домены Tudor могут быть дополнительно организованы в функциональные единицы, состоящие из одного домена Tudor, тандемных доменов Tudor или гибридных доменов Tudor, состоящих из двух доменов Tudor, связанных антипараллельным бета-лист сделаны из их общих второй и третьей бета-цепей.[1] Важным компонентом структуры домена Тюдоров является ароматическая связывающая клетка, образованная несколькими (обычно 4-5) остатками ароматических аминокислот.[1]

Взаимодействие с метилированными остатками

Домены Tudor выполняют свои функции, узнавая и связывая остатки метилированного лизина и аргинина, что позволяет им функционировать как считыватели гистонов в эпигенетическом контексте.[1] Это происходит через катион – пи взаимодействия между метилированным остатком Arg / Lys и ароматическими остатками ароматической связывающей клетки Тюдоровского домена.[1] В зависимости от домена Тюдоров, это взаимодействие может быть специфичным для состояния метилирования (моно-, ди- или триметилирование).[1]

Функция

Транскрипция и модификация ДНК

Белки тюдорового домена участвуют в эпигенетической регуляции и могут изменять транскрипцию, узнавая посттрансляционные модификации гистонов и как адаптерные белки.[2] Распознавание метилированных остатков гистонов аргинина и лизина приводит к рекрутированию нижестоящих эффекторов, что приводит к замалчиванию или активации хроматина в зависимости от белка Tudor домена и контекста.[1] Например, белок TDRD3 человека связывает метилированные остатки аргинина и способствует транскрипции эстроген-чувствительных элементов.[3] И наоборот, Поликомб -подобный белок (PCL) действует как адаптер для рекрутирования компонентов репрессивного комплекса Polycomb 2 (PRC2 ), гистоновую метилтрансферазу H3K27, которая подавляет транскрипцию.[4] Кроме того, белки домена Tudor могут репрессировать транскрипцию, рекрутируя ДНК-метилтрансферазы, чтобы способствовать метилированию ДНК и сборке гетерохроматина.[1] Белки с тюдоровским доменом также имеют функцию поддержания и распространения эпигенетических модификаций.[1]

Стабильность генома

Домен Тюдоров участвует в подавлении молчания эгоистичные генетические элементы, Такие как ретротранспозоны.[5] Эта функция выполняется как напрямую через Tudor-содержащие белки, такие как Tdrd7, так и через пиРНК синтез.[6] Tudor домены важны для локализации белкового аппарата, участвующего в создании piRNA, такого как локализация белка Yb в теле Yb, сборка полюсной плазмы у Drosophila и рекрутирование белков для загрузки Piwi с piRNA.[5]

Ответ на повреждение ДНК

Человеческий p53-связывающий белок 1 (TRP53BP1) представляет собой белок тюдоровского домена, участвующий в пути ответа на повреждение ДНК (DDR), который защищает геном от внешних раздражителей.[5] Это каскад событий, который определяет повреждение через адаптерные белки и запускает ответы, включая остановку клеточного цикла, репарацию ДНК, модификации транскрипции и апоптоз.[5] TRP53BP1s Tudor domain опосредует связывание с сенсорами, которые накапливаются в местах повреждения, а также функционирует как адаптер, способствующий рекрутированию эффекторов на поврежденные сайты.[5] TRP53BP1 необходим для DDR, поскольку он играет очень сложную роль в регуляции и привлечении множества других вовлеченных белков.[5]

Метаболизм РНК

Белки Тюдоровского домена, участвующие в метаболизме РНК, имеют расширенный Тюдоровский домен, состоящий примерно из 180 аминокислот.[5] Эти белки содержат РНК-связывающие мотивы для РНК-мишеней или связываются с диметилированными аргининами белков, связанных с РНК.[5] Эти белки регулируют множество аспектов метаболизма РНК, включая процессинг, стабильность, трансляцию и пути малых РНК.[5] В частности, белок выживания мотонейрона (SMN) представляет собой белок Tudor-домена, который опосредует сборку snRNP (малых ядерных рибонуклеопротеидов) путем связывания snRNA и привлечения асимметрично диметилированных аргининов белков SM, которые образуют белковый компонент snRNP.[5] SMN способствует созреванию snRNP, которые необходимы для сборки сплайсосом и удаления интронов.[5]

Примеры

Гибридный домен Tudor в JMJD2A[7]

Белки TP53BP1 (Р53-связывающий белок 1, супрессор опухолей) и его делящиеся дрожжи гомолог Crb2[8] и JMJD2A (Домен Jumonji, содержащий 2A) содержат тандемные или двойные тюдоровские домены и распознают метилированные гистоны.[9][10]

Структурно охарактеризованный домен Тюдоров в человеческом SMN (выживаемость двигательного нейрона ) является сильно изогнутой антипараллельной β-лист состоит из пяти β-тяжей с бочкообразной складкой и симметрично распознает диметилированный аргинин.[11]

Другие белки, содержащие tudor-домен, включают: AKAP1 (Якорный белок А-киназы 1)[12] и ARID4A (В богатой интерактивной области 4A) среди других. Хорошо известным белком, содержащим тюдоровский домен, является соактиватор стафилококковой нуклеазы, содержащий 1 (SND1) / Tudor-SN / p100.[13] SND1 участвует в комплексе RISC и взаимодействует с онкогеном AEG-1.[14] SND1 также действует как онкоген и играет очень важную роль при ГЦК и раке толстой кишки.[15] Tudor-домен SND1 связывается с метилированным аргинином в белке PIWIL1.[16] Tudor, содержащий SND1, способствует ангиогенезу опухоли в гепатоцеллюлярной карциноме человека посредством нового пути, который включает NF-kappaB и miR-221.[17] Tudor SND1 также присутствует в Drosophila melanogaster.[6]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k Ботуян М.В., Мер Г (2016). «Тюдоровские домены как читатели метил-лизина и метил-аргинина». Хроматиновые сигналы и заболевания. Эльзевир. С. 149–165. Дои:10.1016 / b978-0-12-802389-1.00008-3. ISBN  978-0-12-802389-1.
  2. ^ а б Лу Р, Ван ГГ (ноябрь 2013 г.). "Tudor: разносторонняя семья читателей метилирования гистонов"'". Тенденции в биохимических науках. 38 (11): 546–55. Дои:10.1016 / j.tibs.2013.08.002. ЧВК  3830939. PMID  24035451.
  3. ^ Ян И, Лу И, Эспехо А., Ву Дж, Сюй В., Лян С., Бедфорд М. Т. (декабрь 2010 г.). «TDRD3 - это эффекторная молекула для метилированных аргинином гистоновых меток». Молекулярная клетка. 40 (6): 1016–23. Дои:10.1016 / j.molcel.2010.11.024. ЧВК  3090733. PMID  21172665.
  4. ^ Цай Л., Ротбарт С.Б., Лу Р., Сюй Б., Чен В.Й., Трипати А. и др. (Февраль 2013). "Tudor-мотив, связанный с метилированием H3K36 поликомб-подобных белков, опосредует нацеливание на комплекс PRC2". Молекулярная клетка. 49 (3): 571–82. Дои:10.1016 / j.molcel.2012.11.026. ЧВК  3570589. PMID  23273982.
  5. ^ а б c d е ж грамм час я j k Пек Дж. В., Ананд А., Кай Т. (июль 2012 г.). «Белки тюдоровского домена в разработке». Разработка. 139 (13): 2255–66. Дои:10.1242 / дев.073304. PMID  22669818. S2CID  26275277.
  6. ^ а б Инь М., Чен Д. (январь 2012 г.). «Белки, содержащие тюдоровский домен Drosophila melanogaster». Развитие, рост и дифференциация. 54 (1): 32–43. Дои:10.1111 / j.1440-169x.2011.01308.x. PMID  23741747. S2CID  23227910.
  7. ^ Озбоячи М., Гурсой А., Эрман Б., Кескин О. (март 2011 г.). «Молекулярное распознавание гистоновых хвостов H3 / H4 tudor-доменами JMJD2A: сравнительное исследование моделирования молекулярной динамики». PLOS ONE. 6 (3): e14765. Bibcode:2011PLoSO ... 614765O. Дои:10.1371 / journal.pone.0014765. ЧВК  3064570. PMID  21464980.
  8. ^ Ботуян М.В., Ли Дж., Уорд И.М., Ким Дж. Э., Томпсон Дж. Р., Чен Дж., Мер Дж. (Декабрь 2006 г.). «Структурная основа для специфического для состояния метилирования распознавания гистона H4-K20 53BP1 и Crb2 в репарации ДНК». Клетка. 127 (7): 1361–73. Дои:10.1016 / j.cell.2006.10.043. ЧВК  1804291. PMID  17190600.
  9. ^ Хуанг И, Фанг Дж, Бедфорд М.Т., Чжан И, Сюй Р.М. (май 2006 г.). «Распознавание метилирования лизина-4 гистона H3 двойным tudor доменом JMJD2A». Наука. 312 (5774): 748–51. Bibcode:2006Научный ... 312..748H. Дои:10.1126 / science.1125162. PMID  16601153. S2CID  20036710.
  10. ^ Ли Дж., Томпсон Дж. Р., Ботуян М. В., Мер Дж. (Январь 2008 г.). «Различные способы связывания определяют распознавание метилированных гистонов H3K4 и H4K20 JMJD2A-tudor». Структурная и молекулярная биология природы. 15 (1): 109–11. Дои:10.1038 / nsmb1326. ЧВК  2211384. PMID  18084306.
  11. ^ Sprangers R, Groves MR, Sinning I, Sattler M (март 2003 г.). «Рентгеновские лучи высокого разрешения и структуры ЯМР Tudor домена SMN: конформационные вариации в сайте связывания для симметрично диметилированных остатков аргинина». Журнал молекулярной биологии. 327 (2): 507–20. Дои:10.1016 / с0022-2836 (03) 00148-7. PMID  12628254.
  12. ^ Rogne M, Landsverk HB, Van Eynde A, Beullens M, Bollen M, Collas P, Küntziger T. (декабрь 2006 г.). «Домен KH-Tudor якорного белка 149 α-киназы опосредует РНК-зависимую самоассоциацию». Биохимия. 45 (50): 14980–9. Дои:10.1021 / bi061418y. PMID  17154535.
  13. ^ Caudy AA, Ketting RF, Hammond SM, Denli AM, Bathoorn AM, Tops BB и др. (Сентябрь 2003 г.). «Гомолог микрококковой нуклеазы в эффекторных комплексах РНКи». Природа. 425 (6956): 411–4. Bibcode:2003Натура.425..411С. Дои:10.1038 / природа01956. PMID  14508492. S2CID  4410688.
  14. ^ Ю Б.К., Сантекадур П.К., Гредлер Р., Чен Д., Эмдад Л., Бхутиа С. и др. (Май 2011 г.). «Повышенная активность РНК-индуцированного комплекса сайленсинга (RISC) способствует развитию гепатоцеллюлярной карциномы». Гепатология. 53 (5): 1538–48. Дои:10.1002 / hep.24216. ЧВК  3081619. PMID  21520169.
  15. ^ Ю Б.К., Эмдад Л., Ли С.Г., Су З.З., Сантекадур П., Чен Д. и др. (Апрель 2011 г.). «Ген-1 с повышенным уровнем астроцитов (AEG-1): многофункциональный регулятор нормальной и ненормальной физиологии». Фармакология и терапия. 130 (1): 1–8. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2011.01.008. ЧВК  3043119. PMID  21256156.
  16. ^ Лю К., Чен Ц., Го И, Лам Р., Биан Ц., Сюй Ц. и др. (Октябрь 2010 г.). «Структурная основа для распознавания белков Piwi, метилированных аргинином, расширенным доменом Тюдоров». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 107 (43): 18398–403. Bibcode:2010PNAS..10718398L. Дои:10.1073 / pnas.1013106107. ЧВК  2972943. PMID  20937909.
  17. ^ Сантекадур П.К., Дас С.К., Гредлер Р., Чен Д., Шривастава Дж., Робертсон С. и др. (Апрель 2012 г.). «Многофункциональный белковый домен стафилококковой нуклеазы, содержащий 1 (SND1), способствует ангиогенезу опухоли в гепатоцеллюлярной карциноме человека посредством нового пути, который включает ядерный фактор κB и miR-221». Журнал биологической химии. 287 (17): 13952–8. Дои:10.1074 / jbc.M111.321646. ЧВК  3340184. PMID  22396537.